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SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO E CONTROLE CARDIOVASCULAR
 Roteiro elaborado pelo monitor Thiago Fraga 
 do Laboratório de Fisiologia Cardiopulmonar 
 do Departamento de Fisiologia e Farmacologia
 da UFPE, sob supervisão dos profs. Carlos 
 Peres da Costa e Denia Fittipaldi Duarte.
Introdução:
	O sistema nervoso autônomo tem participação importante no controle da pressão arterial modulando variáveis hemodinâmicas tais como a freqüência cardíaca e resistência vascular periférica, daí sendo importante uma breve e sucinta revisão sobre esse tema.
 O sistema nervoso pode ser dividido em sistema nervoso somático (ou da vida de relação), que relaciona o indivíduo com o meio ambiente, e cujos componentes aferentes e eferentes se relacionam, respectivamente, com receptores periféricos (exteroceptores e proprioceptores) e músculo estriado esquelético, e sistema nervoso visceral (ou da vida vegetativa), este possuindo um componente aferente, que conduz ao Sistema Nervoso Central (SNC) impulsos originados em receptores nas vísceras (visceroceptores), e um componente eferente, que conduz impulsos de certos centros nervosos até as estruturas viscerais, terminando, pois, em glândulas, músculos lisos ou músculo cardíaco. Por definição, denomina-se Sistema Nervoso Autônomo (SNA) apenas o componente eferente do sistema nervoso visceral. 
	No SNA, a ligação do SNC aos efetores (músculos lisos, músculo cardíaco e glândulas) se faz a partir de dois neurônios, o neurônio pré-ganglionar, cujo corpo celular se encontra no interior do SNC, e um neurônio pós-ganglionar, cujo corpo celular se encontra em uma formação nodular do Sistema Nervoso Periférico (SNP) conhecida como gânglio visceral (Figura 1).
 
 
	
