Imunidade inata e sistema complemento

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Tutoria 3
Problema:
Mikaela, 4 meses de idade, vem sofrendo, desde o nascimento, múltiplas infecções bacterianas no ouvido, garganta, pele entre outras. Seus pais, Vladimir e Ana, preocupados com a saúde da filha, têm levado a menina a diversos médicos, os quais tratam as infecções, porém sem realmente descobrir a causa das mesmas, afirmando que são infecções próprias da infância. Na última crise de infecção de ouvido, Mikaela foi encaminhada para o Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto.
Inicialmente, os médicos trataram a infecção com antibióticos, mas após o relato dos pais, sobre as frequentes infecções, decidiram realizar exames para diagnosticar a verdadeira causa destas infecções recorrentes. Após realização de vários exames, houve uma discussão clínica entre os médicos do departamento de pediatria e imunologia clínica do hospital, os quais chegaram ao seguinte diagnóstico: Mikaela possuía produção e função normal dos leucócitos, entretanto, possuía duas mutações gênicas que prejudicavam sua resposta imediata a infecções bacterianas. A primeira, uma mutação no gene ITGB2, que codifica a cadeia comum (CD18) da família das Beta Integrinas de superfície leucocitária, impedindo a migração leucocitária para o sítio de infecção e resolução rápida da infecção. A segunda, uma mutação no gene codificador da proteína C3, com severa diminuição em sua produção. Esta proteína faz parte de uma cascata proteica responsável pela destruição inespecífica de bactérias, bem como, de opsonina para o processo de defesa denominado fagocitose. João, o médico responsável pelo setor de pediatria, junto a seu colega Ricardo, médico imunologista clínico, foram os responsáveis por explicar o diagnóstico à família, e buscar, a melhor forma de tratamento e cuidado para Mikaela.
Termos desconhecidos:
Opsonina: As opsoninas são moléculas responsáveis por facilitar e acelerar o processo de englobamento e digestão de partículas sólidas de microrganismos, a fagocitose. Essas moléculas revestem o microrganismo e aumenta sua capacidade de englobamento por parte dos neutrófilos que são células com uma grande capacidade de fagocitar.
As opsoninas ligam-se as paredes dos macrófagos por meios dos receptores específicos, formando o complexo opsonina-bactéria, fagocitando a bactéria e a matando por meio de um mecanismo oxidativo e enzimático.
O processo de opsonização, em imunologia, é a fagocitose da ação exercida pelo sistema imunológico em fixar as opsoninas, permitindo assim que ocorra a fagocitose.
A ação das moléculas opsonizantes, que são principalmente C3B, proteínas C reativa e os anticorpos, em nosso cotidiano é em processo inflamatório que são respostas do organismo vivo a agressão sofrida a nível celular ou tecidual. No processo inflamatório ocorre a migração das células polinucleares, neutrófilos e macrófagos, para o foco da lesão devido à produção local de mediadores inflamatórios que promovem o aumento da permeabilidade capilar e quimiotaxia.
Beta integrinas: são intermediadoras na comunicação entre o citoesqueleto celular e proteínas plasmáticas ou da matriz extracelular por meio da adesão das células através de interações com outras proteínas de membrana. São moléculas de sinalização capazes de realizar a transdução de mensagens por vias de sinalização clássica. Podem ser consideradas moduladores chave da proliferação, migração, longevidade, migração e ainda, a manutenção das funções específicas de diferenciação celular.
Palavras chaves:
Leucócitos
Infecções bacterianas
Antibióticos 
Mutações gênicas
Imunologia 
Cascata proteica
Objetivos:
Descrever os diferentes tipos de células de defesa e suas funções, com ênfase para a produção e função dos leucócitos (leucopoiese);
 Compreender o mecanismo de resposta imunológica inata;
Estudar as três vias do sistema complemento, identificando as diferenças e semelhanças entre elas. 
Células de defesa
 Leucócitos
Mononucleares Linfócitos Granulócitos Monócitos Células T Neutrófilos Macrófagos Células B Eosinófilos Células dendríticas NK Basófilos
 Mastócitos
Todos os elementos celulares do sangue, incluindo as células do sistema imune, derivam das células tronco hematopoiéticas pluripotentes da medula óssea, mas os precursores intermediários são distintos e são influenciados por diferentes fatores de crescimento.
Células apresentadoras de antígenos são aquelas com a propriedade de apresentar um antígeno sob uma forma que permita a estimulação dos linfócitos. São elas as células dendríticas, macrófagos e células B. 
Hematopoese ocorre no saco vitelínico, baço, fígado, ossos e medula óssea, em diferentes fases da vida. 
Monócito 
Citoplasma com fina granulação;
Citoplasma com vacúolos;
Mononucleado, com nucléolo não visível;
Célula grande e em formato de ferradura;
Sofre diapedese, indo para os tecidos e se transformando em macrófago, já que no sangue têm meia vida curta de 8,4 horas;
Após irem para os tecidos, participam da fagocitose de células mortas, senescentes, corpos estranhos, regulação da função de outras células, processamento e apresentação de antígenos, reações inflamatórias e destruição de micróbios e células tumorais.
O aumento de monócitos no sangue ocorre em infecções crônicas e processos inflamatórios. 
