nucleotideos

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Metabolismo de purinas e pirimidinas
Bases púricas e pirimídicas
DNA 
RNA
Proteínas e 
proliferação celular
Coenzimas: 
CoA, FAD 
NAD, NADP
Fornecimento de energia
nas reações metabólicas: 
ATP, GTP
NUCLEOTÍDEOS
Transportadores de 
intermediários ativados: 
UDP-glicose, 
UDP-diacilglicerol, 
ADPribose-(proteínas), 
etc…
Sinalizadores celulares: 
ADP-ribose, 
ADP-ribose cíclica, 
AMP-cíclico, 
AMP, ADP
Em 1868 o médico suiço Miescher descreveu o primeiro
isolamento de nucleoproteínas das células de pus
Mais tarde ele isolou um material 
semelhante do esperma de salmão
uma proteína básica (protamina)
uma substância ácida polimérica
levedurastimo
Hidrólise de material isolado:
bases púricas e pirimídicas, 
desoxirribose e fostato
bases púricas e pirimídicas, 
ribose e fostato
DNA RNA
PÚRICAS
ADENINA
GUANINA
PÚRICAS
ADENINA
GUANINA
PIRIMÍDICAS
CITOSINA
PIRIMÍDICAS
CITOSINA
TIMINA URACILA
rotasrotas de de recuperarecuperaççãoão queque permitempermitem a a 
reutilizareutilizaççãoão dasdas bases bases prpréé formadasformadas
metabolismometabolismo dietadieta
Bases Bases ppúúricasricas e e 
pirimpirimíídicasdicas
SSííntesentese de de novonovo
RIBONUCLEOTÍDEOS
SÍNTESE
DE NOVO
PRECURSSORES PRECURSSORES 
NÃO PURNÃO PURÍÍNICOSNICOS
DIETADIETA
AMINO AMINO 
ÁÁCIDOSCIDOS
DESOXIRRIBO 
NUCLEOTÍDEOS
DNA
RNA
ÁCIDO ÚRICO
DEGRADAÇÃO
CICLO CELULAR DE 
TRANSMETILAÇÃO
NUCLEOSNUCLEOSÍÍDEO E DEO E 
BASESBASES
PURINASPURINAS
INTESTINOURINA
VISÃO GERAL DO METABOLISMO DE NUCLEOTÍDEOS EM 
HUMANOS
RECUPERAÇÃO
R
E
C
U
P
E
R
A
Ç
Ã
O
Digestão do ácidos nucléicos da dieta
DNA RNA
Mononucleotidases (fosfatases) intestinais
Desoxirribonucleosídeos Ribonucleosídeos
Pirimidina nucleosídeos Purina nucleosídeos
Pirimidina
nucleosidases Purina nucleosidases
H2O Pi
Pirimidinas
Deoxirribose
ou D-ribose
Deoxirribose 1-P 
ou D-ribose 1-PPurinas
O fosfato, os açucares
podem ser reutilizados ácido úrico
xantina oxidase da
mucosa intestinal
A adenina pode
ser reutilizada
A maior parte das outras
bases púricas e pirimidicas
é catabolizada e excretada
Ribo e desoxirribonucleases pancreáticas
Desnaturação em pH ácido
Oligonucleotídeos Oligonucleotídeos
Monodesoxirribonucleotídeos Monorribonucleotídeos
Fosfodiesterases pancreáticas
Nucleotídeos são ésteres fosfatos de pentoses
Nucleosídeos
• Resultam da ligação de um dos açúcares com uma purina ou pirimidina
atrvés de uma ligação N-glicosídica.
