detoxicação hepática

Prévia do material em texto

Detoxificação hepática
Rosângela Frade/ Depto Bioquímica-UFPE
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
O fígado
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
O fígado
• Executa vários processos biossintéticos
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
O fígado
• Executa vários processos biossintéticos
• Metaboliza compostos a produtos 
bioquimicamente úteis
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
O fígado
• Executa vários processos biossintéticos
• Metaboliza compostos a produtos 
bioquimicamente úteis
• Transformar, degradar e excretar produtos 
tóxicos.
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
O fígado
• Executa vários processos biossintéticos
Fígado, rins e intestino são os 
principais locais de 
biotransformação de 
xenobióticos
• Metaboliza compostos a produtos 
bioquimicamente úteis
• Transformar, degradar e excretar produtos 
tóxicos.
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Xenobióticos
• Sem valor nutritivo
• Potencialmente tóxicos
• Fontes: endógena e exógena
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Metabolismo de 
xenobióticos
!
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Metabolismo de 
xenobióticos
!
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Metabolismo de 
xenobióticos
!
Oxidação, redução, hidroxilação, hidrólise
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Metabolismo de 
xenobióticos
!
Oxidação, redução, hidroxilação, hidrólise
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Metabolismo de 
xenobióticos
!
Oxidação, redução, hidroxilação, hidrólise
Conjugação, sulfatação, metilação, glucuronação 
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Metabolismo de 
xenobióticos
!
!
Fase II
Fase III
Oxidação, redução, hidroxilação, hidrólise
Conjugação, sulfatação, metilação, glucuronação 
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Metabolismo de 
xenobióticos
!
!
Fase II
Fase III
Oxidação, redução, hidroxilação, hidrólise
Conjugação, sulfatação, metilação, glucuronação 
Risco: Moléculas 
hidrofóbicas podem ser 
trasnformadas em toxinas e 
carcinógenos
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Metabolismo de 
xenobióticos
Exemplos da atuação das GSTs na detoxificação celular de xenobióticos. Fonte: Huber et al., 2008.quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Metabolismo de 
xenobióticos
Exemplos da atuação das GSTs na detoxificação celular de xenobióticos. Fonte: Huber et al., 2008.
!
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Metabolismo de 
xenobióticos
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Metabolismo de 
xenobióticos
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Metabolismo do Etanol
Fígado Sangue Músculo
Via metabólica principal
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Metabolismo do Etanol
Fígado Sangue Músculo
Via metabólica principal
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Metabolismo do Etanol
NADH
Fígado Sangue Músculo
Via metabólica principal
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Metabolismo do Etanol
NADH
Fígado Sangue Músculo
Via metabólica principal
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Metabolismo do Etanol
NADH
Fígado Sangue Músculo
Via metabólica principal
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Metabolismo do Etanol
NADH
Fígado Sangue Músculo
Via metabólica principal
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Metabolismo do Etanol
NADH
Fígado Sangue Músculo
Via metabólica principal
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Metabolismo do Etanol
