Resumo de Antimicrobianos

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Antimicrobianos: Antibióticos 
	As moléculas antimicrobianas devem ser entendidas como ligantes, cujo receptores são proteínas microbianas. As proteínas microbianas atingidas pelo antibiótico são componentes essenciais das reações bioquímicas dos microrganismos e a interferência com estes processos fisiológicos resulta na sua destruição. 
Os processos bioquímicos geralmente inibidos incluem síntese das paredes celulares das bactérias, sínteses da membrana celular e das subunidades ribossômicas 30s e 50s e metabolismo dos ácidos nucleicos. A classificação de um antibiótico baseia-se nos seguintes fatores: 
A classe e o espectro de microrganismo que ele destrói 
Os processos bioquímicos com os quais interfere 
A estrutura química do seu farmacóforo
Quando foram introduzidos na prática clínica, os antimicrobianos eram considerados capazes de curas milagrosas. Entretanto, hoje, todas as classes de antibióticos estão associadas ao desenvolvimento de resistência significativa. Os dois fatores associados à resistência são: evolução e práticas clínicas/ambientais. Os mecanismos responsáveis pela resistência podem incluir a aquisição de elementos genéticos que codificam a mecanismo resistente, as mutações que ocorrem em consequência da pressão exercida pelos antibióticos, ou a indução constitutiva. 
AGENTES ANTIMICROBIANOS
1ª Classe: Inibidores Metabólicos (Antifolato):
Sulfonamidas, trimetoprima
2ª Classe: Inibidores da Síntese da Parede Bacteriana:
Beta-lactâmicos, vancomicina	
3ª Classe: Inibidores da Síntese de Proteínas:
Tetraciclinas, aminiglicosídeos, macrolídeos, clorafenicol
4ª Classe: Inibidores da Função dos Ácidos Nucléicos:
Rifampicina, Quinolonas
1ª Classe: Inibidores Metabólicos (Antifolato)
Sulfonamidas
Mecanismo de ação: As Sulfonamidas são inibidores competitivos da diidropteroato-sintase, enzima bacteriana responsável pela incorporação do PABA (para-aminobenzoico) ao ácido diidropteroico, o precursor imediato do ácido fólico {precursor necessário para a síntese de purinas e pirimidinas (precursores do DNA e RNA)}, na ausência de ácido fólico, as células bacterianas não conseguem crescer ou se dividir. Microrganismos sensíveis necessitam de PABA extracelular para a formação do ácido fólico.
A resistência bacteriana às Sulfonamidas provavelmente se desenvolveu por mutação e seleção aleatória, ou por transferência de resistência por meio de plasmídeos. 
 Usos Clínicos
• Raramente são utilizadas em monoterapia
• Sulfasoxazol, Sulfametoxazol
- Infecções das vias urinárias
• Sulfacetamida (uso tópico)
- Infecções oculares por Tracoma (clamídias)
• Sulfadiazina, Sulfonamida
- Prevenção da contaminação de feridas de queimaduras
Efeitos Adversos
• Cristalúria (tratamento: alcalinização da urina)
• Hipersensibilidade Síndrome de Stevens Johnson (reação alérgica grave, que causa lesão da pele, olhos e mucosas. É um tipo de hipersensibilidade mediada por complexos imunes).
Interações Medicamentosas
• ligam-se às proteínas plasmáticas.
Contraindicação
• Grávidas a termo, recém-nascidos e crianças menores de 2 meses.
TRIMETOPRIMA, PIRIMETAMINA, METOTREXATO
Mecanismo de Ação: Inibem a enzima diidrofolato-redutase, responsável por transformar a ácido fólico na sua forma ativa, o ácido tetraidrofólico.
Trimetoprima: inibidor competitivo potente e seletivo da diidrofolato-redutase microbiana. 
Usos Clínicos
• Trimetoprima
- Em associação às Sulfonamidas (sinergismo), causa bloqueio sequencial da via da síntese de tetraidrofolato dos microrganismos a partir de moléculas precursoras. 
