interação fármaco-receptor

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Profa. Carlota Rangel Yagui
corangel@usp.br
INTERAÇÕES 
FÁRMACO-RECEPTOR
� ASPECTOS FUNDAMENTAIS DE FÁRMACOS
� RECEPTORES DE FÁRMACOS
� Fases de ação dos fármacos
� Ação dos fármacos estruturalmente específicos 
estruturalmente inespecíficos
� Hipótese do receptor
� Efeito do fármaco no receptor
� Forças envolvidas na ligação fármaco-receptor
� Fatores estereoquímicos
� Efeitos de grupos específicos
SUMÁRIO
BIBLIOGRAFIA
� WILLIAMS, D.A., LEMKE, T.L. Foye’s Principles of 
Medicinal Chemistry, 5th ed. Lippincott Williams & 
Wilkins, 2002.
� PATRICK, G. L. An introduction to medicinal chemistry, 
Oxford University Press, 2001.
� BARREIRO, E. J., FRAGA, C. A. M. Química medicinal: 
As bases moleculares da ação dos fármacos, Artmed 
Editora, Porto Alegre, 2001. 
AÇÃO BIOLÓGICA DE FÁRMACOS
FASE FARMACÊUTICA FASE FARMACOCINÉTICA
� absorção 
� distribuição
� metabolismo
� excreção
FASE FARMACODINÂMICA
Interação com 
local de ação
Liberação do 
fármaco
Efeito 
farmacológico
ADMINISTRAÇÃO E AÇÃO DE FÁRMACOS
� Alteração de um evento fisiológico
� Fármaco NUNCA induz uma função 
não existente na célula 
AÇÃO BIOLÓGICA DE FÁRMACOS
ADMINISTRAÇÃO DE FÁRMACO
TERAPIA GENÉTICA →→→→ desafia este conceito
FASE FARMACOCINÉTICA - ABSORÇÃO
Em geral: ácidos + absorvidos em pH mais baixo
bases + absorvidas em pH mais alto
FASE FARMACOCINÉTICA - ABSORÇÃO
Alteração química que o fármaco sofre no interior do organismo
� Principalmente no fígado 
Menos frequentemente: rins, intestino, pulmões, cérebro
� Metabólitos de polaridade crescente excreção pelos rins
� Geralmente enzimas inespecíficas
1a Fase: introdução de grupos polares (ativação/inativação)
(oxidação, redução, hidrólise, retirada de grupos apolares)
2a Fase: inativação por conjugação (sulfato, ác. glicurônico...)
FASE FARMACOCINÉTICA - METABOLISMO
� Fatores que afetam a fase farmacocinética:
ambientais internos
ambientais externos
Fatores de administração
sexo, idade, peso, 
gestação
via, local, velocidade de 
administração, no doses, 
forma farmacêutica
temperatura, luz, 
umidade, radiação
FASE FARMACOCINÉTICA 
AÇÃO DOS FÁRMACOS
Exobiofase
(fluidos extracelulares)
Biofase
(local de ação)
É possível avaliar variações na 
concentração de fármaco no local de 
ação determinando-se a concentração 
de fármaco circulante.
� Equilíbrio Cexobiofase↔ Cbiofase
AÇÃO DOS FÁRMACOS
distribuído no organismo
Ação se deve às propriedades 
físico-químicas
ligado a receptores
Ação se deve à estrutura 
química do fármaco
Fármacos estruturalmente 
inespecíficos
Fármacos estruturalmente 
específicos
fármacos que atuam em
doses elevadas
� Estruturas químicas variadas
� Pequenas variações na 
estrutura não resultam em 
alterações na atividade
fármacos que atuam em
pequenas doses
� Características estruturais 
em comum
� Pequenas variações na 
estrutura resultam em 
alterações na atividade
RECEPTORES DE FÁRMACOS
� Hipótese do receptor
� Receptor X Aceptor
� Em geral são proteínas, menos freqüentemente ácidos 
nucléicos, partes de complexos lipoprotéicos 
(membranas)
- alta potência
- especificidade química
- especificidade biológica
INTERAÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR
LIGANTES x AGONISTAS x ANTAGONISTAS
INTERAÇÃO FÁRMACO RECEPTOR
A eficácia do fármaco depende da estabilidade do 
complexo fármaco receptor (DR) e do número de sítios
ocupado pelo fármaco.
LIGANTES x AGONISTAS x ANTAGONISTAS
� AGONISTA – liga no receptor e produz resposta biológica
semelhante ao agonista natural.