A diminuição do número de monócitos pode ser ocasionada em diversos casos de infecções no sangue, tratamentos de quimioterapia e problemas na medula óssea como anemia aplástica e leucemia.
Células dendríticas
Especializadas na captura e apresentação de antígenos para os linfócitos, são consideradas uma ponte entre a imunidade inata e a adaptativa, por serem atraídas e ativadas por elementos da resposta inata e viabilizarem a sensibilização de linfócitos T da resposta imune adaptativa. 
São produzidas na medula óssea, mas migram pela corrente sanguínea e residem em tecidos periféricos, como pele, fígado e intestino, onde capturam antígenos e se tornam ativadas, migrando para os linfonodos regionais, nos quais processam e apresentam antígenos proteicos ou lipídicos aos linfócitos T. 
Obs.: são as primeiras a chegarem ao sítio infeccioso.
Retém o antígeno nos órgãos linfoides por períodos extensos, o que pode contribuir para a memória imunológica. 
Macrófagos
Macrófagos são células capazes de realizar fagocitose.
Apresentam núcleo oval ou em forma de rim, complexo de Golgi bem desenvolvido com muitos lisossomos e um RER.
Surgem de células da medula óssea, denominadas monócitos, esses circulam no sangue, e penetram no tecido conjuntivo, onde amadurecem e adquirem características morfológicas dos macrófagos, esse processo de transformação culmina num aumento da célula e em um aumento na síntese de proteínas.
Os macrófagos constituem o Sistema Fagocitário Mononuclear, atuando como elementos de defesa, como células secretoras de substâncias que participam nas funções de defesa e reparo dos tecidos, participam do processo de digestão parcial e da apresentação de antígenos, da defesa imunológica (resistência mediada por células), na produção extra-hepática da bile, do metabolismo de gordura e ferro, na destruição de eritrócitos envelhecidos e na remoção de restos celulares.
Mastócitos 
Não é um glóbulo branco;
Originados da linhagem hematopoiética e após sua maturação continua com capacidade proliferativa;
Produzidos na medula óssea e têm sua maturação finalizada nos tecidos;
Uma das primeiras células a entrarem em contato com o agente patogênico;
Encontrados em abundância na pele, no trato gastrointestinal e nos pulmões;
Apresentam forma alongada se preso ao tecido conjuntivo;
Apresentam forma arredondada se isolados em cavidades;
Citoplasma é repleto de grânulos que se coram de maneira metacromática quando são utilizados corantes básicos,devido ao sulfato da heparina ligado aos grânulos desse tipo celular; 
Possuem uma grande quantidade de grânulos citoplasmáticos, pouca mitocôndria, retículo endoplasmático e Golgi pouco desenvolvido, além de um núcleo central.
Por possuírem grânulos ricos em heparina (ação anticoagulante), histamina, condroitim, sulfatos e outros glicosaminiglicanos, os mastócitos são células intimamente ligadas em processos como a asma, alergia e inflamação.
Linfócito 
Células de tamanho pequeno, regulares e arredondadas;
Núcleo grande, regular e esférico, nucléolo não visível e citoplasma escasso e basófilo;
A estimulação ou ativação dos linfócitos leva a alterações fisiológicas que podem alterar a sua morfologia, assumindo uma forma mais imatura, com citoplasma mais abundante e núcleo com cromatina frouxa e nucléolo evidente. 
2.1- Linfócito T 
65-80% dos linfócitos circulantes;
Originam-se de um precursor na medula óssea que posteriormente migra para o timo (daí o T da nomenclatura), onde a maturação dessas células se completa;
Subdivididos em linfócitos CD8 ou citotóxicos e CD4 ou auxiliares;
CD4 e CD8 são glicoproteínas da superfície dos linfócitos T que são expressas em subgrupos mutuamente exclusivos de linfócitos T maduros com padrões distintos de restrição do MHC. CD4 e CD8 servem como moléculas acessórias, por facilitarem as interações dos linfócitos T com as APCs (células apresentadoras de antígenos), ou do CTLs com as células-alvo.
CD4 serve como molécula de adesão intercelular, em virtude de sua afinidade específica pelas moléculas da classe II do MHC. Presente em células que reconhecem processos exógenos, como o linfócito T-helper. Irão ativar as células B, a fim de que elas sejam transformadas em plasmócitos. Podem ser mortos pelo vírus do HIV. 
CD8 serve como molécula de aderência intercelular, pela ligação a domínio alfa3 não-polimórficos Ig-similares de moléculas da classe I do MHC. Presente apenas em células que atacam e matam células anormais, como o linfócito T-citotóxico, essas que provocam lise nas células. 
2.2- Linfócito B
5 e 15% dos linfócitos circulantes;
Originam-se de um precursor na medula óssea onde, em mamíferos, se dá o processo de maturação;
Possuem moléculas de imunoglobulina inseridas na membrana plasmática que são produzidas endogenamente e funcionam como receptores para antígenos específicos;
Auxiliam na imunidade humoral;
Únicos capazes de produzir anticorpos;
Converte-se em plasmócito.