 Figura 1: Organização geral do Sistema Nervoso Autônomo. 
O SNA é classicamente dividido em Simpático e Parassimpático (Figura 1):
O Sistema Simpático apresenta seus neurônios pré-ganglionares localizados, em sua grande maioria, na substância cinzenta intermédia lateral dos segmentos torácicos (T1 – T12) e lombares altos (L1 – L2) da medula espinhal. As fibras pré-ganglionares que se originam de tais neurônios percorrem as raízes anteriores, os troncos dos nervos espinhais, os ramos ventrais e, em seguida, penetram em duas formações anatômicas conhecidas como troncos simpáticos, que correspondem a duas fileiras longitudinais de gânglios paravertebrais (lateralmente localizados em relação à coluna vertebral) unidos por ramos interganglionares. As fibras pré-ganglionares, ao penetrarem no tronco simpático através dos ramos comunicantes brancos, podem tomar dois destinos, ou elas fazem sinapses com neurônios pós-ganglionares localizados em gânglios paravertebrais de vários níveis, ou atravessam o tronco simpático e vão fazer sinapses com neurônios pós-ganglionares localizados em gânglios pré-vertebrais, que se dispõem adiante da Aorta abdominal e seus principais ramos. Desses gânglios partem fibras pós-ganglionares que se destinam à inervação das vísceras percorrendo adventícias de artérias, nervos espinhais (através dos ramos comunicantes cinzentos) e formando nervos individualizados.
Um gânglio visceral simpático especializado e modificado é a medula da glândula supra-renal. Constituída por um conjunto de células pós-ganglionares cromafins sem axônios e que recebem fibras cursando pelo gânglio pré-vertebral celíaco, essas células cromafins liberam uma secreção contendo 90% de adrenalina e 10% de noradrenalina.
	O Sistema Parassimpático apresenta parte de seus neurônios pré-ganglionares localizados em núcleos de nervos cranianos, como o Núcleo de Edinger-Westphal (porção visceral do núcleo do III par), os Núcleos Salivatórios inferior e superior, e o Núcleo Dorsal do Vago, esses núcleos compõem a porção craniana do sistema parassimpático, a outra porção, conhecida como porção sacral, tem seus neurônios pré-ganglionares localizados na substância cinzenta intermediária dos segmentos sacrais (S2, S3 e S4) da medula espinhal. Desses neurônios partem fibras (pré-ganglionares) que fazem sinapse com neurônios pós-ganglionares localizados em gânglios parassimpáticos próximos ou na constituição das paredes das vísceras. Desses gânglios partem fibras pós-ganglionares que se destinam à inervação dos efetores autonômicos.
Diferenças anatômicas entre as porções periféricas dos sistemas simpático e parassimpático:
	Devido à localização dos gânglios viscerais simpáticos próximos ao SNC e longe das vísceras, de um modo geral, pode-se concluir que as fibras pré-ganglionares simpáticas são relativamente curtas, enquanto que as fibras pós-ganglionares simpáticas são longas, o que serviria como substrato anatômico para a característica difusa da ação simpática, uma vez que, quanto maior a distância dos gânglios em relação aos efetores, maior a área de distribuição das fibras pós-ganglionares. Em contrapartida, as fibras pré-ganglionares parassimpáticas são relativamente longas, enquanto que as pós-ganglionares são curtas, tendo em vista a íntima associação dos gânglios parassimpáticos com as vísceras, entendendo-se assim, porque as ações parassimpáticas tendem a ser mais localizadas. 
Obs: Uma característica da organização do SNA é que a maioria dos órgãos recebe uma inervação dupla, simpática e parassimpática. Esses dois sistemas agem, na maioria das vezes, como antagonistas, porém eles também podem agir sinergicamente, como durante a regulação da secreção salivar, em que ambos, simpático e parassimpático, contribuem para o aumento da salivação.
Neurotransmissão no Sistema Nervoso Autônomo: 
	Os principais neurotransmissores do SNA são a acetilcolina (ACh) e a noradrenalina (ou norepinefrina – NE). A Figura 2 mostra a classificação dos nervos somáticos e autonômicos e os neurotransmissores (NT) liberados pelas fibras pré e pós – ganglionares destes últimos.
- Gânglios Autonômicos – Fibras Pré-Ganglionares
O neurotransmissor clássico liberado pelas terminações sinápticas das fibras pré-ganglionares, quer sejam simpáticas, quer sejam parassimpáticas, é a acetilcolina (ACh), dizemos, pois, que estas fibras são colinérgicas. 
	Existem duas classes de receptores colinérgicos no gânglio autonômico, receptores nicotínicos e muscarínicos. Ambos os receptores medeiam potenciais pós-sinápticos excitatórios (PPSE), porém com velocidades diferentes. A estimulação de neurônios pré-ganglionares evoca um PPSE rápido, seguido por PPSE lento. O rápido resulta da ativação de receptores nicotínicos, enquanto que o lento é mediado por receptores muscarínicos.