– Purinas: Ligação do C1’ da pentose ao N9 da adenina ou
– Pirimidinas: Ligação do C1’ da pentose ao N1 da citosina, uracila ou
timina
1
23
4
5
1
23
4
5 6
7
8
9
Adenosina
4
3
2
1
5
6
5’-Nucleotideos (nucleosídeo-5-fosfato)
• Resultando da ligaçãode um ou mais grupos
fosfatos no carbono 5 da ribose por esterificação
• Base nitrogenada ligado no carbono 1
Sintese de purinas
Inosina monofosfato
A ribonucleotídeo redutase é
regulada por uma rede complexa de 
retro alimentação
H-S
H-S
S-H
S-H
R1 β1
R2 α1 R2 α2
ATP ativa
dATP inibe
2 sítios de 
atividade
dATP inibe a 
atividade
catalítica geral da
enzima.Isto explica
a toxicidade dos 
níveis aumentados
de dATP observada
na deficiência de 
adenosina deaminase
Sitios
alostéricos
2 sítios de 
especificidade
ATP ativa
ATP estimula
a redução de 
CDP e UDP
dTTP estimula
a redução de 
GDP 
dTTP inibe a 
redução de UDP 
e CDP
dGTP estimula
a redução de 
ADP dGTP inibe a 
redução de UDP 
e CDP
Sítios de ligação do 
substrato
dATP inibe
Tyr Tyr
Fe 1 Fe 2Asp
His Glu
Glu
His
Glu
R2 β2
H-S
H-S
S-H
S-H
R1 β1
R2 α1 R2 α2
ATP
2 sítios de 
atividade
ATP
ATP 
estimula a 
redução de 
CDP e UDP
Tyr Tyr
Fe 1 Fe 2Asp
His Glu
Glu
His
Glu
R2 β2
CDP CDP
dCDP
dCDP
CDP CDP
dCDP
dCDP UDP UDP dCDPdCDP
UDP UDP
dCDP
dCDP
dCDPdCDP
dCDP
dCDP
dCDP
dCDPdCDP
dCDPdCDP
dCDP
dCDP
d C
D
P
ATPATP
CDP
UDP
GDP
ADP
dGDP dGTP
ATP
ATP
dCDP dCTP
dUDP dTTP
dADP dATP
SSÍÍNTESE DE NOVO DE PURINASNTESE DE NOVO DE PURINAS
ÁÁtomos derivados de aminotomos derivados de aminoáácidos e do cidos e do 
tetrahidrofolatotetrahidrofolato ((áácido fcido fóólico).lico).
O anel de purina O anel de purina éé construconstruíído a partir da do a partir da 
ribose 5ribose 5--fosfato prfosfato préé--formada pela rota da formada pela rota da 
HMPHMP
PRPP sintetase
ou
55--fosforibosilfosforibosil 11-- pirofosfatopirofosfato (PRPP)(PRPP)
Síntese dos nucleotídeos de purina
OH
H
H
CH2
OH OH
H H
O α
O2-O3P
α-D-Ribose-5-Phosphate (R5P)
O
H
H
CH2
OH OH
H H
O αO
2-O3P
5-Phosphoribosyl-α-pyrophosphate (PRPP)
P
O
O
O P
O
O
O
ATP
AMP
Ribose
Phosphate
Pyrophosphokinase
H
NH2
H
CH2
OH OH
H H
O β
O2-O3P
β-5-Phosphoribosylamine (PRA)
Amidophosphoribosyl
Transferase
Glutamine
+ H2O
Glutamate 
+ PPi
H
NH
H
CH2
OH OH
H H
OO
2-O3P
CO
H2C NH2
Glycinamide Ribotide (GAR)
GAR Synthetase
Glycine
+ ATP
ADP
+ Pi
H2C
C
NH
O
CH
H
N
O
Ribose-5-Phosphate
Formylglycinamide ribotide (FGAR)
H2C
C
NH
O
CH
H
N
HN
Ribose-5-Phosphate
Formylglycinamidine ribotide (FGAM)
THFN10-Formyl-THF
GAR Transformylase
ATP +
Glutamine +
H2O
ADP +
Glutamate + PiFGAM 
Synthetase
HC
C
N
CH
N
H2N
Ribose-5-Phosphate
4
5
5-Aminoimidazole Ribotide (AIR)
ATP
ADP + Pi
AIR 
Synthetase
C
C
N
CH
N
H2N
OOC
Ribose-5-Phosphate
4
5
Carboxyamidoimidazole Ribotide (CAIR)
ATP
+HCO3
ADP + PiAIR 
Car boxylase
Aspartate
+ ATP
ADP
+ Pi
SAICAR Synthetase
Adenylosuccinate
Lyase
Fumarate
C
C
N
CH
N
H2N
Ribose-5-Phosphate
4
5
5-Aminoimidazole-4-carboxamide
ribotide (AICAR)
C
H2N
O
C
C
N
CH
N
H2N
C
N
H
O
HC
COO
CH2
COO
Ribose-5-Phosphate
4
5
5-Aminoimidazole-4-(N-succinylocarboxamide)
ribotide (SAICAR)
C
C
N
CH
N
NH
Ribose-5-Phosphate
4
5
5-Formaminoimidazole-4-carboxamide
ribotide (FAICAR)
C
H2N
O
C
H
O
THF
AICAR 
Transformylase
N10-Formyl-
THF
Inosine Monophosphate (IMP)
HN
HC
N
C
C
C
N
CH
N
O
4
5
HH
CH2
OH OH
H H
OO
2-O3P
IMP
Cyclohydrolase
H2O
( Síntese de 5’-fosforribosilamina regulada pelos produtos (AMP, GMP e IMP) e 
substratos [55--fosforibosilfosforibosil 11-- pirofosfatopirofosfato (PRPP), Glutamina]
( Síntese total requer 4 ATP como fonte de energia
( Inosina monofosfato: purina-mãe.
