Imunidade inata @med_rabiscos

Prévia do material em texto

TAISE TERRA MED_RABISCOS 
 
 
 
 
 
 
Imunidade natural ou imunidade nativa 
• É a primeira etapa essencial na defesa do hospedeiro contra infecções 
• Combate microrganismos imediatamente na infecção, mas a resposta 
imune adquirida precisa ser induzida pelo antígeno (tardia) 
• Participante-chave na depuração de tecidos mortos e na inicialização do 
reparo 
 
Comparativo entre imunidade inata e adquirida 
 
Reações 
• Inflamação: acúmulo e ativação de leucócitos e proteínas 
plasmáticas em locais de infecção ou lesão tecidual 
• Defesa antiviral: células natural killer ® matam células 
infectadas por vírus; citocinas ® interferons tipo 1 (bloqueiam 
reaplicação viral dentro das células do hospedeiro) 
O sistema imune adquirido responde de maneira mais eficaz a cada 
encontro sucessivo com um patógeno ® memória imunológica ® 
reage de maneira mais intensa a cada encontro 
 
Reconhecimento 
• PAMP (padrões moleculares associados ao patógeno) ® 
essenciais para a sobrevivência e infectividade dos 
microrganismos ® reconhecidos pelos receptores de 
reconhecimento de padrões 
• Um patógeno não pode escapar da imunidade inata por mutação 
ou por não expressar os alvos de reconhecimento 
• Reconhece também moléculas que são liberadas das células 
danificadas ou necróticas ® padrões moleculares associados ao 
dano (DAMP) 
O sistema imunológico inato não reage contra o hospedeiro 
 
Antígeno: molécula que se liga a um anticorpo ou receptor de 
célula T (TCR) 
Imunógeno: molécula capaz de induzir resposta no sistema imune 
 
Defesa nos estágios de infecções microbianas 
• Portais de entrada ® epitélio da pele e dos sistemas 
gastrointestinal e respiratório ® barreiras físicas e moléculas 
antimicrobianas e células linfoides 
• Tecidos ® detectados por macrófagos residentes, células 
dendríticas e outras sentinelas 
• Sangue ® proteínas plasmáticas ® sistema complemento 
• Reações especiais ® produção de interferons em células 
infectadas ® inibe infecção de outras células e morte de células 
infectadas pelas NK 
 
Componentes da imunidade inata 
• Barreiras epiteliais ® linfócitos T intra-epiteliais 
• Células B-1 ® resposta a micróbios e toxinas que passam através 
das paredes do intestino; produção de anticorpos naturais 
• Fagócitos 
• Neutrófilos ® primeiro tipo celular a responder à maioria das 
infecções; tempo de vida curto 
• Monócitos/ macrófagos ® sistema fagocítico mononuclear ® 
sobreviver por longos períodos 
Receptores celulares para microrganismos e células danificadas 
• Expressos nos fagócitos, células dendríticas, linfócitos, células 
epiteliais e endoteliais 
 
 
Receptores tipo Toll (TLR) 
• Muitos TLR estão presentes na superfície celular, onde 
reconhecem os produtos dos microrganismos extracelulares; 
outros estão nos endossomas, para dentro dos quais os 
microrganismos são ingeridos 
• Sinais gerados pelos receptores ® ativam fatores de 
transcrição que estimulam produção de genes que codificam 
citocinas, enzimas e outras proteínas envolvidas nas funções 
antimicrobianas dos fagócitos ativados e das outras células 
• Ex: fator de resposta interferon ® produção de citocinas 
antivirais (IRF-1) 
TAISE TERRA MED_RABISCOS 
 TAISE TERRA MED_RABISCOS 
 
 
 
Receptores tipo NOD e inflamassoma 
• Detectam DAMP e PAMP no citoplasma 
• Reconhecem uma ampla variedade de substâncias não 
relacionadas estruturalmente e utilizam um mecanismo de 
sinalização especial 
• NLRP-3 ® detecta a presença de produtos microbianos; 
substâncias que indicam dano e morte celulares, incluindo o 
ATP liberado, cristais de ácido úrico derivados de ácidos 
nucleicos e alterações no íon potássio intracelular; e 
substâncias endógenas que são depositadas em células e 
tecidos em quantidades excessivas 
 