- Fibras pós-ganglionares
As fibras pós-ganglionares parassimpáticas são colinérgicas, enquanto que a maioria das fibras pós-ganglionares simpáticas são adrenérgicas (ou noradrenérgicas), exceto as fibras que inervam as glândulas sudoríparas e os vasos sangüíneos dos músculos estriados esqueléticos que, apesar de simpáticas, são colinérgicas. A maior parte da adrenalina circulante vem da medula da supra-renal. Vale salientar que o sistema nervoso autônomo também contém uma quantidade de outros transmissores como o Peptídeo Intestinal Vasoativo (VIP), o neuropeptídeo Y e o Fator de Crescimento Nervoso (NGF).
Figura 2 . Classificação dos nervos somáticos e autonômicos e seus respectivos neurotransmissores (NT). Sendo os NT desses últimos, liberados pelas fibras pré e pós – ganglionares.
Existem dois grandes grupos de receptores colinérgicos, os receptores nicotínicos e muscarínicos, assim chamados devido a suas respostas aos alcalóides vegetais, nicotina e muscarina. Os receptores nicotínicossão canais iônicos controlados por ligantes e sua ativação sempre causa um rápido aumento da permeabilidade celular ao Na+ e ao Ca++, despolarização e excitação. Os receptores nicotínicos de ACh podem ser bloqueados por agentes tais como curare e hexametônio. Os receptores muscarínicos pertencem à classe de receptores acoplados à proteína G. As respostas aos agonistas muscarínicos como a metacolina e a pilocarpina são mais lentas, podendo ser excitatórias ou inibitórias, e não estão necessariamente associadas a alterações da permeabilidade aos íons. Estudos moleculares recentes revelaram a existência de cinco subtipos de receptores muscarínicos geneticamente diferentes, designados M1 a M5. Estes receptores apresentam distribuição heterogênea: (1) M1 é encontrado no cérebro, nas glândulas exócrinas e nos gânglios autônomos, (2) M2 ocorre no coração, cérebro, gânglios autônomos e músculo liso, (3) M3 é encontrado no músculo liso, nas glândulas exócrinas, cérebro e células endoteliais, (4) M4 ocorre no cérebro e gânglios autônomos, (5) M5 ocorre no SNC. A ativação dos receptores M1, M3 e M5 leva à liberação de cálcio intracelular mediada pelo IP3 (Inositol 1-4-5 trifosfato), liberação de DAG (Diacilglicerol), com ativação da proteína quinase C, e estimulação da adenilil ciclase. Esses receptores são primariamente responsáveis pela ativação das respostas cálcio-dependentes, como a secreção glandular e a contração do músculo liso. A ativação dos receptores M2 e M4 inibe a adenilil ciclase, e o receptor M2 abre os canais de K+.
	Receptores Adrenérgicos
	Os receptores adrenérgicos podem ser divididos em dois grandes grupos, alfa (α) e beta (β).
 Pode-se distinguir três tipos de receptores β-adrenérgicos, β1, β2 e β3, sendo que os três estimulam a adenilil ciclase através da interação com a Proteína G – excitatória (Gs). A estimulação desses receptores leva ao acúmulo intracelular de AMPc, à ativação da Proteína-quinase A (PKA) e à alteração da função de diversas proteínas celulares através de suas fosforilações (Figura 3). 
Em relação aos receptores α-adrenérgicos, pode-se classificá-los em pelo menos dois grupos, α1 e α2. A ativação dos receptores α1, que são pós-sinápticos, resulta em elevação do cálcio citoplasmático por uma série de vias, dentre as quais se destaca a da fosfolipase C, que forma DAG e IP3 (Figura 4). Os receptores α2 podem ser pré- ou pós-sinápticos e na condição de pré-sináptico ele é chamado de auto-receptor. Este receptor diminui a atividade da adenilil ciclase através da Proteína G-inibitória (Gi), (Figura 5) e abre canais de K+ que tendem a hiperpolarizar a membrana celular.
Nove subtipos de receptores adrenérgicos tem sido clonados, incluindo 3 α1, 3 α2 e 3 β. No coração, o β1 é o subtipo predominante (75 a 80 %) e um pequeno número de α. 
Figura 3: Cascata de reações intracelulares decorrente de estimulação β-adrenérgica.
Figura 4: Mecanismo de ação α1-adrenérgico.
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Figura 5: Mecanismo de ação α2-adrenérgico.
A Tabela 1 apresenta a distribuição dos receptores no sistema cardiovascular e as respostas decorrentes de suas estimulações.
Tabela 1- Efetores, receptores e respostas fisiológicas dos Sistemas Simpático e Parassimpático.
	ÓRGÃOS EFETORES
	RECEPTOR ADRENÉRGICO
	RESPOSTAS
	RECEPTOR COLINÉRGICO
	RESPOSTAS
	Coração – Nodo SA
	β1
	Aumento da freqüência cardíaca +
	