2.3- Linfócitos NK
Minoria das células linfoides em circulação;
Originam-se de um precursor linfoide na medula óssea e o seu processo de maturação ainda é pouco conhecido;
Distingue-se das demais por destruir células-alvo sem a participação da molécula do complexo de histocompatibilidade principal, agindo sobre células tumorais e células infectadas por vírus;
Têm morfologia descrita como grandes linfócitos granulares, com citoplasma mais abundante;
Não possuem especificidade para antígenos.
Os linfócitos T e B, após completarem sua maturação em órgãos linfoides primários (timo e medula óssea, respectivamente), vão para a corrente sanguínea sem sofrerem estimulação antigênica. Em seguida, migram para órgãos linfoides secundários, como linfonodos e baço, estabelecendo-se em sítios específicos onde se dá a estimulação antigênica. 
Ecotaxia: fenômeno migratório do sangue para os órgãos linfoides secundários. 
Recirculação: fenômeno de os linfócitos virgens usarem o sangue ou canais linfáticos para trafegar entre diferentes tecidos linfoides secundários.
Os linfócitos ativados por antígenos, ou linfócitos de memória, recirculam para atingir sítios específicos extranodais onde o antígeno é encontrado, também chamados de tecidos linfoides terciários. Desta forma, os linfócitos T de memória tendem a se acumular em áreas associadas a epitélios, como o intestino, árvore respiratória e regiões inflamatórias na pele e sinóvia.
Podem ser divididos em dois grupos quanto ao seu tempo de vida: os de curta duração (menos de duas semanas) e os de longa duração (mais de duas semanas).
 Eosinófilos 
Originados na medula óssea;
Alta afinidade pela eosina, um corante ácido;
Presentes predominantemente no sangue periférico;
Os corticoesteroides interrompem a produção e ação dos eosinófilos;
Têm função na mediação de processos inflamatórios associados à alergia, à defesa contra parasitas metazoários helmínticos, em certos distúrbios cutâneos alérgicos e neoplásicos;
Citoplasma abundante, rico em grânulos eosinofílicos avermelhados;
Além dos grânulos eosinofílicos, que são ligados à membrana e ricos em proteínas catiônicas básicas, também possuem dois outros tipos granulares: os grânulos primários e os grânulos pequenos.
Núcleo com cromatina densa e com 2-4 constrições. 
Basófilos
Originam-se e amadurecem na medula óssea, e após os últimos passos de diferenciação, são colocados na corrente sanguínea;
Produzem diversos mediadores inflamatórios, sendo um dos principais deles a histamina, além de possuírem receptores de IgE na membrana plasmática; 
Citoplasma abundante, rico em grânulos basófilos grosseiros, como também corpos lipídicos ricos em ácido aracdônico; 
Apresenta núcleo multilobulado e com cromatina densa;
1% do número total de leucócitos circulantes; 
Desempenham papel importante na reação alérgica e anafilática;
Atuam sobre as infecções, liberando heparina (anticoagulante) ou histamina (vasodilatadora).
Neutrófilo
Possuem quatro tipos diferentes de grânulos em seu citoplasma: grânulos azurófilos ou primários, grânulos específicos ou secundários, grânulos terciários ou de gelatinase, e vesículas secretoras;
Agem em condições anaeróbias;
Em sua forma madura possui núcleo multilobulado e citoplasma contendo grânulos e glicogênio;
Os neutrófilos bastonetes e os meta mielócitos são formas intermediárias de maturação não proliferativa;
O neutrófilo segmentado tem núcleo multilobulado (4-6) de cromatina densa, cujos lóbulos são interligados por um tênue filamento de cromatina. 
O citoplasma é abundante, contendo fina granulação específica. 
O processo de maturação dura em torno de 14 dias, mas o neutrófilo tem vida-média em circulação bastante curta, de 7,6 horas, enquanto que nos tecidos duram de 1-2 dias;
Os neutrófilos do sangue são separados em dois grupos: os neutrófilos circulantes e os neutrófilos marginados, sendo que esses estão em constante equilíbrio entre si;
Neutrófilos migram para diferentes tecidos lesados ou infectados por um processo denominado quimiotaxia, fenômeno que envolve a participação de uma série de proteínas de ligação, como o C5a do complemento;
O local de destruição final dos neutrófilos não é bem conhecido, mas são encontrados na saliva, no trato gastrointestinal e também podem ser removidos da circulação pelo fígado, pelos pulmões e pelo baço;
Têm papel crucial na defesa do organismo, fagocitando e digerindo micro-organismos. 
O neutrófilo não volta para a corrente sanguínea depois de ir para os tecidos, já que morrem junto ao antígeno. 
Primeiro recebem a informação da existência de inflamação e então migram para o seu sítio pela presença de fatores quimiotáticos que os orientam na corrente sanguínea e nos tecidos, e de receptores para tais fatores quimiotáticos na membrana do neutrófilo. 
Uma vez no local da infecção, o neutrófilo pode tanto fagocitar o microrganismo ou liberar para o meio extracelular o conteúdo de seus grânulos ricos em enzimas antimicrobianas e superóxidos de oxigênio.
Tecidos Linfoides Associados a Mucosas
(MALT): são aglomerados celulares que auxiliam numa possível infecção ou inflamação.
GALT: tecidos linfoides associados ao intestino. Ex.: Placa de Peyer 
NALT: folículos linfoides associados ao epitélio Nasal. Ex.: tonsila faríngea.