� ANTAGONISTA – liga no receptor, porém não resulta
em resposta biológica.
� AGONISTA INVERSO – liga no receptor e produz resposta
biológica oposta à do agonista natural.
� AGONISTA PARCIAL – agem como agonista e antagonista
pois impedem ligação do agonista
natural, porém gerando ativação fraca
do receptor.
TEORIAS DE RECEPTORES
� Teoria do encaixe induzido: interação F-R = ajuste 
topográfico e eletrônico (na maioria das vezes reversível) 
entre o F e o R que desencadeia o estímulo e resulta no 
efeito biológico.
� Teoria da perturbação macromolecular: o F pode causar 
perturbação conformacional específica e/ou inespecífica 
no R.
� Teoria da agregação-ativação : equilíbrio dinânico das
forma ativa e inativa do R. Agonistas deslocam o 
equilíbrio para o estado ativo.
TEORIA DA AGREGAÇÃO-ATIVAÇÃO
Forças relevantes para ligação com o receptor
� FORÇAS ELETROSTÁTICAS:
� Interações iônicas
� interações íon-dipolo
� Interações dipolo-dipolo
prostaglandina
endoperóxido sintase
flurbiprofeno
Forças relevantes para ligação com o receptor
� LIGAÇÕES DE HIDROGÊNIO:
Antiviral saquinavir
interagindo com 
aminoácidos do 
sítio ativo da
protease do HIV
Forças relevantes para ligação com o receptor
� LIGAÇÕES DE HIDROGÊNIO:
no de possíveis
ligações de H
3
2
3
2
1
4
R-OH
R-NH2
R R'
O
R NHH
R'
R N
R'
R''
R O
O
R'
GRUPOS FUNCIONAIS
Forças relevantes para ligação com o receptor
� FORÇAS DE WAN DER WAALS:
� Aproximação de moléculas apolares por dipolo induzido
� polarização transitória das ligações C-C e C-H
� Interações múltiplas → somadas contribuem 
significativamente
Forças relevantes para ligação com o receptor
� INTERAÇÕES HIDROFÓBICAS:
� receptores e fármacos → diversas regiões hidrofóbicas
� Interações múltiplas → somadas contribuem 
significativamente
Forças relevantes para ligação com o receptor
� LIGAÇÕES COVALENTES:
� Alta energia → inibição irreversível ou inativação do receptor
Fatores estereoquímicos X ligação com o receptor
� Importância da configuração absoluta na atividade biológica
TRAGÉDIA DA TALIDOMIDA (1961) 
Oxidado a especies
areno-óxido→ teratogenicidade
Propriedades sedativas 
e analgésicas
S R
Fatores estereoquímicos X ligação com o receptor
� Importância da configuração relativa – isômeros cis/trans
Fatores estereoquímicos X ligação com o receptor
Conformação 
X 
tipo de atividade 
biológica
Fatores estereoquímicos X ligação com o receptor
� Importância das distâncias interatômicas
Receptores orgânicos → predominantemente proteínas:
� Importância da distribuição eletrônica
também é responsável pela disposição espacial da molécula
EFEITOS FARMACOLÓGICOS DE GRUPOS ESPECÍFICOS
� Efeitos estéricos, efeitos eletrônicos
� Grupos quimiofuncionais X Grupos biofuncionais
1- Grupos ácidos e Básicos:
Determinam características físico-químicas e atividade
2- Grupos acilantes:
Presentes em ésteres, aminas e anidridos. 
3- Grupo hidroxila:
Alteração de propriedades físicas, 
mudança na reatividade química
EFEITOS FARMACOLÓGICOS DE GRUPOS ESPECÍFICOS
4- Grupos tiólico e dissulfeto:
podem interconverter-se, formar mercaptídeos com metais 
pesados, formar complexo de adição com enzimas
5- Grupos éter e sulfeto:
polaridade – orientação na interface lípido-aquosa – ação 
biológica. 
6- Grupo nitro:
parasitofórico, frequentemente em anéis heterocíclicos
7- Metais:
ligam-se a grupos fundamentais de constituintes celulares
EXEMPLO DE INTERAÇÃO F-R
Possíveis Agonistas
Possível Antagonista
AÇÃO DE FÁRMACOS
Fármacos estruturalmente 
específicos
Fármacos estruturalmente 
inespecíficos
propriedades físico-químicas X atividade 
Ligação fármaco-receptor X atividade
� interações eletrostáticas
� ligações de H
� forças de van der Waals
� estereoquímica
Efeitos de grupos 
específicos