M2
	Diminuição da freqüência cardíaca; ritmo vagal +++
	Coração - átrios
	β1
	Aumento da contratilidade e da velocidade de condução ++
	
M2
	Diminuição da contratilidade e (geralmente) aumento da velocidade de condução ++
	Coração – Nodo AV
	β1
	Aumento da contratilidade e da velocidade de condução ++
	
M2
	Diminuição da velocidade de condução; Bloqueio AV +++
	Coração - Sistema His-Purkinje
	β1
	Aumento da contratilidade e da velocidade de condução +++
	
M2
	Pouco efeito
	Coração - Ventrículos
	β1
	Aumento da contratilidade, velocidade de condução, automaticidade e freqüência de marca-passo idioventricular +++
	
M2
	Leve diminuição da contratilidade
	Artérias Coronárias
	α, β2
	Constrição +; dilatação ++
	
	Dilatação +
	Arteríolas – Pele e Mucosas
	α
	Constrição +++
	
	_________
	Arteríolas – Músculo esquelético
	α
	Constrição ++; Dilatação++
	
	_________
	Arteríolas Cerebrais
	α, β2
	Constrição (leve)
	
	_________
Efeitos do Sistema Nervoso Autônomo sobre o Coração e os vasos sangüíneos:
Inervação do Coração – Plexo Cardíaco 
	O plexo cardíaco é composto principalmente pelos três nervos cardíacos cervicais do simpático, que emergem dos três gânglios paravertebrais da porção cervical do tronco simpático (superior, médio e inferior) e os dois nervos cardíacos cervicais do vago (superior e inferior), além de nervos cardíacos torácicos do vago e do tronco simpático. Por se originar da porção cervical do embrião, a maior parte da inervação cardíaca vem da região cervical. A Figura 6 mostra os plexos de inervação do coração.
	Os nervos cardíacos convergem para a base do coração, ramificam-se e trocam amplas anastomoses, formando o plexo cardíaco, no qual se observam vários gânglios do parassimpático. A este plexo externo, correspondem plexos internos, subepicárdicos e subendocárdicos. A inervação autônoma do coração é especialmente abundante na região do nó sinoatrial.
	A inervação parassimpática para os ventrículos é escassa, de modo que é comum considerá-la inexistente.
 figura 6: Plexos autonômicos de inervação do coração.
	