BALT: folículos linfoides associados ao brônquio. Ex.: tonsilas. 
Recrutamento de leucócitos/neutrófilos/monócitos na inflamação 
Passagem dessas células do sangue para os tecidos. 
1º Agressão ao epitélio com a entrada de patógenose reconhecimento do agressor de forma inespecífica;
2º Desencadeamento de uma resposta inflamatória pelos macrófagos residentes, que irão fagocitar tais patógenos para destruí-los, além de liberar citocinas como o TNF, que induzirá a febre e agirá sobre o macrófagos fazendo com que eles produzam IL-1.
3º As citocinas, IL-1 e TNF, terão algumas funções, como a quimiotaxia, que fará com que o leucócito no centro do vaso vá para mais próximo do endotélio (marginação). Agirão também no endotélio, a fim de que ele expresse moléculas de adesão denominadas selectinas, fazendo com que o leucócito role pela parede do endotélio, ligando e desligando das selectinas. Farão também com que células endoteliais produzam quimiocinas, como a IL-8, com função de quimiotaxia e de aumento da afinidade de outras moléculas de adesão no endotélio e no leucócito e nos ligantes de integrinas. 
4º Com o aumento dessa afinidade, ocorre adesão do leucócito ao endotélio. As citocinas continuam atuando no processo de quimiotaxia e o leucócito faz a passagem do sangue para o tecido através das brechas criadas com o aumento da permeabilidade vascular. Ele sofre uma desconformação do citoesqueleto (diapedese). 
5º Restauração tecidual e do órgão. 
Órgãos linfoides 
Os órgãos linfoides podem ser grosseiramente divididos em órgãos linfoides centrais ou primários,
onde os linfócitos são produzidos, e órgãos linfoides periféricos ou secundários, onde os linfócitos virgens maduros são mantidos e as respostas imune adaptativas são iniciadas. Os órgãos linfoides centrais são a medula óssea e o timo, um órgão localizado no tórax superior. Os órgãos periféricos compreendem os linfonodos, o baço e os tecidos linfoides da mucosa do intestino, dos tratos respiratório e nasal, do trato urogenital e de outras mucosas.
Os linfonodos são órgãos linfoides altamente organizados, localizados nos pontos de convergência de vasos do sistema linfático, o sistema mais extenso que coleta fluído extracelular dos tecidos e retornando-o ao sangue. 
Esse fluído extracelular é produzido continuamente pela filtração do sangue e é chamado de linfa. A linfa sai dos tecidos periféricos devido à pressão exercida pela sua produção contínua, e é conduzida por vasos linfáticos, ou linfáticos. As válvulas unidirecionais dos vasos linfáticos impedem um fluxo reverso, e os movimentos de uma parte do corpo em relação à outra são importantes no direcionamento da linfa.
Em humanos, o baço é o primeiro órgão em tamanho situado logo atrás do estômago. Esse órgão não tem ligação direta com o sistema linfático, ao contrário, ele coleta antígenos do sangue e está envolvido nas respostas imunes contra os patógenos sanguíneos. Os linfócitos entram e saem do baço via vasos sanguíneos. O baço ainda coleta e descarta as hemácias senescentes.
Mecanismo de resposta imunológica inata/natural/nativa:
Imunidade inata = defesa inicial
Reconhece estruturas comuns a classe dos microrganismos. 
“A resposta imunológica inata está sempre imediatamente disponível a combater uma grande gama de patógenos, mas não conduz a uma imunidade duradoura e não é específica para nenhum patógeno individual.”
A linhagem mielóide compreende a maioria das células da resposta imunológica inata. 
Tal defesa está sempre presente nos indivíduos saudáveis, estando preparada para bloquear a entrada de microrganismos e para eliminar rapidamente aqueles que conseguem entrar nos tecidos do hospedeiro.
Além disso, estimulam as respostas da imunidade adquirida contra os agentes infecciosos.
Nota-se, entretanto, que alguns patógenos evoluíram para resistir ao mecanismo da defesa inata. 
 
As principais células efetoras da imunidade inata são: macrófagos, neutrófilos, células dendríticas e células Natural Killer – NK.
Principais fases da defesa inata
Barreiras epiteliais: primeira linha de defesa da imunidade inata, composta por barreiras epiteliais, células especializadas e antibióticos naturais presentes no epitélio. Forma uma proteção química e física contra os patógenos. Substâncias como defensina, lisozima, colagenase, elastase e catalicidinas participam dessa defesa presente no epitélio, assim como células das junções intercelulares, pH baixo, peptídeos antibacterianos, flora intestinal, movimento dos cílios da mucosa do trato respiratório, pêlo, muco, peristaltismo, entre outros. 
Resposta a patógenos extracelulares: tem início pela ligação dos receptores de superfície do fagócito ao patógeno, que leva a uma cascata de reações proteolíticas que recobre os microrganismos, mas não as células do próprio corpo, com fragmentos do complemento. Os micróbios revestidos pelo complemento são reconhecidos e ligam os receptores do complemento específicos nos macrófagos, complexo o qual é internalizado em vesículas denominadas fagossomos. No interior do fagócito, o fagossomo funde-se a lisossomos, cujo conteúdo é liberado com a digestão e a eliminação do patógeno.