• Inflamassoma ® importante não apenas para a defesa do 
hospedeiro, mas também por causa de seu papel em várias 
doenças ® mutações de ganho de função nos componentes 
sensoriais levam a síndromes autoinflamatórias ® inflamação 
descontrolada e espontânea ® tratamento: antagonistas de IL-
1. Ex: gota, aterosclerose, diabetes tipo 2 
Outros receptores celulares da imunidade inata 
• Receptor tipo RIG ® reconhece o RNA viral 
• Receptores de lectina ® reconhecem carboidratos 
Componentes da imunidade inata 
• Barreiras epiteliais ® pele, trato gastrointestinal e trato 
respiratório ® barreira física e química 
o Entrada de microrganismos por contato físico externo, 
ingestão ou inalação 
o Entradas revestidas por epitélio contínuo 
o Células epiteliais produzem antibióticos peptídicos ® 
defensinas e catelicidinas 
o O epitélio contém linfócitos T intraepiteliais 
o Barreira física formada por queratina (na pele) ou muco 
secretado (nos tratos), além de junções de oclusão 
entre as células 
 
• Fagócitos: neutrófilos e monócitos/macrófagos 
o Recrutados para o local da infecção, onde reconhecem e 
ingerem os microrganismos 
o Neutrófilos ® leucócitos polimorfonucleares; mais 
abundantes 
o Produção estimulada por citocinas ® fatores estimulantes 
de colônias ® estimular a proliferação e amadurecimento 
dos precursores neutrófilos 
o Neutrófilos respondem primeiro ® dominantes na 
inflamação aguda ® mas não oferecem defesa prolongada 
o Monócitos (circulante): menos abundantes; nos tecidos ® 
macrófagos 
o Sistema fagocitário mononuclear 
 
 
o Macrófagos ® citocinas ® iniciam e regulam a inflamação, ingerem e 
destroem microrganismos, limpam tecidos mortos e iniciam processo de 
reparação tecidual 
o Receptores para funções fagocíticas dos macrófagos: de manose e 
necrófagos 
 TAISE TERRA MED_RABISCOS 
 
Ativação dos macrófagos: 
• Ativação clássica: induzida por sinais imunológicos inatos (TLR, 
INF-y); os ativados de forma clássica são M1 e estão envolvidos 
na destruição de micróbios e na ativação da inflamação 
• Ativação alternativa: ausência de sinais fortes do TLR ® 
induzida por IL-4 e IL-13 ® são chamados M2 ® importantes 
para reparação tecidual e para controle da inflamação 
 
 
Células dendríticas 
o Iniciam a inflamação e estimulam resposta imune adquirida 
o Detectam microrganismos e interagem com células T ® ponte 
entre imunidade inata e adquirida 
 
Mastócitos 
o Na pele e no epitélio mucoso 
o Grânulos contém aminas vasoativas ® histamina ® 
vasodilatação e aumento da permeabilidade dos capilares, 
além de enzimas proteolíticas que podem matar bactérias ou 
toxinas microbianas inativas 
o Sintetizam e secretam mediadores lipídicos (prostaglandinas) e 
citocinas (TNF) 
o Defesa contra helmintos 
o Responsáveis por sintomas de doenças alérgicas 
 
Células natural killer 
o Linfócitos que reconhecem células infectadas e estressadas e 
respondem destruindo elas; produzindo citocina que ativa 
macrófagos 
o 10% dos linfócitos 
o Grânulos citoplasmáticos ® proteínas ® induzem apoptose ® 
mesmo mecanismo de linfócitos T citotóxicos 
o Não expressam receptores de imunoglobulinas ou de células T 
 
o A ativação de células NK é 
determinante para um balanço entre 
comprometimento da ativação e dos 
receptores inibitórios 
o Citotoxicidade celular 
dependente de anticorpo 
o ITAM (ativação de 
imunorreceptores via tirosina) ® 
ativação de proteínas tirosina 
quinases citoplasmáticas ® 
fosforilam e ativam outros substratos 
em diferentes vias de transdução de 
sinal, eventualmente levando a exocitose de grânulos citotóxicos e a 
produção de IFN 
 
o A expressão de MHC-I protege células saudáveis da destruição por 
células NK ® receptores inibidores que bloqueiam a sinalização 
 