- Acidose lática
NADH
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Metabolismo do Etanol
- Inibição da gliconeogênese a partir do lactato
NADH
x
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Metabolismo do Etanol
Acil-CoA desidrogenase 
Enoil –CoA hidratase 
β-hidroxiacil-CoA desidrogenase 
Acil-CoA acetiltransferase 
(tiolase) 
��
NADH
x
- Inibição da oxidação de ácidos graxos
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Metabolismo do Etanol
Acil-CoA desidrogenase 
Enoil –CoA hidratase 
β-hidroxiacil-CoA desidrogenase 
Acil-CoA acetiltransferase 
(tiolase) 
��
NADH
x
- Inibição da oxidação de ácidos graxos
Aumenta os triglicerídeos, VLDL e 
LDL
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Metabolismo do Etanol
Acil-CoA desidrogenase 
Enoil –CoA hidratase 
β-hidroxiacil-CoA desidrogenase 
Acil-CoA acetiltransferase 
(tiolase) 
��
NADH
x
- Inibição da oxidação de ácidos graxos
Aumenta os triglicerídeos, VLDL e 
LDL
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Metabolismo do Etanol
NADH
-Cetoacidose
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Metabolismo do Etanol
NADH
-Cetoacidose
X
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Metabolismo do Etanol
NADH
-Cetoacidose
X
X
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Metabolismo do Etanol
NADH
-Cetoacidose
X
X
X
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Metabolismo do Etanol
NADH
-Cetoacidose
X
X
X
Corpos cetônicos
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Metabolismo do Etanol
Sistema microssomal oxidante de etanol 
CYP2E1
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Metabolismo do Etanol
Sistema microssomal oxidante de etanol 
CYP2E1
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Metabolismo do Etanol
Sistema microssomal oxidante de etanol 
CYP2E1
H2O2, OH.
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Metabolismo do Etanol
Sistema microssomal oxidante de etanol 
CYP2E1
H2O2, OH.
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Metabolismo do Etanol
Álcool desidrogenase gástrica
0-5% 
do 
etanol
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Metabolismo do Etanol
Álcool desidrogenase gástrica
• Mais elevada em homens
• Mulheres 12% a menos de água
• No álcoolismo crônico a enzima é muito reduzida 
em homens e mulheres
0-5% 
do 
etanol
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Metabolismo do Etanol
Álcool desidrogenase gástrica
• Mais elevada em homens
• Mulheres 12% a menos de água
• No álcoolismo crônico a enzima é muito reduzida 
em homens e mulheres
0-5% 
do 
etanol
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Metabolismo do Etanol
Álcool desidrogenase gástrica
• Mais elevada em homens
• Mulheres 12% a menos de água
• No álcoolismo crônico a enzima é muito reduzida 
em homens e mulheres
0-5% 
do 
etanol
Etanol sanguíneo em mulheres
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Metabolismo do Etanol
Fígado Sangue
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Metabolismo do Etanol
Fígado Sangue
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Metabolismo do Etanol
Fígado Sangue
Tóxico - Aductos com proteínas e outros 
compostos
-Liga-se a glutationa e impede sua ação 
antioxidante
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Metabolismo do Etanol
Fígado Sangue
Tóxico - Aductos com proteínas e outros 
compostos
-Liga-se a glutationa e impede sua ação 
antioxidante
Náusea, vômito e rubor
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Metabolismo do Etanol
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Metabolismo do Etanol
 