Obs.: doença granulomatosa crônica é causada se houver ausência das espécies reativas de oxigênio (EROs), fato que determina deficiência grave na capacidade destrutiva dos fagócitos.
Resposta a patógenos intracelulares: citocinas e quimiocinas liberadas pelos macrófagos ativados iniciam o processo de inflamação, que recruta células e moléculas da imunidade inata da circulação para os tecidos onde são necessárias para destruir o patógeno diretamente. São secretadas quimiocinas, citocinas, entre outras moléculas biologicamente ativas.
Resposta a células infectadas por vírus: o intérferon tipo I (IFN-I) é uma citocina antiviral, que interfere na replicação e compreende os tipos intérferon alfa (IFN-a) e intérferon beta (IFN-b). Vários vírus são potentes indutores de IFN-I, e a sua indução é derivada da produção de RNA de fita dupla no interior da célula durante a replicação viral. O IFN-I produzido por células infectadas é secretado no meio extracelular e se distribui localmente, interagindo com as células vizinhas e induzindo um estado de resistência antiviral. Essa interação é mediada por receptores específicos na superfície celular, que estão amplamente distribuídos nos tecidos. 
A ligação do IFN-I aos receptores celulares desencadeia uma série de reações intracelulares que faz com que a tradução de mRNAs celulares e virais também fica inibida. Dessa forma, o IFN-I induz a inibição da síntese de proteínas na célula-alvo, tornando-a um meio impróprio para a replicação viral, uma vez que os vírus dependem integralmente da maquinaria celular de síntese proteica para a sua replicação. O IFN-I atua também como fator de sobrevivência para as DCs, promove o desenvolvimento, maturação e atividade microbicida dos macrófagos e ativa as células NK, que, por sua vez, interagem sinergisticamente com as DCs.
Citocina é qualquer proteína secretada por células e que afeta o comportamento das células vizinhas portadoras de receptores adequados. São proteínas produzidas naturalmente pelas células e responsáveis pelo fenômeno conhecido como “comunicação celular”. Citocina é um nome geral, podendo ser intérferons (IF); interleucinas (IL); fatores estimuladores de colônias (CSF) que aumentam a produção de granulócitos, macrófagos, neutrófilos e células dendríticas; fatores de necrose tumoral (TNF) e fatores de transformação de crescimento (TGF). As citocinas são produzidas durante a fase de ativação e fase efetora da imunidade para mediar e regular a resposta inflamatória e imunitária. Têm uma vida média curta. Estas só estimulam as células com receptores específicos na membrana da célula alvo, têm uma ação extremamente potente. São moléculas pleiotrópicas (podem atuar sobre muitos tipos celulares diferentes). São também redundantes (várias citocinas podem efetuar as mesmas ações). Podem induzir efeitos diferentes sobre as mesmas células alvo de forma separada no tempo ou simultaneamente. Podem também influir na ação de outras citocinas de forma antagônica ou sinérgica.
 Como mediadores e reguladores da imunidade inata são produzidos pelosmacrófagos e estimulados pelos microorganismos. Estimulam ou inibem as reações inflamatórias e tem como exemplo IL-1, IL-6, IL-12, IL-16, TNF-alfa, IFN-alfa, INF-ß
Exemplos: 
GM-CSF: neutrófilos, monócitos e eosinófilos
G-CSF: neutrófilos
IL-3: células tronco (inicio da hematopoese)
IL-5, GM-CSF, IL-3: eosinófilos
IL-3, IL-6, M-CSF: monócitos
IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, IL-7, IL-15, IL-21: linfócitos B, T e NK
As principais citocinas envolvidas nesse processo são:
- GM-CSF → neutrófilos, monócitos e eosinófilos
- G-CSF → neutrófilos
- IL-3 → células tronco (início da hematopoese)
- IL-5 → eosinófilos
- IL-3, IL-6, M-CSF → monócitos
- IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, IL-7, IL-15, IL-21 → linfócitos T, B e NK
As quimiocinas são proteínas secretadas que atraem células portadoras de receptores de quimiocinas, como os neutrófilos e monócitos, da corrente sanguínea para o tecido infectado. 
 
Os sistemas de defesa inata são obrigados a contar com um repertório limitado e invariável de receptores que reconhecem os microrganismos. Os receptores de reconhecimento de patógenos dos macrófagos, dos neutrófilos e das células dendríticas reconhecem moléculas simples e padrões regulares de estruturas celulares conhecidas como padrões moleculares associados aos patógenos (PAMPs), que estão presentes em muitos microrganismos, mas não nas próprias células.
Assim, o sistema imune inato está apto a distinguir o próprio (corpo) do não-próprio (patógeno) e montar um ataque contra os invasores.
Moléculas tais como lipopolissacarídeos, resíduos de manose e ácidos teicoicos, comumente encontradas na superfície de microorganismos, constituem PAMPs e ativam a resposta imune inata, por interação com diferentes receptores conhecidos como Receptores de Reconhecimento de Padrões, responsável pela opsonização, por uma reação semelhante à antígeno anticorpo. 
Além dos PAMPs têm-se:
MAMPs: padrões moleculares associados a micróbios. 
VAMPs: padrões moleculares associados a venenos.
DAMPs: padrões moleculares associados a danos/substâncias liberadas por células mortas ou danificadas.
