Resumo Abbas 16 Imunidade aos Microrganismos

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Resumo - Imunidade aos Microrganismos
Principais características da resposta imune:
Mediada por mecanismos da imunidade inata e adaptativa
Depende da resposta imune do patógeno (local, morfologia, compostos imunogênicos)
Depende da localização do patógeno (extra ou intracelular – citoplasma ou vesículas)
Possui mecanismos de evasão da resposta – patógenos resistentes sobrevivem
Processos patológicos podem ser decorrentes do patógeno (lesão) ou do sistema imune (inflamação – imunidade mediada por células, lise e lesão tecidual pela grande disseminação de patógenos, ex: hepatite)
Bactérias – extra e intracelulares
Fatores de virulência: adesinas (adesão da bactéria ao hospedeiro), cápsula (ricas em polissacarídeos hidrofílicos que aumentam a viscosidade ao redor e protege contra o encontro com moléculas do complemento e do anticorpo e contra fagocitose e opsonização, ex: pneumococos), exotoxinas (liberadas do seu corpo para o meio exterior, ex: toxina tetânica, toxina diftérica, estreptolisina) e endotoxinas (componentes da parede do patógeno que podem causar sepse se forem liberadas, ex: LPS - lipopolissacarídeos agonistas de TOLL Like)
Gram-negativas são ricas em lipopolissacarídeos, liberam endotoxinas no corpo e são extremamente ágeis em induzir o choque tóxico
Se o patógeno é intracelular, os mecanismos de resposta extracelulares não vão atuar, apenas em sua fase extracelular
Mecanismos gerais de invasão
Integridade das membranas: primeiro passo da invasão é a adesão ao epitélio ou mucosa e penetração por meio de erosões (pequenas lesões ou feridas)
Fuga da resposta imune inata local
Multiplicação e disseminação (pelo próprio tecido, pela via sanguínea ou pelos vasos linfáticos – contato mais frequente com imunidade adaptativa nos órgãos linfoides)
Processos patológicos
Adesão no tecido epitelial, não penetração no corpo, mas liberação de endotoxinas ou exotoxinas que penetrem no corpo, causando processos patológicos, ex: Corynebacterium diphtheriae (difteria), Clostridium tetani (tétano)
Penetração no corpo, opsonização, disseminação das células do sistema imune até apresentação aos órgãos linfoides, mecanismos de fuga da resposta dos fagócitos, disseminação e multiplicação dos patógenos, ex: micobactéria da lepra e listeria
Penetração e disseminação célula a célula no próprio local, gerando problemas locais, podem também produzir toxinas, ex: bactérias mais simples, Staphylococcus aureus (abcessos e feridas)
Mecanismos da Imunidade Inata – bactérias extracelulares
Ativação do complemento (lise bacteriana)
Fagocitose com ativação da inflamação através do PRRs, gerando processos inflamatórios
Produção de quimiocinas e citocinas (aumentam o recrutamento de células) e produção de proteínas da fase aguda (melhora da resposta imunológica e sinalização do problema para o corpo)
Recrutamento: primeiro neutrófilos (6 horas de vida), depois monócitos (tornam-se macrófagos) - ação de espécies reativas de oxigênio (ROS), produção de oxido nítrico (NO) para eliminação de patógenos extracelulares fagocitados
Patógenos extracelulares são opsonizados, neutralizados e fagocitados dentro de vesículas dos fagócitos, ROS e NO tentam matar patógeno na formação do fagolisossomo
Concentração de fagócitos nos locais inflamados e abaixo dos tecidos normais - sinalização das primeiras citocinas para gerar a resposta inflamatória (TNF-α e IL-6: endotélio, fígado – PCR para ativar complemento, hipotálamo – febre para inibir a multiplicação bacteriana, vasos sanguíneos – aumentando as selectinas e moléculas de adesão intracelular para aumentar o recrutamento de células)
Mecanismos da Imunidade Adaptativa – bactérias extracelulares
Resposta imune humoral gerada para antígenos de membrana ou toxinas, função dos anticorpos: opsonização, neutralização, ativação do complemento, facilitação da fagocitose
Resposta celular com participação das células T CD4, secretando citocinas que aumentam a capacidade fagocítica e microbicida dos fagócitos, estimulam a produção de anticorpos pelos linfócitos B, ajudam na ativação das células T CD8 (não são importantes aqui nos extracelulares), ativam principalmente os macrófagos (IFN-γ: produção de mais ROS), aumentam o recrutamento de fagócitos pelo aumento da sinalização no local e aumento da produção de selectinas (TNF), ação sobre os queratinócitos (IL-17: aumento do CSF, produção de células inflamatórias e recrutamento)