A associação é BACTERICIDA
• Pirimetamina
- Usada em infecções parasitárias em associação com sulfonamidas e metotrexato.
• Metotrexato
-Usado em quimioterapia antineoplásica
Efeitos Adversos
• Trimetoprima
- Reproduz os efeitos da deficiência de folato, como anemia megaloblástica, leucopenia, granulocitopenia.
Reversão: administração de ácido folínico.
(Não penetra na bactéria)
2ª Classe: Inibidores da síntese da parede bacteriana 
Inibem a formação de peptideoglicano.
Gram-positivas
β –lactâmicos – inibem a transpeptidase.
PENICILINAS
CEFALOSPORINAS
CARBEPENÉNS
MONOBAVTÂMICOS
a)PENICILINAS
São classificadas como ß-lactâmicos devido à presença do anel beta-lactâmico em sua estrutura química. A integridade estrutural do anel é essencial para a atividade biológica, se o anel for clivado por enzimas, o produto resultante é desprovido de atividade antibacteriana.
São antibióticos de mais ampla eficácia e estão entre os fármacos menos tóxicos. Os antibióticos ß-lactâmicos são análogos de um substrato usado pela bactéria para formação da parede celular, pode ocorrer lise (por desestrutura- ção da parede) e por isso são BACTERICIDAS.
Mecanismo de Ação: Interferem na última etapa da síntese da parede celular bacteriana com inibição da transpeptidase. 
Espectro de Ação
Eficazes somente contra M.O. em rápido crescimento e que sintetize parede celular de peptideoglicano, inativas contra M.O. destituídos dessa estrutura (micobactérias, protozoários, fungos, vírus). Para tratamento de pneumonia, meningite pneumocócicas e estreptocócicas e sífilis. 
Algumas bactérias desenvolveram um mecanismo de resistência contra ação desses antibióticos desenvolvendo proteínas de ligação das penicilinas (PLPs) com diferenças estruturais diminuindo a afinidade do antibiótico, no caso das gram-positivas que possuem o polímero peptideoglicano muito próximo a superfície celular e impossibilitam a antibiótico de penetrar na célula bacteriana e algumas bactérias que possuam β- lactamases, enzimas capazes de destruir os antibióticos β- lactâmicos inativando-os (Figura 2.1). 	
 Figura 2.1
Classificação das penicilinas (de acordo com o espectro).
Penicilina G (benzilpenicilina)
Sensível às ß-lactamases
Microrganismo sensíveis:
- cocos Gram + e Gram –
- Bacilos Gram +
- Espiroquetas
- Sífilis
Penicilinas de Espectro Ampliado
Ex.: Ampicilina, Amoxicilina
Espectro antibacteriano similar ao da Penicilina G, contém mais atividade contra bacilos Gram negativos. São associadas com Inibidores de ß-lactamases, para cepas produtoras dessas enzimas: Amoxicilina + Ácido Clavulâmico e Ampicilina + Sulbactram.
A amoxicilina e a ampicilina são semelhantes quimicamente e farmacologicamente, o que as difere é a absorção mais rápida da amoxicilina pelo TGI.
Penicilinas Antipseudomonas (contra Pseudomonas aeruginosa)
*Carbenicilina: sensível à penicilinase. 
*Ticarcilina: semelhante a carbenicilina, porém de 2 a 4x mais ativa. 
*Piperacilina: contém atividade superior contra P. aeruginosa em comparação com carbenicilina e ticarcilina. Apresenta o mais amplo espectro antibacteriano dentre todas as penicilinas. Para pacientes com infecções graves causadas por gram-negativas. 
Penicilinas + Aminoglicosídeos
Efeito sinérgico: fármacos que alteram a permeabilidade bacteriana facilitam a difusão dos aminoglicosídeos para o interior da bactéria.
