Noções de síntese

Prévia do material em texto

NOÇÕES SOBRE NOÇÕES SOBRE 
SÍNTESE SÍNTESE 
DE FÁRMACOS DE FÁRMACOS 
Profa Profa. Dra . Dra Veni Veni Maria Maria 
guiluve@usp.br guiluve@usp.br 
NOÇÕES SOBRE NOÇÕES SOBRE 
SÍNTESE SÍNTESE 
DE FÁRMACOS DE FÁRMACOS 
Maria Maria Andres Andres Felli Felli 
guiluve@usp.br guiluve@usp.br
ATÉ INÍCIO DO SÉCULO XIX ATÉ INÍCIO DO SÉCULO XIX 
QUÍMICA ORGÂNICA era um ramo 
da química que estudava as substâncias 
encontradas nos seres vivos 
Substâncias eram isoladas de animais e 
plantas 
Estado confuso e bastante pr imitivo 
dos conceitos 
Entendimento er rôneo de estrutura, 
P. M., equivalente etc 
ATÉ INÍCIO DO SÉCULO XIX ATÉ INÍCIO DO SÉCULO XIX 
QUÍMICA ORGÂNICA era um ramo 
da química que estudava as substâncias 
encontradas nos seres vivos 
Substâncias eram isoladas de animais e 
Estado confuso e bastante pr imitivo 
dos conceitos 
Entendimento er rôneo de estrutura, 
P. M., equivalente etc
Couper  
Kekulé 
Cannizaro 
Wohler   Þ 1828 
ESTUDO DAS ESTRUTURAS 
QUÍMICAS 
A  PARTIR DO SÉCULO XIX A  PARTIR DO SÉCULO XIX 
Sintese química da uréia 
Anos 50 
Sínteses totais or ientadas pela estrutura 
Anos  80 
Desenvolvimento de reações enantiossesetivas 
Anos 90 
Síntese assimétr ica de estruturas orgânicas com 
alta complexidade estrutural 
Couper  
Kekulé 
Kole  Þ  1845 
Síntese do ácido acético 
pr incipal constituinte 
do vinagre 
ESTUDO DAS ESTRUTURAS 
QUÍMICAS 
A  PARTIR DO SÉCULO XIX A  PARTIR DO SÉCULO XIX 
pela estrutura 
Desenvolvimento de reações enantiossesetivas 
Síntese assimétr ica de estruturas orgânicas com
DELINEAMENTO DE UMA SÍNTESE DELINEAMENTO DE UMA SÍNTESE 
Interme 
diár io 
Matér ia ­ 
pr ima 
ROTA SINTÉTICA 
DELINEAMENTO DE UMA SÍNTESE DELINEAMENTO DE UMA SÍNTESE 
Interme  Produto 
sequência de reações
CONHECER CONHECER 
Estrutura da molécula planejada 
Mater ias de par tida 
Reações utilizadas 
Mecanismo das reações 
Técnicas de laboratór io 
Métodos de análise (espectroscopias) 
CONHECER CONHECER 
Estrutura da molécula planejada 
Mater ias de par tida 
Mecanismo das reações 
Técnicas de laboratór io 
Métodos de análise (espectroscopias)
HISTÓRICO MOLECULAR HISTÓRICO MOLECULAR 
Pesquisa bibliográfica 
Dados físicos ­ estrutura da molécula 
Conceitos teór icos ­ ressonância 
Þ  molécula estável 
Þ métodos sintéticos menos delicados 
HISTÓRICO MOLECULAR HISTÓRICO MOLECULAR 
estrutura da molécula 