Células Natural Killer – NK:
As células Natural Killer (NK) têm origem na medula óssea, a partir de um progenitor comum aos linfócitos T, constituindo de 5% a 20% das células mononucleares do sangue. São uma importante linha de defesa inespecífica, reconhecendo e lisando células infectadas por vírus, bactérias e protozoários, bem como células tumorais. Ademais, recrutam neutrófilos e macrófagos, ativam as células dendríticas e linfócitos T e B. A citólise mediada pelas NKs ocorre pela ação das enzimas perforinas, que criam poros na membrana das células-alvo, e granzimas, que penetram nas células, desencadeando morte celular por apoptose. Secretam IFN-γ, principal citocina responsável pela ativação de macrófagos para que microrganismos fagocitados sejam destruídos. A deficiência de tais células provoca infecções virais resistentes.
Sistema complemento: 
Constituído por uma família de mais de 20 glicoproteínas plasmáticas, sintetizadas principalmente no fígado, mas também por macrófagos e fibroblastos e têm função de ativar a inflamação, formar opsoninas e lisar a célula alvo.A maioria das proteínas se encontra na circulação na forma inativa e requerem clivagem proteolítica para ativação. Estas proteínas têm uma ativação sequencial e em cascata uma vez que cada molécula de um componente ativado age em várias moléculas do componente seguinte. Ao longo do processo, ocorre a produção de diversos mediadores que alteram a permeabilidade vascular e contribuem para o desenvolvimento da resposta inflamatória. Finalmente, ocorre formação do complexo de ataque à membrana (MAC), que promove a lise osmótica da célula-alvo, favorecendo a eliminação do agente infeccioso. 
Receptor FC: proteína da superfície das células que se ligam a anticorpos que estão ligados à células infectadas ou patógenos invasores. 
Há três vias de ativação do sistema complemento: 
Via clássica;
A via clássica é ativada principalmente por complexos antígeno-anticorpo e imunoglobulinas agregadas, como IgG, IgM e IgA em recém nascidos.
C1 inativo, composto por 3 subunidades (q, r, s), sofre uma mudança conformacional e é ativado.
C1 age em C4, clivando em C4a e C4b. C4b se fixa na membrana celular do alvo.
C2 liga-se ao C4b e é clivado pelo C1 em C2a e C2b.
C2b permanece ligado a C4b na membrana formando o complexo C4b2b (ou C4b2a), chamado de C3 convertase, pois irá clivar C3 em dois fragmentos C3a e C3b.
O fragmento C3b fica ligado no complexo C4b2b formando o complexo C4b2b3b que é uma C5 convertase.
Forma-se a enzima C5 convertase (C4b2a3b), ocorrendo a formação do complexo de ataque à membrana.
As C5 convertase quebram C5 em dois fragmentos: C5a e C5b. C5a é liberado no soro ou sítio inflamatório enquanto o C5b se fixa à membrana celular.
Ao C5b se junta os componentes C6, C7, C8 e vários C9, formando o complexo C5b6789n que ataca a membrana celular fazendo poros.
Obs.: os fragmentos que não fixam aos anteriores ficam na forma livre no soro ou sítio inflamatório, alguns são inativados e outros têm algumas funções biológicas importantes. 
Via alternativa:
Iniciada pelo LPS (lipopolissacarídeos), alguns polissacarídeos, veneno de cobra, alguns fatores séricos (em caso de doenças auto-imunes). É uma via de ativação independente de anticorpo/não-imune pertence à imunidade natural. Ocorre a hidrólise espontânea de C3.
O fragmento C3b é formado no soro em pequenas quantidades ou gerado pelos fatores iniciadores da via alternativa. O C3b combina-se com o fator B.
O fator B quando ligado ao C3b é clivado pelo fator D sendo formado o complexo C3bBb, estabilizado pela proteína properdina.
O complexo C3bBb é uma enzima chamada C3 convertase, que cliva C3 gerando mais C3b. Este C3b se combina com o complexo C3bBb formando o complexo C3bBb3b que é uma enzima chamada C5 convertase porque cliva C5.
Forma-se a enzima C5 convertase (C3bBb3b), ocorrendo a formação do complexo de ataque à membrana.
As C5 convertase quebram C5 em dois fragmentos: C5a e C5b. C5a é liberado no soro ou sítio inflamatório enquanto o C5b se fixa à membrana celular.
Ao C5b se junta os componentes C6, C7, C8 e vários C9, formando o complexo C5b6789n que ataca a membrana celular fazendo poros.
Properdina (ou fator P): componente regulador positivo da via alternativa de ativação do sistema complemento. A properdina atua mediante a estabilização da convertase C3/C5 do fator alternativo (compreendendo C3b, Bb) na superfície de células bacterianas.
Deficiência de properdina: ligada ao cromossomo X, proporciona o aumento da suscetibilidade à Neisseria, um gênero de bactéria gram negativas (meningocócico-gonocócica).
Via das lectinas ligadoras de manose (MBL);
Iniciada por alguns açúcares presentes em bactérias e fungos. Dentre estes açúcares o principal é a manose e a N-acetil-glicosamina (e outros carboidratos), em bactérias, fungos e vírus. Também é uma via de ativação não imune pertence à imunidade natural.