NADPH insuficiente 
para regenerar a 
glutationa na forma 
reduzida
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Metabolismo do Etanol
 
NADPH insuficiente 
para regenerar a 
glutationa na forma 
reduzida
Aumento do 
estresse oxidativo
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Metabolismo do Etanol
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Metabolismo do Etanol
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Metabolismo do Etanol
 
Polimorfismos genéticos em 
enzimas que participam do 
metabolismo do etanol 
influenciam as diferentes 
respostas individuais ao seu 
uso.
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Metabolismo do 
Acetaminofen (paracetamol)
NAPQI (Tóxico)
quinta-feira,21 de fevereiro de 13
Metabolismo do 
Acetaminofen (paracetamol)
Etanol
NAPQI (Tóxico)
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Metabolismo do 
Acetaminofen (paracetamol)
Etanol
NAPQI (Tóxico)
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Metabolismo do 
Acetaminofen (paracetamol)
Etanol +
NAPQI (Tóxico)
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Metabolismo do 
Acetaminofen (paracetamol)
Etanol +
 
CYP aumenta a 
produção de
N-Acetilbenzoquino-
neimina sobrepujando a 
demanda de GST. 
NAPQI (Tóxico)
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Fibrose hepática
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Fibrose hepática
• Acúmulo elevadado de tecido conectivo
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Fibrose hepática
• Acúmulo elevadado de tecido conectivo
• Causas comuns: hepatites virais e uso 
crônico de álcool.
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Fibrose hepática
• Acúmulo elevadado de tecido conectivo
• Causas comuns: hepatites virais e uso 
crônico de álcool.
Hepatócito
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Fibrose hepática
• Acúmulo elevadado de tecido conectivo
• Causas comuns: hepatites virais e uso 
crônico de álcool.
Hepatócito
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Fibrose hepática
• Acúmulo elevadado de tecido conectivo
• Causas comuns: hepatites virais e uso 
crônico de álcool.
Hepatócito
Acetaldeído
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Fibrose hepática
• Acúmulo elevadado de tecido conectivo
• Causas comuns: hepatites virais e uso 
crônico de álcool.
Hepatócito
Acetaldeído
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Fibrose hepática
• Acúmulo elevadado de tecido conectivo
• Causas comuns: hepatites virais e uso 
crônico de álcool.
Hepatócito
Acetaldeído
Célula de 
Kupffer
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Fibrose hepática
• Acúmulo elevadado de tecido conectivo
• Causas comuns: hepatites virais e uso 
crônico de álcool.
Hepatócito
Acetaldeído
Célula de 
Kupffer
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Fibrose hepática
• Acúmulo elevadado de tecido conectivo
• Causas comuns: hepatites virais e uso 
crônico de álcool.
Hepatócito
Acetaldeído
Célula de 
Kupffer
Célula de 
Kupffer 
ativada
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Fibrose hepática
• Acúmulo elevadado de tecido conectivo
• Causas comuns: hepatites virais e uso 
crônico de álcool.
Hepatócito
Acetaldeído
Célula de 
Kupffer
Célula de 
Kupffer 
ativada
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Fibrose hepática
• Acúmulo elevadado de tecido conectivo
• Causas comuns: hepatites virais e uso 
crônico de álcool.
Hepatócito
Acetaldeído
Célula de 
Kupffer
Célula de 
Kupffer 
ativada
TGF-B
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Fibrose hepática
• Acúmulo elevadado de tecido conectivo
• Causas comuns: hepatites virais e uso 
crônico de álcool.
Hepatócito
Acetaldeído
Célula de 
Kupffer
Célula de 
Kupffer 
ativada
TGF-B
ROS
NO
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Fibrose hepática
• Acúmulo elevadado de tecido conectivo
• Causas comuns: hepatites virais e uso 
crônico de álcool.
Hepatócito
Acetaldeído
Célula de 
Kupffer
Célula de 
Kupffer 
ativada
TGF-B
ROS
NO
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Fibrose hepática
• Acúmulo elevadado de tecido conectivo
• Causas comuns: hepatites virais e uso 
crônico de álcool.
Hepatócito
Acetaldeído
Célula de 
Kupffer
Célula de 
Kupffer 
ativada
TGF-B
Cél. 
Estrelar
(Vitamina A)
ROS
NO
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Fibrose hepática
• Acúmulo elevadado de tecido conectivo
• Causas comuns: hepatites virais e uso 
crônico de álcool.
Hepatócito
Acetaldeído
Célula de 
Kupffer
Célula de 
Kupffer 
ativada
TGF-B
Cél. 
Estrelar
(Vitamina A)
ROS
NO
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Fibrose hepática
• Acúmulo elevadado de tecido conectivo
• Causas comuns: hepatites virais e uso 
crônico de álcool.