ressonância 
molécula estável 
métodos sintéticos menos delicados
CARACTERÍSTICAS MOLECULARES CARACTERÍSTICAS MOLECULARES 
Tamanho da molécula  ­ 
Complexidade do esqueleto de carbono 
Funcionalidade ­ tipo 
­ posição 
­ labilidade 
Estereoquímica 
CARACTERÍSTICAS MOLECULARES CARACTERÍSTICAS MOLECULARES 
­ ­ n o de etapas ¯ rendimento 
Complexidade do esqueleto de carbono 
posição ­ or to, meta, para 
labilidade ­ graduação das funções 
­ uso de grupos protetores
RETROSSÍNTESE RETROSSÍNTESE 
A molécula é planejada de trás para adiante 
Divisão da molécula em fragmentos 
menores até chegar a matér ia 
DESCONEXÃO MOLECULAR 
RETROSSÍNTESE RETROSSÍNTESE 
A molécula é planejada de trás para adiante 
Divisão da molécula em fragmentos 
menores até chegar a matér ia­pr ima 
DESCONEXÃO MOLECULAR
DESCONEXÃO MOLECULAR  E  SÍNTESE DA PETIDINA 
C  CH2CH3 
O 
N 
CH3 
DESCONEXÃO MOLECULAR  E  SÍNTESE DA PETIDINA
DESCONEXÃO MOLECULAR E SÍNTESE DESCONEXÃO MOLECULAR E SÍNTESE 
SINTESE DO BARBITÚRICO SINTESE DO BARBITÚRICO 
NH 
O 
NH 
O 
O 
C 6 H 5 
EtO 
EtO 
NH 
NH 
O 
O 
O 
C 
DESCONEXÃO MOLECULAR E SÍNTESE DESCONEXÃO MOLECULAR E SÍNTESE 
SINTESE DO BARBITÚRICO SINTESE DO BARBITÚRICO 
NH 2 
O 
NH 2 
O 
O 
O 
O 
Br  
LiNH 2 
O 
O 
EtO 
EtO 
Br  
H 
EtBr  
EtONa 
O 
O 
EtO 
EtO 
Br  
CH 2 CH 3 
CH 2 CH 3
SÍNTESE SÍNTESE 
Construção de uma molécula que tem cer tos 
grupos funcionais em locais específicos 
Þ  Química / Biológica 
Þ  Total / Parcial 
Þ  Linear / Convergente 
SÍNTESE SÍNTESE 
Construção de uma molécula que tem cer tos 
grupos funcionais em locais específicos 
Química / Biológica 
Total / Parcial 
Linear / Convergente
SÍNTESE BIOLÓGICA SÍNTESE BIOLÓGICA 
Sistema vivo ou processo enzimático gerador de 
estrutura complexa 
progesterona  11a­hidroxi 
progesterona 
O 
O 
Rhizopus 
Arrhizus 
O 
HO 
SÍNTESE BIOLÓGICA SÍNTESE BIOLÓGICA 
Sistema vivo ou processo enzimático gerador de 
hidroxi 
progesterona  cor tisona 
O 
O 
O 
OH 
OH 
O
S 
O  NH 
CH 3 
N 
Aspergillu 
sclerotium 
SÍNTESE BIOLÓGICA 
lucantona 
S 
O  NH 
N 
us 
m 
OH 
SÍNTESE BIOLÓGICA 
hicantona
SINTESE BIOLÓGICA 
N 
H 3C  As
sc 
2,6­dimetilquinolina 
SINTESE BIOLÓGICA 
N 
NH 
O 2N 
spergillus 
clerotium 
HO 
oxamniquina
SÍNTESE  TOTAL  DA  PENICILINA SÍNTESE  TOTAL  DA  PENICILINA 
HOOC  CH 
NH 2 
CH 
CH 3 
CH 3 
CH 3 COCl 
HOOC  CH 
NH 
ClCH 2 CO 
COOH 
H 
Py 
C 
H 
NH 
S  CH 3 
CH 3 
H 