Inicia-se com a ligação de uma lectina do soro chamada MBL (mannose binding lectins) à açúcares (manose e outros).
Com a ligação da MBL ao açúcar ocorre uma mudança na conformação da MBL
permitindo a interação com duas proteases - MASP-1 e MASP-2. 
Estas proteases clivam C4 e C2 de forma semelhante ao que acontece na via clássica formando o complexo C4b2a chamado de C3 convertase, pois irá clivar C3 em dois fragmentos C3a e C3b.
O fragmento C3b fica ligado no complexo C4b2b formando o complexo C4b2b3b que é uma C5 convertase.
Forma-se a enzima C5 convertase (C4b2a3b), ocorrendo a formação do complexo de ataque à membrana.
As C5 convertase quebram C5 em dois fragmentos: C5a e C5b. C5a é liberado no soro ou sítio inflamatório enquanto o C5b se fixa à membrana celular.
Ao C5b se junta os componentes C6, C7, C8 e vários C9, formando o complexo C5b6789n que ataca a membrana celular fazendo poros.
Mecanismos deregulação e controle do sistema complemento:
Como a ativação inadequada deste sistema de proteínas pode lesar o próprio organismo, o sistema complemento possui mecanismos de controle de sua ativação e regulação que mantém o sistema funcionando de modo adequado. 
A regulação do sistema é feito por várias proteínas que inibem ou bloqueiam a ativação de sistema a em diversas etapas, inativam fragmentos solúveis do complemento, inibem a ativação do complemento na superfície de células do organismos. Estas proteínas que regulam o complemento são encontradas tanto na forma solúvel quanto associadas a membrana de nossas células (proteínas integrais de membranas). 
OBS: Os fragmentos do sistema complemento desempenham suas funções interagindo com receptores específicos localizados na superfície de algumas células do organismo. 
Principais funções biológicas do complemento:
 
Lise celular pelo complexo de ataque a membrana (componentes: C5 a C9); (Funções dos fragmentos gerados durante a ativação do sistema complemento);
Opsonização da fagocitose - C3b (ou iC3b) e C4b na superfície dos microorganismos ligam-se a receptores para eles presentes nos neutrófilos e macrófagos, facilitando a fagocitose; 
Respostas vasculares - C5a>C3a>C4a estimulam a liberação de histamina dos mastócitos e a contração de musculatura lisa. (C5a, C3a e C4a são chamadas de anafilatoxinas); 
Quimiotaxia e ativação de fagócitos (neutrófilos e macrófagos) por C5a. C5a atrai os fagócitos e ativa metabolismo oxidativo destas células; 
Remoção de imunocomplexos - ativação pela via clássica e C3b. A ativação do Complemento pelos anticorpos inibe a formação de imunocomplexos; C3b nos imunocomplexos liga-se ao receptor para C3b (CR1) nas hemácias e os imunocomplexos são removidos da circulação assim que as hemácias atravessam o fígado e o baço. 
Correlações clínicas:
Edema angioneurótico hereditário: designação clínica para uma deficiência genética do inibidor de C1 do sistema complemento. Na ausência desse inibidor, a ativação espontânea do complemento pode causar vazamento difuso de líquido dos vasos sanguíneos, cuja mais séria consequência pode ser o edema de glote, levando à asfixia.
Deficiência de lectina ligante de manose (MBL): teoricamente, também pode estar ligada a infecção recorrente. No entanto, a MBL é deficiente em até 5% da população saudável com pouco efeito adverso aparente na maioria. 
Diapedese 
Passagem de um leucócito do sangue pros tecidos, por movimentos amebóides e através das junções celulares de capilares sanguíneos, vênulas e até  arteríolas. 
Marginação e rolagem ao longo da parede do vaso;
Aderência firme ao endotélio;
Transmigração entre as células endoteliais;
Migração para os tecidos intersticiais para os tecidos intersticiais, em direção a um estímulo quimiotático. 
A rolagem, a aderência e a transmigração são mediadas pela interação das moléculas de adesão nas superfícies dos leucócitos e do endotélio. Os mediadores químicos — e certas citocinas quimioatraentes — afetam esses processos, modulando a expressão ou a avidez das moléculas de adesão e estimulando a movimentação direcional dos leucócitos.
Receptores de reconhecimento de padrões da imunidade inata
Receptores do tipo Toll: 
Classe de receptores relacionados à imunidade inata localizados na membrana plasmática ou estruturas endossomais, estão presentes em células endoteliais, macrófagos, neutrófilos, linfócitos B, além de outros grupos celulares. 
Esta classe de receptores possui a capacidade de reconhecer padrões moleculares e desencadear respostas pró-inflamatórias relacionadas aos mais variados tipos de patógenos. Atualmente, 11 diferentes TLRs já foram identificados, alguns localizados na membrana celular, outros no interior das células.
Os TLRs listados abaixo estão presentes na membrana plasmática e reconhecem os seguintes PAMPs:
TLR1/TLR2: lipopeptídeos bacterianos;
TLR2: peptideoglicanos;
TLR4: lipopolissacarídeos;
TLR5: flagelina bacteriana;
TLR2/TLR6: lipopeptídeos bacterianos.