Efeitos Cardiovasculares de Agentes Simpaticomiméticos
	Os fármacos adrenomiméticos são aqueles que imitam os efeitos da estimulação nervosa simpática adrenérgica sobre os efetores simpáticos, essas drogas são também conhecidas como agentes simpaticomiméticos, e incluem a noradrenalina (Principal neurotransmissor nas terminações neuroefetoras simpáticas) e a adrenalina (Principal hormônio da medula das supra-renais), estas últimas constituem exemplos de catecolaminas.. 
	As drogas adrenomiméticas variam na sua afinidade pelos subgrupos de receptores adrenérgicos. A adrenalina apresenta alta afinidade por todos os receptores adrenérgicos, embora o caráter de seus efeitos varie de acordo com a dose administrada. O Isoproterenol apresenta alta afinidade pelos receptores adrenérgicos β1 e β2, porém, afinidade muito baixa por receptores α ; o isoproterenol é considerado um β-agonista quase puro. A noradrenalina apresenta alta afinidade pelos receptores adrenérgicos α e β1, porém afinidade relativamente baixa pelos receptores β2.
	Grande parte dos vasos sangüíneos apresenta receptores adrenérgicos α1 e α2 pós-sinápticos na sua musculatura lisa, e a estimulação de tais receptores resulta em aumento do cálcio intracelular com conseqüente vasoconstrição. Já os vasos da musculatura esquelética apresentam também receptores β2, que, quando estimulados, resultam em aumento de AMPc , redução dos níveis intracelulares de Ca++ e relaxamento da musculatura lisa do vaso, de modo a provocar uma vasodilatação. Existem ainda os receptores α2 pré-sinápticos e endoteliais que ao serem estimulados provocam vasodilatação. Observa-se assim, uma importante modulação do tônus vascular realizada pelo endotélio que, através de mediadores vasodilatadores (Óxido Nítrico-NO, Prostaciclina-PGI2 e Fator Hiperpolarizante do endotélio-EDHF) e vasoconstritores (endotelinas) afeta diretamente a atividade do músculo liso vascular.
	No coração, o principal receptor adrenérgico encontrado é o β1, embora se possa encontrar os demais receptores adrenérgicos em menor proporção.
	No caso de estimulação simpática, quando o neurotransmissor é liberado de uma forma contínua, o receptor adrenérgico perde a habilidade de gerar a resposta. Esse fenômeno é conhecido como dessensibilização ou taquifilaxia. Esse fenômeno pode também ocorrer quandoo sistema simpático torna-se cronicamente ativo como em pacientes com insuficiência cardíaca crônica. O oposto de dessensibilização (também conhecido como ressensibilização) explica o “rebote” observado em pacientes que interrompem subitamente a administração crônica de beta-bloqueadores. Isso pode fazer com que o coração seja posteriormente, extremamente sensível à drogas adrenérgicas. 
	Ao se analisar os efeitos de infusões de drogas simpaticomiméticas sobre o sistema cardiovascular, pode-se verificar várias particularidades.
	Administração de Noradrenalina: 
No vaso sangüíneo – Age predominantemente sobre os receptores α-adrenérgicos, induzindo vasoconstrição e, por conseguinte, aumento da resistência vascular periférica e da pressão arterial diastólica.
No coração – Age estimulando receptores β1 (predominantemente) com conseqüentes efeitos cronotrópico, dromotrópico e inotrópico positivos, resultando em aumento da pressão sistólica e da pressão arterial média, que, uma vez elevada, aciona o reflexo barorreceptor arterial que tende a reduzir a freqüência cardíaca e, conseqüentemente, o débito cardíaco (débito cardíaco é função de freqüência cardíaca e volume sistólico) através de estimulação vagal. Logo, ocorre um mascaramento do efeito noradrenérgico direto sobre o coração, uma vez que o reflexo barorreceptor modifica rapidamente os parâmetros cardiovasculares a fim de reduzir a pressão arterial média.
	Administração de Adrenalina:
No vaso sangüíneo – Os efeitos vasculares da adrenalina dependem da dose administrada. Em baixas doses tende a estimular, em maior proporção, os receptores β2-adrenérgicos, o que resulta em vasodilatação dos vasos da musculatura esquelética, resultando em queda da resistência vascular periférica, e diminuição da pressão diastólica. Em altas doses, adrenalina provoca vasoconstrição por ação em receptores α1-adrenérgicos, provocando respostas fisiológicas similares às da noradrenalina.
No coração – A adrenalina age sobre os receptores β1, provocando efeito cronotrópico, dromotrópico e inotrópico positivos, resultando em aumento do Débito Cardíaco e da pressão sistólica. Geralmente, não se observa alteração significativa da pressão arterial média em virtude da queda da pressão diastólica, induzida pelo efeito β2 vascular.
Administração de Isoproterenol:
	Os efeitos do isoproterenol são semelhantes aos da adrenalina em baixas doses, porém, com uma intensidade maior, haja vista que o isoproterenol, praticamente, só estimula receptores β-adrenérgicos.
	Quais as implicações de usar os agonistas adrenérgicos e especialmente os beta-agonistas? Como descrevemos acima, eles aumentam as propriedades da fibra cardíaca. Isso pode levar ao aparecimento de arritmias e insuficiência cardíaca.
	A Figura 7 mostra os efeitos cardiovasculares da administração intravenosa de doses idênticas de noradrenalina, adrenalina e isoproterenol.
	Figura 7:Efeitos cardiovasculares da infusão intravenosa de doses idênticas de noradrenalina, adrenalina e isoproterenol em seres humanos.
	A Figura 8 mostra um resumo do mecanismo de ação das catecolaminas (dentre elas a adrenalina e a noradrenalina) sobre os processos de contração e relaxamento da fibra miocárdica.
 Catecolamina acopla ao β- receptor no sarcolema
 
 Ativação de adenilil ciclase
 Aumento do AMP-cíclico intracelular
 Ativação da Proteína Cinase-AMPc dependente
 Fosforilização da Fosfolambam
 Aumento na sensibilidade ao Ca2+ e aceleração da Bomba de Ca2+ (Seqüestro de Ca2+)
 