( A partir de IMP faz-se: 
( GMP (utilizando ATP como energia ) e
( AMP (utilizando GTP como fonte de energia). SERVE PARA DESVIAR O IMP PARA A 
SÍNTESE DA PURINA EM MENOR CONCENTRAÇÂO.
SE AMP E GMP ESTÃO EM CONCENTRASE AMP E GMP ESTÃO EM CONCENTRAÇÇÕES ADEQUADAS, ÕES ADEQUADAS, 
A SA SÍÍNTESE DE NOVO NTESE DE NOVO ÉÉ DESATIVADADESATIVADA
Conversão de IMP em AMPConversão de IMP em AMP Conversão de IMP em GMPConversão de IMP em GMP
61 1
2
9 9
Ribose-5-fosfato
PRPP
5-Fosforribosilamina
IMP
Adenilsuccinato
AMP
ADP
ATP
XMP
GMP
GDP
GTP
Glutamina fosforribosil
amidotransferase
IMP desidrogenaseAdenilsuccinato
sintase
Na deficiência da mio-
AMP desaminase, a 
concentração de AMP e a 
adenilato succinase.intracelular aumenta e 
inibe a adenilsuccinato
sintase. O fumarato
liberado na etapa
seguinte não é formado e 
o ciclo de Krebs não
consegue manter a 
necessidade energética
do músculo.
Conversão de nucleotConversão de nucleotíídeo deo 
monofosfatomonofosfato em em DiDi e trifosfatoe trifosfato
AMP AMP quinasequinase.. AMP + ATP AMP + ATP ⇔⇔ 2 ADP 2 ADP 
Muito ativa no mMuito ativa no múúsculo e fsculo e fíígado onde trocas de energia são gado onde trocas de energia são 
intensas (equilintensas (equilííbrio entre AMP, ADP e ATP)brio entre AMP, ADP e ATP)
GMP GMP quinasequinase.. GMP + GTP GMP + GTP ⇔⇔ 2 GDP 2 GDP 
NucleosNucleosíídeodeo difosfato difosfato quinasequinase
GDP + ATP GDP + ATP ⇔⇔ GTP + ADP GTP + ADP 
ROTA DE SALVAMENTO DE PURINASROTA DE SALVAMENTO DE PURINAS
Hipoxantina-ribose-5’-fosfato
Duas vias de degradação da adenosina
AMP IMP XMP GMP
AMP 
desaminase
Nucleo-
tidase
Nucleo-
tidase
Nucleo-
tidase
Nucleo-
tidase
Adenosina
desaminase
Xantina Guanina
xantina
oxidase
guanina
desaminase
Xantina
oxidase
(d-adenosina) adenosina
N
C
C
N
N
C
C
N
C
Ribose
H2N
(d-inosina) inosina
C
N
C
C
N
NC
N
C
O
Ribose Xantosina
N
C
C
N
N
C
C
HN
C
O
O
Ribose
(d-guanosina) guanosina
N
C
C
N
N
C
C
HN
C
H2N
O
Ribose
Purina 
nucleosídeo
fosforilase
Purina 
nucleosídeo
fosforilase
Purina 
nucleosídeo
fosforilase
H2O NH4
H2O NH4
H2ONH4
H2O
Pi
H2O
Pi
H2O
Pi
H2O
Pi
Pi
Ribose 1-P
Pi
Ribose 1-P
Pi
Ribose 1-P
H2O2
H2O
+O2
H2O2
H2O
+ O2
N
H
C
C
NH
NH
C
C
HN
C
O
O
O
Hipoxantina
Em humanos a 
atividade mais alta é
encontrada no timo
Ácido urico
AMP IMP XMP GMPAMP 
deaminase
Purina 
nucleotidase
Adenosina
desaminase
Xantina Guanina
xantina
oxidase
guanina
desaminase
Xantina
oxidase
Adenosina
N
C
C
N
N
C
C
N
C
Ribose
H2N
Inosina
C
N
C
C
N
NC
N
C
O
Ribose Xantosina
N
C
C
N
N
C
C
HN
C
O
O
Ribose Guanosina
N
C
C
N
N
C
C
HN
C
H2N
O
Ribose
Purina 
nucleosídeo
fosforilase
Purina 
nucleosídeo
fosforilase
Purina 
nucleosídeo
fosforilase
H2O
NH4
H2O NH4
H2ONH4
H2O
Pi
H2O
Pi
H2O
Pi
H2O
Pi
Pi
Ribose 
1-P
Pi
Ribose 
1-P
Pi
Ribose 
1-P
H2O2
H2O
+O2
H2O2
H2O + O2
N
H
C
C
N
H
NH
C
C
HN
C
O
O
O
Hipoxantina
GTP
e Pi
ATP
e ADP
Liberação da inibição (rápida fosforilação de 
substratos por ATP) acelera a degradação de 
nucleotídeos a ác. úrico.