Hepatócito
Acetaldeído
Célula de 
Kupffer
Célula de 
Kupffer 
ativada
TGF-B
Cél. 
Estrelar
(Vitamina A)
Cél. 
Estrelar 
ativada
ROS
NO
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Fibrose hepática
• Acúmulo elevadado de tecido conectivo
• Causas comuns: hepatites virais e uso 
crônico de álcool.
Hepatócito
Acetaldeído
Célula de 
Kupffer
Célula de 
Kupffer 
ativada
TGF-B
Cél. 
Estrelar
(Vitamina A)
Cél. 
Estrelar 
ativada
ROS
NO
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Fibrose hepática
• Acúmulo elevadado de tecido conectivo
• Causas comuns: hepatites virais e uso 
crônico de álcool.
Hepatócito
Acetaldeído
Célula de 
Kupffer
Célula de 
Kupffer 
ativada
TGF-B
Cél. 
Estrelar
(Vitamina A)
Cél. 
Estrelar 
ativada
Metaloproteinases
ROS
NO
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Fibrose hepática
• Acúmulo elevadado de tecido conectivo
• Causas comuns: hepatites virais e uso 
crônico de álcool.
Hepatócito
Acetaldeído
Célula de 
Kupffer
Célula de 
Kupffer 
ativada
TGF-B
Cél. 
Estrelar
(Vitamina A)
Cél. 
Estrelar 
ativada
Metaloproteinases
ROS
NO
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Fibrose hepática
• Acúmulo elevadado de tecido conectivo
• Causas comuns: hepatites virais e uso 
crônico de álcool.
Hepatócito
Acetaldeído
Célula de 
Kupffer
Célula de 
Kupffer 
ativada
TGF-B
Cél. 
Estrelar
(Vitamina A)
Cél. 
Estrelar 
ativada
Metaloproteinases
Colágeno tipo I
ROS
NO
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Fibrose hepática
• Acúmulo elevadado de tecido conectivo
• Causas comuns: hepatites virais e uso 
crônico de álcool.
Hepatócito
Acetaldeído
Célula de 
Kupffer
Célula de 
Kupffer 
ativada
TGF-B
Cél. 
Estrelar
(Vitamina A)
Cél. 
Estrelar 
ativada
Metaloproteinases
Colágeno tipo I
ROS
NO
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Fibrose hepática
• Acúmulo elevadado de tecido conectivo
• Causas comuns: hepatites virais e uso 
crônico de álcool.
Hepatócito
Acetaldeído
Célula de 
Kupffer
Célula de 
Kupffer 
ativada
TGF-B
Cél. 
Estrelar
(Vitamina A)
Cél. 
Estrelar 
ativada
Metaloproteinases
Colágeno tipo I Fibrose
ROS
NO
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Fibrose hepática
• Acúmulo elevadado de tecido conectivo
• Causas comuns: hepatites virais e uso 
crônico de álcool.
Hepatócito
Acetaldeído
Célula de 
Kupffer
Célula de 
Kupffer 
ativada
TGF-B
Cél. 
Estrelar
(Vitamina A)
Cél. 
Estrelar 
ativada
Metaloproteinases
Colágeno tipo I Fibrose
ROS
NO
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Fibrose hepática
• Acúmulo elevadado de tecido conectivo
• Causas comuns: hepatites virais e uso 
crônico de álcool.
Hepatócito
Acetaldeído
Célula de 
Kupffer
Célula de 
Kupffer 
ativada
TGF-B
Cél. 
Estrelar
(Vitamina A)
Cél. 
Estrelar 
ativada
Metaloproteinases
Colágeno tipo I
Esclerose
Fibrose
ROS
NO
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Fibrose hepática
• Acúmulo elevadado de tecido conectivo
• Causas comuns: hepatites virais e uso 
crônico de álcool.
Hepatócito
Acetaldeído
Célula de 
Kupffer
Célula de 
Kupffer 
ativada
TGF-B
Cél. 
Estrelar
(Vitamina A)
Cél. 
Estrelar 
ativada
Metaloproteinases
Colágeno tipo I
Esclerose
Fibrose
ROS
NO
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Fibrose hepática
• Acúmulo elevadado de tecido conectivo
• Causas comuns: hepatites virais e uso 
crônico de álcool.
Hepatócito
Acetaldeído
Célula de 
Kupffer
Célula de 
Kupfferativada
TGF-B
Cél. 
Estrelar
(Vitamina A)
Cél. 
Estrelar 
ativada
Metaloproteinases
Colágeno tipo I
Esclerose
Fibrose
Cirrose
ROS
NO
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Metabolismo do Heme
• Síntese a partir de 
glicina e succinil-CoA
• Forma complexos com 
proteínas: hemoglobina, 
mioglobina e citcromos 
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Metabolismo do Heme
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Metabolismo do Heme
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Metabolismo do Heme
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Metabolismo do Heme
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Metabolismo do Heme
Albumina 
+ ALBUMINA
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Metabolismo do Heme
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Metabolismo do Heme
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Metabolismo do Heme
• O acúmulo de 
billirrubina no sangue 
causa icterícia 
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Metabolismo do Heme
• O acúmulo de 
billirrubina no sangue 
causa icterícia 
 
Risco: neuropatia
Kernicterus
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13
Metabolismo do Heme
• O acúmulo de 
billirrubina no sangue 
causa icterícia 
 
Risco: neuropatia
Kernicterus
quinta-feira, 21 de fevereiro de 13