COOH 
CO  N 2 H 4 
NH 
S  CH 3 
CH 3 
H 
C 
CO 
N 
O 
O 
O tBu 
O tBu 
O 
O 
N 
1 ­ Anel tiazolidínico 
SÍNTESE  TOTAL  DA  PENICILINA SÍNTESE  TOTAL  DA  PENICILINA 
CH  CH 3 
CH 3 
O 
O 
H 3 C 
O 
C 
CH 3 
CH 3 Ac 2 O 
H 2 S / CH 3 ONa 
HS  C 
CH 3 
CH 3 
NH  H CH 3 CO 
N 
O 
O 
CHOH 
COOC(CH 3 ) 3 
4  NH 
S  CH 3 
CH 3 
CH 
H 
COOH 
CO 
COOCH 3 
O tBu
2 ­  Grupo acila da penicilina 
S  CH 3 
CH 3 
H 
COOH 
CH 
CO 
O 
tBu 
C 6 H 5 OCH 2 CO 
H 2 N 
NH 
SÍNTESE  TOTAL  DA  PENICILINA SÍNTESE  TOTAL  DA  PENICILINA 
da penicilina 
OCl 
C 6 H 5 OCH 2 CO 
NH 
S  CH 3 
CH 3 
CH 
H 
COOH 
NH 
CO 
OtBu 
SÍNTESE  TOTAL  DA  PENICILINA SÍNTESE  TOTAL  DA  PENICILINA
C 6 H 5 OCH 2 CO  CH 
NH 
S  CH 3 
CH 3 
COOH 
NH 
CO 
OtBu 
a) KOH 
b)DC 
3 ­ Fechamento do anel betalactâmico 
SÍNTESE  TOTAL  DA  PENICILINA SÍNTESE  TOTAL  DA  PENICILINA 
OH 
CC 
C 6 H 5 OCH 2 CONH 
N 
S 
O 
CH 3 
CH 3 
H 
COOK 
betalactâmico da penicilina 
SÍNTESE  TOTAL  DA  PENICILINA SÍNTESE  TOTAL  DA  PENICILINA
SÍNTESE PARCIAL DA PENICILINA SÍNTESE PARCIAL DA PENICILINA 
N 
S 
COOH 
O 
H 2 N 
+  2 Me 3 SiCl  Et 
M 
C 
N 
S NH 
O 
COOH 
C 6 H 5  C 
O 
H 2 O 
NH 2 
ampicilina ampicilina 
6­APA 
SÍNTESE PARCIAL DA PENICILINA SÍNTESE PARCIAL DA PENICILINA 
t 3 N 
Me 2 NPh 
CH 2Cl2 
MeSi 
N 
HN  S 
O 
COO SiMe3 
C 6 H 5  CH  C  Cl 
O 
NH 3 
+ 
Cl 
­ 
N 
S N 
O 
C 
O 
O SiMe3 
SiMe 3 
C CH 
O 
C 6 H 5 
NH 3 
+ 
Cl 
­
SÍNTESE LINEAR SÍNTESE LINEAR 
A ¾® B ¾® C ¾® D ¾® 
90%        90%         90%        90%       90%        90%        90%  
Rendimento total = (0.90) 
SÍNTESE LINEAR SÍNTESE LINEAR 
¾® E ¾® F ¾® G ¾® H 
90%        90%         90%        90%       90%        90%        90%  
Rendimento total = (0.90) 7 X 100 = 47 %
SÍNTESE CONVERGENTE SÍNTESE CONVERGENTE 
90%      90%  
A ¾® B ¾®C 
D ¾® E ¾®F  90%        90%  
90%      90%  
Rendimento total = (0,90) 4 x 100 = 64%  
(0,90) 2 x (0,90) 2 x (0,90) x (0,90) x 100 = 64 %  
81%  
SÍNTESE CONVERGENTE SÍNTESE CONVERGENTE 
G ¾® H 
90%        90%  
x 100 = 64%  
x (0,90) x (0,90) x 100 = 64 %
IMPORTÂNCIA  DO  RENDIMENTO IMPORTÂNCIA  DO  RENDIMENTO 
RENDIMENTO 
MÉDIO POR 
ETAPA 
50
70
90 
RENDIMENTO 
TOTAL5         10         15 
3,1      0,1 
16,8     2,9       0,5 
59,5  35,4     21,1 
ROTA  COM   MAIOR   RENDIMENTO  E  MAIOR   N 
ETAPAS 
IMPORTÂNCIA  DO  RENDIMENTO IMPORTÂNCIA  DO  RENDIMENTO 
RENDIMENTO 
5         10         15 