Regulação da
degradação de 
purina
nucleotídeos
Purina 
nucleotidase
Purina 
nucleotidase
Purina 
nucleotidase
ou
fosfatases
ou
fosfatases
ou
fosfatases
ou
fosfatases
A xantina oxidase
existe em
quantidade
apreciável no 
fígado e intestino e 
traços nas células
endoteliais
Destino do ácido úrico e 
degradação a amõnia.
O processo é interrompido em 
diferentes estágios. O produto 
hidrogenado resultante é excretado. 
Salvagem das purinas
• Adenina fosforibosil transferase (APRT)
Adenine + 55--fosforibosilfosforibosil 11-- pirofosfatopirofosfatoÎ AMP + PPi
• Hipoxanhina-Guanina fosforibosil transferase
(HGPRT)
Hipoxantina + 55--fosforibosilfosforibosil 11-- pirofosfatopirofosfatoÎ IMP + PPi
Guanina + 55--fosforibosilfosforibosil 11-- pirofosfatopirofosfatoÎ GMP + PPi
(Reação reversivel)
AMP,IMP,GMP não precisam de novo síntese !
ROTA DE SALVAMENTO DE PURINASROTA DE SALVAMENTO DE PURINAS
Re-aproveitamento de purinas
1=adenine fosforibosil
transferase
2=Hipoxantina-guanina-
fosoforribosil
transferase
Doença de gota
Causado pelo excesso de urato
Urato possui pouco solubilidade e, em altas concentrações, se 
precipita mais rapidamente do que é eliminado.
Causa lessões dolorosas nas juntas.
Metabolismo de pirimidinas
Síntese
Como no caso das purinas, existe síntese de novo e vias de 
salvamentode pirimidinas
Fosforribosil transferase
Primeiro passo da síntese: Produção de carbamoilfosfato
(como no ciclo de uréia ) 
Gln
Glu
Carbamoilfosfato sintetase II
HN
C
N
H
C
CH
C
COO
O
O
Orotate
HN
C
N
C
CH
C
COO
O
O
HH
CH2
OH OH
H H
OO
2-O3P
β
Orotidine-5'-monophosphate
(OMP)
Síntese de pirimidinas
2 ATP + HCO3
- + Glutamine + H2O
2 ADP +
Glutamate +
 Pi
Carbamoyl
Phosphate
Synthetase II
PRPP PPi
Orotate Phosphoribosyl
TransferaseCO
O PO3
-2
NH2
Carbamoyl Phosphate
NH2
C
N
H
CH
CH2
C
COO
O
HO
O
Carbamoyl Aspartate
HN
C
N
H
CH
CH2
C
COO
O
O
Dihydroorotate
HN
C
N
CH
CH
C
O
O
HH
CH2
OH OH
H H
OO
2-O3P
β
Uridine Monophosphate
(UMP)
CO2
OMP 
Decarboxylase
Quinone
Reduced
Quinone
Dihydroorotate
Dehydrogenase
Aspartate
Transcarbamoylase
(ATCase)
Aspartate
Pi
H2O
Dihydroorotase
orotidilato
•Do UMP forma-se UTP por fosforilações (nucleosídeo monofosfato quinases específicas: 
UMP quinase )
UMP+ ATP = UDP + ADP
•Di e trifosfato nucleosídeos são interconvertidos pela nucleosídeo difosfato quinase
bem menos específica). X e Y podem ser qualquer um
XDP + YTP = XTP + YDP
DEGRADAÇÃO:
Há quebra do anel dando compostos (beta alanina e beta 
aminoisobutirato) que entram no ciclo de krebs como 
Acetil CoA e succinil CoA
VIA DE SALVAMENTO 
Alternativamente podem ser resgatadas por via de 
salvamento pela pirimidina fosforribosiltransferase que 
atua a semelhança da equivalente para purinas, mas só
recuperam uracila. 