Não devem ser misturados no líquido de infusão pois formam complexo inativo
AMINOGLICOSÍDEOS carga+ 
 + = COMPLEXO INATIVO
PENICILINAS carga-
b)CEFALOSPORINAS
Assemelham-se às penicilinas do ponto de vista:
• Químico (hidrofílicos, em gram-negativas atravessam a membrana por canais de porinas) 
• Mecanismo de Ação
• Toxicidade
São mais estáveis do que as penicilinas a muitas ß –lactamases bacterianas e, portanto, apresentam habitualmente um espectro de atividade mais amplo. As cefalosporinas são antibióticos muito utilizados e terapeuticamente importantes. Estudos clínicos demonstram que as cefalosporinas são agentes profiláticos e terapêuticos eficazes, mas há um grande número de bactérias resistentes à sua atividade.
Espectro de Ação
São classificadas em “Gerações” dependendo do espectro de atividade antimicrobiana.
*Cefalosporinas de 1ª Geração: Cefalexina, Cefalotina, Cefazolina. 
*Cefalosporinasde 2ª Geração: Cefaclor, Cefamadol
*Cefalosporinas de 3ª Geração: Cefotriaxona*, Cefotaxima
*Cefalosporinas de 4ª Geração: Cefepima
Cefalosporinas de 1ª Geração 
	 Apresentam boa atividade contra bactérias gram-positivas e atividade relativamente moderada contra gram-negativas. 	
Cefalosporinas de 2ª Geração
Têm atividade um pouco melhor contra os microrganismos gram-negativos e incluem algumas Cefalosporinas com atividade antianaeróbica.
Cefalosporinas de 3ª Geração
Capacidade de cobertura ampliada contra microrganismos gram-negativos. São menos ativos contra cocos gram-positivos, mas exibem muito mais atividade contra Enterobacteriacea, incluindo cepas produtoras de β- lactamases. Alguns atravessam a barreira hematoencefálica.
Utilizados no tratamento de uma ampla variedade de infecções graves causadas por microrganismos que são resistentes à maioria dos outros fármacos
- meningite*
- gonorreia (cepas resistentes as penicilinas)
- sepse em pacientes imunodebilitados 
Cefalosporinas de 4ª Geração
• Cefepima
• é a cefalosporina mais resistente à hidrólise pelas ß – lactamases e possuem um maior amplo espectro que as de 3ª geração. São particularmente úteis para o tratamento empírico de infecções graves em pacientes hospitalizados.
	O mecanismo de resistência das cefalosporinas pode estar relacionado com a incapacidade de o antibiótico atingir seus locais de ação, ou a alterações das proteínas de ligação da penicilina (PLPs), que são alvos das cefalosporinas de modo que os antibióticos possam ligar-se às enzimas bacterianas (β-lactamases) capazes de hidrolisar o anel e inativar a cefalosporina.
Efeitos Adversos das Cefalosporinas
• Alergia: reações de hipersensibilidade semelhantes as penicilinas
• Toxicidade:
1. irritação local após IM;
2. toxicidade renal (chegando até necrose tubular);
3. Risco de hipoprotrombinemia e distúrbios hemorrágicos.
4. Reações tipo dissulfiram (evitar consumo de álcool)	
c) CARBAPENÉNS
 Antibióticos ß-lactâmicos sintéticos, difere das penicilinas por ser insaturado e conter um átomo de carbono em lugar do de enxofre. Essa classe possui mais amplo espectro disponível. São resistentes à hidrólise pela maioria das ß-lactamases. Possuem atividade contra: microrganismos gram-positivos e gram-negativos, anaeróbios, Pseudomona aeruginosa.
• Imipeném + Cilastina*: é eficaz no tratamento de uma ampla variedade de infecções, inclusive do trato urinário e das vias respiratórias inferiores; infecções intra-abdominais e ginecológicas; infecções da pele, dos tecidos moles, dos ossos e das articulações.
• Ertapeném (I.V. e I.M.): difere-se por sua meia-vida sérica mais longa que permite a adm. de uma dose única ao dia. 
• Meropeném (I.V.): não é sensível a dipeptidase renal por isso não há necessidade de associação com cilastina. 
* Imipeném é inativado por uma enzima presente nos rins (desidropeptidases) e o metabólito é nefrotóxico. Cilastina é inibidor desta enzima renal e por isso são associados no uso clínico.
d) MONOBACTÂMICOS
• AZETREONAM (I.V.)