Os TLRs listados abaixo estão presentes no endossomo e reconhecem as seguintes estruturas:
TLR3: vírus dsRNA;
TLR7: vírus ssRNA;
TLR8: vírus ssRNA;
TLR9: DNA bacteriano e viral com sequências CpG não-metiladas.
Lectinas Tipo C
Moléculas ligadoras de carboidratos dependentes de Ca, presentes em macrófagos, DC, e outros leucócitos. Ligação de carboidratos frequentes em células procarióticas mais raras ou escassas em eucarióticas.
 Ex: Receptor de manose, dectina-1 e a dectina- 2 (receptor de beta-glucanas de fungos).
Receptor de manose:
É uma glicoproteína transmembrana que atua como um suposto elo entre as respostas imunes, inata e adaptativa. MR é expresso em microglia; astrócitos e células de Schwann e auxilia no reconhecimento de patógenos que possuem manose na sua superfície, desencadeando uma via do sistema do complemento. 
MRC 1: medeia a endocitose de proteínas por macrófagos
MRC 2
Receptores scavenger: 
Do Inglês scavenger = removedor, ligam-se a uma variedade de poliânions na superfície bacteriana levando à sua fagocitose. Reconhecem patógenos que expressam certos tipos de PAMP, como lipoproteínas bacterianas, DNA não humano, etc.
Participa da remoção dos mesmos materiais inutilizáveis ​​("lixo") e substâncias estranhas, graças à sua especificidade extensa para um amplo espectro molecular.
 Receptores tipo A:
Existem dois tipos de receptores dentro;
Têm domínio semelhante ao colágeno que é essencial para a ligação ao ligando;
Expressos principalmente em macrófagos.
Exemplos: MSR1, MARCO, SCARA3, SCARA4, SCARA5.
Receptores tipo B:
Os receptores são: CD36 e SCARB1;
Concentrados em cavéolas (invaginação de membrana);
SCARB1 pode interagir com HDL e LDL;
SCARB3 ou CD36 envolvidos na adesão celular, metabolismo de ácidos graxos e fagocitose de células apoptóticas.
Receptores de tipo C:
Exemplo disso existe na Drosofilia de mosca, receptores com domínios semelhantes à mucina. Além disso são citados outros como classe E (LOX 1), classe F (SREC-I SREC-II), classe G (SR-PSOX), Classe D (CD 68).
Receptor N-formil Met-Leu-Phe 
Expresso na superfície de leucócitos e reconhece peptídios bacterianos contendo resíduos de N-formilmetionil, além de estimular o movimento direcionado das células.
Receptores NOD-like (domínio de oligomerização de nucleotídio contendo proteína):
São uma família de mais de 20 proteínas citosólicas diferentes, algumas das quais reconhecem PAMPs e DAMPs e recrutam outras proteínas para formar complexos de sinalização que promovem inflamação. 
A sinalização de NLR resulta na formação de um complexo de andaime molecular (denominado inflamassomo) e orquestrados com TLRs para induzir IL-1beta e IL-18, ambos os quais são mediadores importantes na maioria dos distúrbios inflamatórios.
Receptores tipo RIG 
São receptores de padrões intracelulares de reconhecimento de vírus atuando como sensores da replicação viral no citoplasma das células. Induzem uma resposta celular, mas não induz a sinalização isoladamente. 
Ex.: RIG-I, MDA5 e LGP2. 
Proteínas efetoras circulantes 
Complemento: destruição de microrganismos, opsonização de microrganismos, ativação de leucócitos;
Proteína C-reativa (pentraxina): Opsonização de microrganismos e ativação do complemento;
Lectina ligadora de manose (colectina): Opsonização de microrganismos e ativação do complemento (via das lectinas).
Proteína amilóide sérica: é produzida pelo fígado sob indução e estímulo de citocinas. Com uma estrutura molecular formada por 104 aminoácidos, ela é precursora da Proteína Amilóide A formada por 90 aminoácidos após remoção de resíduos da extremidade C-terminal. Uma proteína de fase aguda é uma apolipoproteína de alta densidade (HDL), particularmente da subpopulação mais densa HDL3. Durante uma fase aguda inflamatória, a SAA se liga na circulação ao HDL causando a sua remodelação de modo a poder englobar partículas de tamanho e densidade maiores que sofreram relativadepleção de Apo A-I.
Nomes dos macrófagos em determinados tecidos:
Reconhecimento de antígenos
Os linfócitos são as únicas células capazes de reconhecer antígenos específicos e são, consequentemente, as principais células da imunidade adquirida. As duas principais subpopulações de linfócitos são as células B e as células T, que possuem receptores de antígenos e funções diferentes. Células apresentadoras de antígenos especializadas capturam os antígenos microbianos e os expõem para serem reconhecidos pelos linfócitos. A eliminação de antígenos geralmente requer a participação de várias células efetoras.
Os linfócitos T auxiliares CD4 ajudam os macrófagos a eliminar micróbios ingeridos e ajudam as células B a produzir anticorpos. Os CTLs CD8 destroem as células que contém patógenos intracelulares, assim eliminando os reservatórios de infecção. Os anticorpos, produtos dos linfócitos B, neutralizam a infecciosidade dos  micróbios e promovem a eliminação de micróbios pelos fagócitos e pela ativação do sistema complemento.