3,1      0,1  0,003 
16,8     2,9       0,5 
35,4     21,1 
G  DE MATÉRIA­ 
PRIMA PARA 1G 
DE PRODUTO 
5          10          15 
16       512  16.384 
3           18         105 
0,8  1,4         2,4 
ROTA  COM   MAIOR   RENDIMENTO  E  MAIOR   N o  DE
IMPORTÂNCIA IMPORTÂNCIA 
DO DO 
RENDIMENTO RENDIMENTO
HO 
N 
CH3COCl 
AlCl 3 
SINTESE LINEAR 
Tripelenamina 
(antiparkinsoniano) 
C  CH3 
O 
O 
N 
HCHO 
HN 
MgX 
SINTESE LINEAR
COOH 
O 
2  SOCl 2 
2 AlCl3 
NH 
a) 
O 
b)PCl5 
N 
C 
SÍNTESE CONVERGENTE 
Cl 
HO  N 
Mg 
Et 2 O 
Tripelenamina 
(antiparkinsoniano) 
SÍNTESE CONVERGENTE
SÍNTESE DA FENITOÍNA 
O 
HCN 
NH3 
90 horas 
60 o C 
CN
N 
O NH 
O 
H N 
fenitoína 
SÍNTESE DA FENITOÍNA 
N
NH2 
CO2 
NH 
CN 
O 
NH 
NH 
O 
O 
H2O 
O
C  C 
O  O 
H 2 N 
EtOH 
2 , 5 
ref 
SÍNTESE DA FENITOINA 
N  NH 2 
O 
OH , OH ­ 
5  horas 
fluxo 
N 
NH 
NH 
O 
H 
SÍNTESE DA FENITOINA
SÍNTESE DOS ANTI SÍNTESE DOS ANTI 
C  H 
O 
H2N 
+ 
CH2 
N  CH2CH2N 
CH3 
CH3 
Br 2 
energia 
Br  
2 ­ A  PARTIR DO HALETO 
1 ­ 
SÍNTESE DOS ANTI SÍNTESE DOS ANTI­ ­HISTAMÍNICOS HISTAMÍNICOS 
CH  N 
NH CH2 
OCH 2 CH 2 N 
CH 3 
CH 3
INTERMEDIÁRIO INTERMEDIÁRIO­ ­CHAVE  NA  SINTESE  DA CHAVE  NA  SINTESE  DA 
SULFANILAMIDA SULFANILAMIDA 
NH2  NH  C 
O 
R 
SO2ClO 
CHAVE  NA  SINTESE  DA CHAVE  NA  SINTESE  DA 
SULFANILAMIDA SULFANILAMIDA 
NH  C 
O 
R 
SO2Cl 
OH  NH3 
NH  C 
O 
R 
SO2NH2 
NH2 
SO2NH2
SÍNTESE DA EFEDRINA USANDO REAGENTE SÍNTESE DA EFEDRINA USANDO REAGENTE 
DE GRIGNARD DE GRIGNARD 
HO 
NHR 
O 
+ 
Cl  O  C 6 H 5 
O 
C 6 H 
NH 
OH 
O 
C 6 H 5 
O 
NH 2 
OH 
CH 3 I 
O 
SÍNTESE DA EFEDRINA USANDO REAGENTE SÍNTESE DA EFEDRINA USANDO REAGENTE 
DE GRIGNARD DE GRIGNARD 
HO 
NH 
O 
O  C 6 H 5 
O 
PCl 3 
Cl 
NH 
O 
O  C 6 H 5 
O 
H 5 MgBr 
NH 
OH 
CH 3
REAÇÃO REAÇÃO 
COM  SAL COM  SAL 
DE DE 
DIAZÔNIO DIAZÔNIO
PROTEÇÃO DE GRUPO AMINA PROTEÇÃO DE GRUPO AMINA 
Grupos protetotes 
para NH2 
Reagentes 
PROTEÇÃO DE GRUPO AMINA PROTEÇÃO DE GRUPO AMINA 
Desbloqueio
PROTEÇÃO DO GRUPO CARBONILA PROTEÇÃO DO GRUPO CARBONILA 
noretindrona 
O 
OH 
OH 
O 
HO 
HO 3 S 
H 
noretiondrona 
PROTEÇÃO DO GRUPO CARBONILA PROTEÇÃO DO GRUPO CARBONILA 
OH 
O 
O 
OH 
CH 3 
CrO 3 
KC  CH 
OH 
O 
O 
H +
PROTEÇÃO  DO  GRUPO  CARBONILA  E  HIDROXILA PROTEÇÃO  DO  GRUPO  CARBONILA  E  HIDROXILA 
HN 
NH 
O 
O 
CH3 
ClSi(CH 
OCH CO 
OC 
O2N 
O2N 
trifu 
PROTEÇÃO  DO  GRUPO  CARBONILA  E  HIDROXILA PROTEÇÃO  DO  GRUPO  CARBONILA  E  HIDROXILA 