Sistema complemento 
• Proteínas presentes na circulação e ligadas à membrana que 
são importantes na defesa contra microrganismos 
• Enzimas proteolíticas ® ativação sequencial dessas enzimas ® 
cascata enzimática 
• Cascata pode ser ativada por três vias 
• Via alternativa: proteínas ativadas na superfície dos 
microrganismos e não podem ser controladas, pois as proteínas 
reguladoras do complemento não estãopresentes nos 
patógenos (só nas células do hospedeiro) ® imunidade inata 
• Via clássica: anticorpos se ligam a microrganismos ® 
componente do braço humoral da imunidade adquirida 
• Via da lectina: ativada quando uma proteína ligante de 
carboidrato (lectina ligante de manose) se liga à manose 
terminal nas glicoproteínas da superfície de microrganismos ® 
imunidade inata 
• Componente central do complemento: proteína C3 ® clivada 
pelas enzimas geradas nas etapas iniciais 
o C3b (principal fragmento) ® se liga covalente a microrganismos 
® ativa proteínas do complemento na superfície bacteriana 
 
 TAISE TERRA MED_RABISCOS 
• Funções do sistema complemento: 
o C3b reveste microrganismos ® liga às células fagocitárias 
® são ingeridos por fagócitos 
o Ao revestir são reconhecidos por receptores em fagócitos 
® processo de opsonização 
o C5a e C3a ® quimioatrativos para leucócitos (neutrófilos e 
monócitos) ® recrutamento dos leucócitos (inflamação) no 
local da ativação do complemento 
o Formação de um complexo proteico polimérico que se 
insere na membrana celular microbiana ® perturba 
permeabilidade e leva a lise osmótica ou apoptose 
 
Citocinas da imunidade inata 
• Proteínas solúveis que servem de mediadoras nas reações 
imunológicas e inflamatórias 
• Interleucina ® citocina ® produzidas por leucócitos e atuam 
nos leucócitos (convencional, não muito preciso) 
• Células dendríticas e macrófagos ® principal fonte de 
citocinas na imunidade inata 
• Estímulo para secreção: reconhecimento de componentes 
bacterianos ou moléculas virais 
• Na adquirida, fonte de citocinas são linfócitos T auxiliares 
• Ação autócrina: agem nas próprias células que as produzem 
(maioria) 
• Ação parácrina: em células adjacentes 
• Ação endócrina: distante de onde foi secretada 
• TNF, IL1 e quimiocinas ® recrutamento de neutrófilos e 
monócitos 
 
Choque séptico 
• Ocorre em pacientes com infecção disseminada por bactérias 
gram-negativas 
• Causada por altos níveis de TNF produzido pelos macrófagos 
em resposta à bactéria 
• Hipotensão arterial, coagulação intravascular disseminada e 
distúrbios metabólicos 
 
 
Reações imunes inatas 
• Resposta inflamatória aguda ® bactérias extracelulares e 
fungos 
• Mecanismos de defesa antiviral ® interferon tipo 1 e células 
natural killer 
Inflamação 
• Recrutamento defagócitos aos locais de infecção e dano 
tecidual 
• Vazamento de proteínas plasmáticas através dos vasos 
sanguíneos 
• Ingestão de microrganismos e material morto por fagócitos 
• Destruição de substâncias potencialmente prejudiciais 
 
 
Migração dos leucócitos para os locais de infecção 
 
Fagocitose e destruição de microrganismos 
 
Enzimas presentes nos lisossomas 
• Oxidase fagocítica: oxigênio ® ânion superóxido e radicais 
livres (ROIs) 
• Óxido nítrico sintase induzível: arginina ® NO 
• Proteases lisossomais 
 TAISE TERRA MED_RABISCOS 
® Doença granulomatosa crônica: deficiência da oxidase 
fagocítica; presença de granulomas ao redor dos micróbios 
(porque os fagócitos são incapazes de erradicar patógenos 
intracelulares ® aí precisa recrutar macrófagos e linfócitos) 
Defesa antiviral ® IFN-1 
 
Regulação da resposta imune inata: IL-10 ® inibe funções 
microbicidas e pró-inflamatórias de macrófagos. Receptor 
antagonista IL-1 ® bloqueia ações de IL-1 
 
Evasão microbiana da imunidade inata 
 
 
Papel da imunidade inata na estimulação das respostas da 
imunidade adquirida 
 
® Requer 2 sinais pra ativar o linfócito 
® Células dendríticas aumentam sua expressão em 
moléculas de superfície (coestimuladores) que ligam 
receptores nas células T virgens ® ativam células T 
® Células dendríticas e macrófagos secretam IL-12, IL-1, IL-
6 ® estimulam a diferenciação das células T virgens em 
células efetoras da imunidade adquirida