•UTP transformado em CTP com o gasto de 
energia de ATP pela enzima CTP sintetase
•Processo análogo à Carbamil P 
sintetase (glutamina como fonte de 
NH3)
•CDP e CMP vêm de trocas de fosforilação
UMP Î UTP and CTP
• Nucleosídeo monofosfato quinase cataliza a transferência
de Pi a UMP para formar UDP; 
• Nucleosídeo monofosfato quinase cataliza a transferência
de Pi de ATP a UDP para formar UDP nucleosídeo
difosfato quinase catalisa a transferência de Pi do ATP 
para UDP para formar UTP
• CTP sintetizado a partir de UTP via CTP sintetase
(com hidrólise de ATP)
– Glutamina fornece o grupo amino. 
DESOXIRIBONUCLEOTDESOXIRIBONUCLEOTÍÍDEOSDEOS
RIBONUCLEOTÍDEO REDUTASE:
Específica para nucleotídeos difosfato (ADP, GDP, etc) transformando-os em sua 
forma desoxinucleotídeos.
A enzima doa os H diretamente de sua estrutura (SH). 
Regeneração da enzima = tioredoxina (coenzima com SH). 
Regeneração coenzima= NADPH
Origem da timina
dUDP + ATP 
Nucleosídeo difosfato
quinase
dUTP dUMP + PPi
dUTP difosfohidrolase
dUMP
O 
N
C
HN C
C
O
CH3
C
dRibose
fosfato
dTMP
Timidilato sintase
+ diidrofolato
ADP
+ H2O
FdUMP
O 
N
C
HN C
C
O
F
C
dRibose
fosfato
N5,10 metileno
tetrahidrofolato
O homem não é capaz de sintetizar o ácido fólico. O ácido
fólico obtido da dieta é convertido em tetraidrofolato pela
diidrofolato redutase, que usa NADPH como agente redutor.
Ácido fólico
(Dihidrofolato) 
CH2
N R
H
HH2N
C N
N
C
N
CC
HN C C
O
Folato redutase
NADPH + 
H+
NADP
A reação completa ocorre em duas etapas. 
Um hidreto é inserido a cada vez
Diidrofolato
H
H
CH2
N R
H
H2N
C N
N
C
N
CC
HN C C
O
H
Diidrofolato redutase
NADPH + 
H+
NADP
Tetraidrofolato
H
H
CH2
N R
H
H2N
HC N
N
C
N
CC
HN C C
O
H
H
Regulação da
biossíntese de 
pirimidinas
Glutamina ATP+ +HCO3
Carbamoil fosfato
Carbamoil aspartato
Diidroorotato
Orotato
OMP
UMP
UDP
UTP
CTP
PRPP
Ativação alostérica da
carbamoil fosfato
sintase II pelo ATP e 
por PRPP
Inibição competitiva
por UMP e em menor
grau por CMP da OMP 
decarboxilase
Inibição por UDP e UTP 
da carbamoil fosfato
sintase II
Ribose 
fosfato
PRPP 
quinase
ADP
GDP
Degradação das 
pirimidinas 
O 
N
C
HN C
C
O
CH3
C
H
H
H
H4N+H2O HCO3
O 
C
C
CH3
C
O 
H
O 
O 
O 
C
C
CH3
C
HH
O 
H
H3N+
O 
N
C
H2N C
C
O
CH3
C
H
HH
O 
H
O 
N
C
HN C
C
O
CH3
C
H
TIMINA
URACILA DIHIDROTIMINA
H2O 
UREIDOISOBUTIRATO AMINOISOBUTIRATO
β-alanina
METILMALONIL 
SEMIALDEÍDO
α-CETOGLUTARATO GLUTAMATO
Dihidrouracil
desidrogenase
NADPH + H+ NADP
+
Dihidropiriminidase β-ureídopropionase
É possível sintetizar
glicose com produtos
da degradação de 
pirimidinas?
Succinil-CoA
Malonil-CoA
METILMALONIL-CoA
MUTASE
Coenzima B12
Catabolismo
de 
pirimidinas
	5’-Nucleotideos (nucleosídeo-5-fosfato)
	Síntese dos nucleotídeos de purina
	þÿ
	þÿ
	þÿ
	Salvagem das purinas
	UMP  UTP and CTP