HN 
NH 
CH3 
OSi(CH3)3 
(CH3)3SiO 
HN 
N 
O 
O 
CF3 
O 
OH 
OH 
H3)3 
KCl /H2O O  Cl 
H2 
O C
uoruridina
PROTEÇÃO PROTEÇÃO 
DE DE 
HIDROXILAS HIDROXILAS 
ALCÓOLICAS ALCÓOLICAS
PROTEÇÃO DO GRUPO HIDROXILA PROTEÇÃO DO GRUPO HIDROXILA 
HO  CH 2 CH 2  Br  O 
O 
tetraidropiramil 
O 
PROTEÇÃO DO GRUPO HIDROXILA PROTEÇÃO DO GRUPO HIDROXILA 
O  CH 2 CH 2  Br  HO  CH 2 CH 2  Br 
H 3 O 
+ 
Regenera
PROTEÇÃO DO GRUPO HIDROXILA PROTEÇÃO DO GRUPO HIDROXILA 
HO
HO 
A
B 
Zn 
PROTEÇÃO DO GRUPO HIDROXILA PROTEÇÃO DO GRUPO HIDROXILA 
O  Br  
Br  
Br  
Br  
OH 
O 
Ac 2 O 
Br  2 
Ac2 
CrO 3 
Ac 2 
n / OH
QUIRALIDADE E PROPRIEDAES BIOLÓGICAS 
A estrutura das enzimas e sítio ativos são quirais e formam 
com os enantiômeros interações diasteroisomér icas 
QUIRALIDADE E PROPRIEDAES BIOLÓGICAS 
A estrutura das enzimas e sítio ativos são quirais e formam 
com os enantiômeros interações diasteroisomér icas
QUIRALIDADE E PROPRIEDAES BIOLÓGICAS QUIRALIDADE E PROPRIEDAES BIOLÓGICAS
QUIRALIDADE E PROPRIEDAES BIOLÓGICAS QUIRALIDADE E PROPRIEDAES BIOLÓGICAS
FATORES A SEREM CONSIDERADOS  NA SÍNTESE FATORES A SEREM CONSIDERADOS  NA SÍNTESE 
Þ Rota de síntese que envolva o menor número de 
etapas e o menor tempo e trabalho 
Þ Disponibilidade e custo dos mater iais de par tida e dos 
reagentes necessár ios 
Þ Toxicidade dos reagentes 
Þ Per igo nas operações 
Þ  Estabilidade dos intermediár ios 
Þ Facilidade de pur ificação dos produtos 
Þ Rendimento 
Þ  Análise para identificação do produto 
FATORES A SEREM CONSIDERADOS  NA SÍNTESE FATORES A SEREM CONSIDERADOS  NA SÍNTESE 
Rota de síntese que envolva o menor número de 
etapas e o menor tempo e trabalho 
Disponibilidade e custo dos mater iais de par tida e dos 
Estabilidade dos intermediár ios 
Facilidade de pur ificação dos produtos 
Análise para identificação do produto
PROCESSOS  GERAIS  DE  PURIFICAÇÃO  DE PROCESSOS  GERAIS  DE  PURIFICAÇÃO  DE 
FÁRMACOS  E  MATÉRIAS FÁRMACOS  E  MATÉRIAS 
Destilação 
Sublimação 
Precipitação 
Recr istalização 
Filtração 
Métodos cromatográficos 
Cromatografia em camada delgada 
Cromatografia em coluna 
Cromatografia líquida de alta eficiência 
PROCESSOS  GERAIS  DE  PURIFICAÇÃO  DE PROCESSOS  GERAIS  DE  PURIFICAÇÃO  DE 
FÁRMACOS  E  MATÉRIAS FÁRMACOS  E  MATÉRIAS­ ­PRIMAS PRIMAS 
Cromatografia em camada delgada 
Cromatografia em coluna 
Cromatografia líquida de alta eficiência