 Entrada de Cálcio acelerado Aumento no armazenamento do Cálcio
 ↓ ↓
 Contração Relaxamento
Efeitos cardiovasculares de Agentes Colinomiméticos de Ação Direta.
	As drogas colinomiméticas são aquelas que imitam alguns ou todos os efeitos produzidos pela ACh. Essa classe de drogas inclui agentes que atuam diretamente como agonistas nos receptores colinérgicos (drogas de ação direta), bem como agentes que exercem ação indireta ao inibir a destruição enzimática da ACh endógena (inibidores da colinesterase).
	O que nos interessa neste momento é o estudo dos efeitos cardiovasculares dos colinomiméticos de ação direta que exercem seus efeitos a nível das junções neuroefetoras parassimpáticas.
	A metacolina, o betanecol e a pilocarpina podem ser considerados agonistas seletivos dos receptores muscarínicos, enquanto o carbacol e a ACh podem ativar os receptores tanto muscarínicos quanto nicotínicos.
	Os agonistas muscarínicos administrados por via intravenosa, em baixas doses, relaxam o músculo liso arterial e provocam queda da pressão arterial. Essas respostas resultam da estimulação dos receptores muscarínicos existentes nas células endoteliais vasculares (Figura 9). A ativação desses receptores induz a síntese de NO pelas células endoteliais e à sua liberação. O NO pode difundir-se para as células musculares lisas adjacentes, onde ativa a guanilil ciclase solúvel, com conseqüente aumento na síntese de Guanosina Monofosfato Cíclico (GMPc), reduzindo o Ca2+ intracelular com relaxamento das fibras musculares. A maioria dos vasos de resistência não é inervada por neurônios colinérgicos, e desconhece-se a função fisiológica dos receptores muscarínicos endoteliais. Todavia, a ativação desses receptores por agentes colinomiméticos de ação direta possui implicação farmacológica significativa, visto que a hipotensão potencialmente perigosa produzida pela sua ativação representa uma importante limitação para a administração sistêmica de agonistas muscarínicos.
	Apesar de a liberação de ACh no coração pelo nervo vago reduzir a freqüência cardíaca, a administração de uma baixa dose de agonista muscarínico pode, algumas vezes, aumentar a freqüência cardíaca. Esse efeito paradoxal é produzido quando a redução da pressão arterial produzida pela estimulação dos receptores muscarínicos endoteliais (M3), conforme descrito anteriormente, desencadeia a ativação de uma estimulação reflexa simpática compensatória do coração (reflexo dos barorreceptores arteriais). A estimulação simpática aumenta a freqüência cardíaca e o tônus vasomotor, anulando, em parte, a resposta vasodilatadora direta. Por conseguinte, a taquicardia provocada por agonistas muscarínicos é indireta. Com concentrações mais altas de agonistas muscarínicos, os efeitos diretos sobre os receptores cardíacos M2 no nodo SA e nas fibras AV passam a predominar. A ativação dos receptores M2 aumenta a permeabilidade ao potássio através dos canais de potássio ativados por acetilcolina (Ik,Ach) e diminui os níveis de AMPc, reduzindo a velocidade de despolarização e diminuindo a excitabilidade do nodo SA e das fibras AV, por adição de uma corrente hiperpolarizante. Essas ações são mediadas pela proteína Gi, que através de sua subunidade αi ou de seu complexo βγ ativa o canal de K+ e inibe a adenilil ciclase (Figura 10), levando à acentuada bradicardia, redução da velocidade de condução átrio-ventricular e diminuição da força contrátil atrial. Com efeito, doses muito altas de agonistas muscarínicos podem produzir bradicardia letal e bloqueio AV. 
Figura 9: Ação de agonistas muscarínicos sobre o receptor muscarínico(M3) endotelial.
	Figura 10: Mecanismos propostos para a ativação de Ik,Ach (canal de potássio ativado por acetilcolina) através da estimulação de receptor muscarínico M2. A = agonista colinérgico. R = receptor muscarínico M2.
BIBLIOGRAFIA:
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