Resumo – Resposta a bactérias extracelulares
Geralmente as bactérias extracelulares polarizam para um perfil Th1 (devido à apresentação cruzada das células dendríticas), porque ativam fortemente a imunidade inata, que produz muita IL-12, que polariza para Th1; mas algumas também polarizam para Th17 (principalmente nas mucosas) – polarização tem a ver com o perfil do antígeno (ambiente de citocinas que ele estimula), não com sua localização
Bactérias intracelulares
IL-12 e IFN-γ com atuação contínua: APC’s produzem IL-12, que polarizam para Th1, que secretam IFN-γ, que ativa macrófagos com efeitos microbicidas (aumenta fagócito oxidase, aumenta óxido nítrico sintetase, aumenta ROS e NO) e a capacidade de apresentação de antígenos (aumento da produção de MHC e moléculas co-estimulatórias)
Sistema imune inato ativando o sistema imune adaptativo e o sistema adaptativo aumentando a resposta da imunidade inata – devido à ausência dos mecanismos extracelulares
Ativação de células NK (imunidade inata) por IL-12 e TNF: manter a produção de IFN-γ antes de ser gerada uma resposta de Th1, para ativar o efeito microbicida dos fagócitos, (aumentando as ROS)
Células NK reconhecem o patógeno – diminuição do reconhecimento dos sinais inibitórios (presença de MHC na membrana), ou reconhecimento de moléculas indutoras de estresse (MIC-A e MIC-B) – e então ativam induzindo a célula infectada à apoptose
Participação de fagócitos, neutrófilos, macrófagos e células NK – gerar uma resposta imunológica para limitar o crescimento bacteriano
Imunidade inata consegue combater, mas pequenos níveis de patógenos permanecem no corpo se multiplicando
Imunidade adaptativa: resposta celular com produção de ROS, ativação das células por IFN-γ, ação das células T CD8 (ativados por T CD4) na lise da célula com a liberação de perforinas e granzimas causando apoptose
Animais knockout – foi retirado um gene (ex: sem o gene de IFN-γ, ele não produz a citocina)
Animais knockin – foi inserido um gene que não possuía, passa a produzir a proteína
Animais knockout para IL-12 e IFN-γ não conseguem eliminar patógenos tão eficiente quanto os animais selvagens, sendo o IFN-γ mais importante que a IL-12 (porque atua na polarização do Th1 e ativação do macrófago)
Infecção contida: ausência de sinais e sintomas, mas a eliminação das bactérias não é completa, ex: micobactéria da tuberculose, que libera moléculas na parede do fagossomo que impedem sua fusão com o lisossomo – sobrevivência (obs.: pacientes com uso de corticosteroides ou imunodeficientes podem desenvolver manifestações clínicas)
Lepra – forma tuberculóide e wirchowiana
Tuberculóide (forma contida): resposta Th1 (estimulada pela produção de IL-12 e IFN-γ) que elimina a maioria dos patógenos intracelulares, baixos níveis de bactéria circulando, baixa estimulação de linfócitos, baixos níveis de anticorpos, geralmente tem destruição das fibras nervosas (bactérias penetram nas fibras nervosas para sobreviver e a resposta imunológica destrói essas fibras, fazendo com que a pessoa perca a sensibilidade no local ao calor e a dor)
Wirchowiana (não contida): perfil Th2 (estimulada por IL-4 e IL-10), resposta celular não é tão boa, bactérias se elevam em grande quantidade, se disseminando e estimulando cada vez mais anticorpos, macrófagos repletos de parasitos vivos não eliminados, lesões disseminadas com uma resposta imune persistente não adequada para eliminar o patógeno
Forma dimórfica (intermediária): não tem nem o padrão clínico totalmente tuberculóide, nem totalmente wirchowiano
Clínica influenciada pelo perfil imunológicodo paciente e pela capacidade de polarizar para o perfil Th1 ou Th2
Leishmaniose: Th1 (tende à recuperação ou manutenção das infecções de forma contida, principalmente as cutâneas em forma de botão, no caso da tegumentar) ou Th2 (forma disseminada da doença, não consegue ser mantida, porque não tem Th1 ativando fagócitos para destruir patógenos intracelulares), a depender da genética do paciente
Mecanismos patogênicos das bactérias (fuga e lesões)
Disseminação de endotoxinas – choque séptico, coagulação intravascular disseminada (superantígenos: se liga de forma lateral no TCR, não na CDR da fenda, ativando todos os linfócitos de forma antígeno-inespecífica, que se proliferam e produzem grandes quantidades de citocinas inflamatórias, gerando uma inflamação sistêmica, CID e óbito), ex: enterotoxina estafilocócica e toxina da síndrome do choque tóxico