DETERMINAÇÃO DAS PROPRIEDADES FÍSICO DETERMINAÇÃO DAS PROPRIEDADES FÍSICO 
Ponto de fusão 
Solubilidade 
ANÁLISE ESTRUTURAL ANÁLISE ESTRUTURAL 
Métodos espectrométr icos 
DETERMINAÇÃO DAS PROPRIEDADES FÍSICO DETERMINAÇÃO DAS PROPRIEDADES FÍSICO­ ­QUÍMICAS QUÍMICAS 
Ponto de fusão 
Métodos espectrométr icos ­ infravermeelho 
­ ultravioleta 
­ RMN ­ 1 H, 13 C 
­ Espectrometr ia de massas
QUESTÕES SOBRE SÍNTESE DE FÁRMACOS 
1. Explique o significado dos seguintes termos: 
(a) Via sintética linear   (b) Via sintética convergente 
2. Descreva as considerações práticas que precisam ser levadas em conta ao selecionar  
as reações usadas em uma via sintética. 
3. Quais são as exigências de um bom grupo protetor? 
4. Descreva os fatores que parecem influenciar  a estereoquímica de uma reação química 
5. Descreva o uso de catalisadores na síntese assimétr ica 
6. O que é um auxiliar  quiral? Sugira uma síntese esteereoespeecífica viável para o 
ácido 2R­metil­hexanóico começando com 
7. Explique o significado do termo “sinton”. 
compostos reais correspondentes para a um dos compostos seguintes. 
8. Qual é o significado das iniciais IGF na abordagem da desconexão molecular  para 
desenhar uma via sintética? Sugira as melhores sequências de desconexão para s sintese 
de cada um dos seguintes 
compostos. 
O 
O 
H 3 C 
Ph 
Cl 
COOCH 2 CH 3 
COOCH2CH3 
OH 
O 
C O 
(a)  (b)  (c)  (d) 
HO 
O 
O 
H 3 C 
Ph 
Cl 
COOCH 2 CH 3 
COOCH2CH3 
OH 
O 
C O 
(a)  (b)  (c)  (d) 
QUESTÕES SOBRE SÍNTESE DE FÁRMACOS 
Explique o significado dos seguintes termos: 
Via sintética convergente  (c) Via sintética parcial 
Descreva as considerações práticas que precisam ser levadas em conta ao selecionar  
Quais são as exigências de um bom grupo protetor? 
Descreva os fatores que parecem influenciar  a estereoquímica de uma reação química 
5. Descreva o uso de catalisadores na síntese assimétr ica 
6. O que é um auxiliar  quiral? Sugira uma síntese esteereoespeecífica viável para o 
hexanóicocomeçando com S(­)­prolina e o anidr ido propanóico. 
sinton”. Desenhe os melhores sintons e seus 
compostos reais correspondentes para a um dos compostos seguintes. 
8. Qual é o significado das iniciais IGF na abordagem da desconexão molecular  para 
desenhar uma via sintética? Sugira as melhores sequências de desconexão para s sintese 
de cada um dos seguintes 
C 
O 
C 
O 
O 
NHCOCH 3 
(a)  COOH 
(b) 
C 
O 
C 
O 
O