Mimetização de antígenos próprios (patógenos com antígenos semelhantes aos do hospedeiro reconhecidos de forma cruzada) – resposta imune gerada contra o patógeno e contra o hospedeiro ao mesmo tempo (indução de autoimunidade), ex: Streptococcus com antígenos semelhantes aos do miocárdio, febre reumática e a anemia hemolítica
Mecanismo de eliminação (extra ou intracelular): estimulação crônica do antígeno – não consegue eliminar o patógeno – cria uma barreira ao redor do local para impedir disseminação – fibrose e fibrina – granulomas – ex: esquistossomose
Mecanismos de evasão das bactérias
Variação antigênica: mesma espécie produz antígenos diferentes – necessidade de gerar uma resposta diferente para cada antígeno 
Cobertura com antígenos do hospedeiro (ex: Treponema pallidum): linfócitos reconhecem como proteína própria e não combatem
Secreções: tipo III das gram-negativas - injeta proteínas tóxicas dentro da célula do hospedeiro, que induzem à apoptose, ex: Pseudomonas
Bactérias encapsuladas (ex: Haemophilus influenzae e a Neisseria meningitidis): cápsula hidrofílica rica em carboidratos, causando viscosidade, impedindo a opsonização, ativação do complemento e fagocitose
Resistência aos efeitos microbicidas dos macrófagos, ex: Mycobactéria tuberculosis inibe a fusão do fagossomo com o lisossomo, Listeria escapa do fagossomo para o citoplasma durante a fusão com o lisossomo por causa da hemolisina que causa lise na parede do vacúolo
Produção de ácido siálico, um inibidor do complemento, porque existe em grande quantidade na superfície celular do hospedeiro humano
Produção de catalase (ex: estafilococo): age sobre o peróxido de hidrogênio e o inibe, neutralizando a formação de espécies reativas do oxigênio
Ação sobre os intermediários reativos de oxigênio (ex: Mycobacterium da lepra): glicolipídio fenólico que inativa ROS
Respostas a Fungos (pouco conhecimento)
Depende da sua localização (intra ou extracelular)
Neutrófilos combatem de forma intensa, macrófagos produzem ROS e enzimas lisossomais que fazem a digestão
Ativação de receptores dectinas, que reconhecem açúcares nos fungos e sinalizam via moléculas do inflamassoma e NFκB polarizando para Th17 (melhor resposta) 
Papel efetor de Th17: produção de peptídeos antimicrobianos (pele e mucosa), estimulando a produção de catelecidinas e defensinas; aumento de neutrófilos, por aumentar as quimiocinas que os recrutam; aumento de granulopoiese (formação na medula óssea dos grânulos dos granulócitos), por aumentar os SCF
Interação de T CD4 e T CD8 (morte de fungos intracelulares)
Th2: polariza para um perfil mais anti-inflamatório, com mais IL-10 e não tem resposta efetiva, com maior propensão a infecções severas com fungos (obs.: pacientes alérgicos têm maior tendência a ter micoses)
Anticorpos opsonizantes: fazem a neutralização e opsonização dos patógenos
Proteína C-reativa (imunidade inata) reconhece fosfocolina nos fungos e ativa via clássica – mantém a ativação do complemento até ocorrer a produção de anticorpos
Imunidade a Vírus
Defesa contra células infectadas e contra a penetração
O vírus entra na célula e ativa mecanismos de sinalização da imunidade inata, dentro dos fagossomos (Toll-likes) ou através dos receptores citoplasmáticos
Reconhecimento de RNA de dupla fita, RNA com fosforilações diferentes da dos humanos e DNA citoplasmático – sinalizam receptores citoplasmáticos, ativam fatores de transcrição IRFs (fator de resposta ao interferon), agem no núcleo estimulando a produção de IFN-α e IFN-β (tipo I), que estimulam o estado antiviral (sinalização da célula para combater a infecção dos vírus)
Toda célula infectada produz IFN para que a célula ao lado não seja infectada – estado antiviral (aumenta a produção de enzimas que impedem o processo do ciclo dos vírus, degradam partículas virais, impedem a produção de sinais, impedem a montagem dos vírus) que mantém o corpo num nível de parasitose mais inferior até chegar a formação da imunidade adaptativa mais efetiva
Aumento da multiplicação de células NK para combater os vírus
Morte das células infectadas por NK que reconhecem células com diminuição do nível MHC e induzem a apoptose
Produção de anticorpos, neutralizando os vírus que saem da célula e impedindo que ele penetre em outra célula
Reconhecimento de antígenos via MHC pelos linfócitos T CD8, que lisam as células infectadas por apoptose
Linfócitos Th1 produzem INF-γ, que atua nos macrófagos estimulando a produção de ROS e NO
Citotoxidade celular dependente de anticorpo - algumas células ficam com partículas virais em sua membrana e os anticorpos contra o vírus reconhecem essas células, as NK reconhecem a porção Fc do anticorpo e liberam perforinas e granzimas para apoptose
Mecanismos de evasão – vírus
Tendência a esconder imunogenicidade
Inibição da apresentação de antígenos selecionados (ex: Epstein-Barr e citomegalovírus inibem o proteassomo e impedem a formação de peptídeos; adenovírus e citomegalovírus impedem a saída de MHC por reter o MHC no retículo endoplasmático; vírus da herpes impede a TAP de colocar peptídeos para dentro do retículo endoplasmático; citomegalovírus interfere no processo de reconhecimento impedindo a aproximação da molécula com o TCR do T CD8)
Variação antigênica (cada sorotipo tem um tipo de antígenos, ex: Influenza, rinovírus, HIV)
Inibição do processamento, bloqueio do transportador, ligação das moléculas de MHC e manutenção no retículo endoplasmático (ex: herpes simples, citomegalovírus)
Produção de homólogos de receptor de citocina
Produção de uma proteína semelhante a IL-10, que tende a diminuir a inflamação nos locais com vírus (ex: Epstein barr)
Infecção e morte de células do sistema imune, LT CD4 (ex: HIV)
Imunidade contra parasitas
Helmintos (vermes) e protozoários (intracelulares ou extracelulares)
Resposta imunológica depende do lugar onde esses patógenos estão (luz do intestino, penetrando os tecidos, etc.) e da forma evolutiva (ex: Toxoplasma gondii na forma de esporozoíto, taquizoíto ou bradizoíto com antígenos diferentes requer respostas imunes diferentes)
Protozoários extracelulares – imunidade inata: fagocitose e ativação do complemento para a lise desses patógenos – resposta imune humoral, opsonização, ativação do complemento, ADCC
Protozoários intracelulares – imunidade adquirida: linfócitos T CD8, resposta Th1 para matar os patógenos (produzindo citocinas como IFN-γ que ativa o macrófago para aumentar a produção de ROS, NO e enzimas lisossomais), neutralização antes de entrar na célula
Resposta imune inata associada com a adquirida – ex: combate pela via alternativa do complemento, mas também pela via clássica pelo reconhecimento de anticorpos
Pacientes imunossuprimidos, com aids ou fazendo quimioterapia: ambiente rico em IL-10 e TGF-β neutraliza a polarização para o perfil Th1 e impede que isso aconteça, então o patógeno foge da resposta imune, se multiplica e leva ao óbito
Mecanismos de evasão - protozoários
Reclusão anatômica no hospedeiro (esconder dentro da célula) – ex: plasmodium dentro do eritrócito, Leishmania e Trypanosoma dentro dos macrófagos
Variação antigênica – ex: tripanosomasafricanos e a proteína VSG (genes cassettes silenciados e ativados, com a mesma função e epítopos diferentes)
Perda antigênica (transporte de moléculas da membrana) – ex: Entamoeba histolytica tem movimento unidirecional e pode mobilizar uma proteína junto com o anticorpo que a reconheceu para a região do uroide
Resposta imunológica – helmintos 
Resposta Th2 (mecanismos de imunidade de mucosa)
IL-5 ativando a produção de eosinófilos na medula óssea e IL-4 induzindo a troca de isotipo dos linfócitos B para IgE (neutraliza o helminto)
Mecanismo de degranulação pelos eosinófilos: tentativa de cobrir, causar lesões na superfície do verme, para deixa-lo debilitado e induzir a morte
ADCC – principal mecanismo de combate: IgE reconhece os helmintos, eosinófilo reconhece a porção Fc do IgE e degranula com proteínas (proteína básica principal, enzimas líticas) que lisam o helminto
Produção de IL- 4 e IL-13, que aumentam o peristaltismo e a quantidade de muco, para que os patógenos deslizem e sejam eliminados nas fezes
Anticorpos IgE e IgA neutralizam os vermes para não ocorrer a adesão na superfície de mucosa
Exposição crônica (forma não adulta) pode estimular a resposta Th1 também, por causa da produção de TNF, IL-1, IL-6 e IL-12 pelos fagócitos (ex: Schistosoma mansoni e seus ovos presos nos vasos sanguíneos), depósito de fibrina gerando granulomas
Mecanismos de evasão – helmintos
Tamanho (quanto maior, maior é a dificuldade de eliminação)
Cobertura com moléculas do hospedeiro, ex: Schistosoma mansoni se recobre com proteínas séricas, moléculas de MHC com antígenos do hospedeiro, e antígenos do tipo sanguíneo
Reclusão anatômica, ex: Trichinella spiralis que vive dentro do miócito
Efeitos do combate aos helmintos
Perfil Th2 – efeito protetor
Perfil Th1 – efeito de dano ao hospedeiro (produção de anticorpos que ativam o complemento de forma excessiva, deposição de imunocomplexos causando glomerulonefrite, remodelagem tecidual pelo aumento da deposição de fibrina) causando lesões