 Resistente parcialmente às ß-lactamases, possui atividade contra bastonetes Gram-negativos, sem atividade contra bactérias Gram-positivas e anaeróbios.
Vancomicina
• Antibiótico produzido por Streptococcus orientalis
• Química: glicopeptídeo tricíclico
• Importância Clínica: eficaz contra microrganismos resistentes à vários fármacos, alternativo para alérgicos a β-lactâmicos.
Mecanismo de Ação: Inibe a síntese dos fosfolipídios da membrana celular bacteriana e a polimerização das peptidoglicanas da parede do microrganismo.
Usos Clínicos
Bactericida que, a fim de evitar o aumento de bactérias resistentes, deve ter o uso restrito:
• Ao tratamento de infecções graves causadas por microrganismos Gram-positivos resistentes à fármacos ß-lactâmicos;
• A pacientes com infecções graves por Gram + portadores de alergia séria aos ß-lactâmicos;
• Ao tratamento de colite causada por Clostridium difficile, causa necrose das células estomacais e endocardite;
• A endocardite enterocócica, em associação com aminoglicosídeos.
3ª Classe: Inibidores da síntese proteica 
a) Cloranfenicol
b) Tetraciclinas
c) Macrolídeos
d) Clindamicina
e) Aminoglicosídeos
 1-Cloranfenicol 
2- Macrolídeos
3- Tetraciclina 
Todos os fármacos dessa classe compartilham a propriedade de inibir a síntese de proteínas bacterianas através de sua ligação aos ribossomos, interferindo, assim, em sua função.
• Subunidades
- Bactérias: 30S/50S
- Mamíferos: 40S/60S
• Risco de toxicidade
CLORANFENICOL
Um antibiótico produzido pelo Streptomyces venezuelae. O cloranfenicol possui um amplo espectro de atividade antimicrobiana, mas seu uso é reservado para o tratamento de infecções potencialmente fatais. 
Mecanismo de Ação: Ligação reversível à subunidade 50S do ribossomo bacteriano. O fármaco penetra rapidamente na célula bacteriana por difusão facilitada. 
	A resistência ao cloranfenicol é habitualmente causada por uma acetiltransferase codificada por plasmídeos, que inativa o fármaco. A resistência também pode resultar de uma diminuição da permeabilidade de mutação dos ribossomos.
Espectro de Ação
Bacteriostáticos
• M.O. Gram +
• M.O. Gram –
Tanto os Gram aeróbios quanto os anaeróbios
• Riquétsias: Febre tifoide
Usos Clínicos
Devido à toxicidade potencial e disponibilidade de fármacos mais eficazes (cefalosporinas) o uso é restrito em casos de:
• Riquetsioses (tifo, febre maculosa)
• Crianças onde tetraciclinas são contraindicadas (menores de 8 anos)
• Uso tópico em infecções oculares
• Alternativa aos beta-lactâmicos em meningites meningocócicas em pacientes com hipersensibilidade a penicilina.
Efeitos Adversos
• Distúrbios gastrintestinais
• Distúrbios da medula óssea
- anemia aplástica: pode ser fatal
- 1 em cada 24.000/40.000
• Síndrome do Bebê Cinzento
- vômitos, flacidez, hipotermia, pigmentação cinza, choque, colapso
 b) TETRACICLINAS
Mecanismo de Ação: Impedem síntese de proteínas pela sua ligação ao ribossomo bacteriano 30s, impedindo a ligação nos ribossomos do tRNA aminoacil ao receptor no complexo mRNA-ribossomo. Penetram nos microrganismos sensíveis através de proteínas carreadoras.
	O mecanismo de resistência é mediado primeiramente por plasmídeos frequentemente induzido. Os 3 principais mecanismos de resistência são: diminuição do acúmulo de tetraciclina em consequência do influxo do antibiótico; produção de uma proteína de proteção ribossômica que desloca a tetraciclina do seu alvo, caso da Doxiciclina; inativação enzimática das tetraciclinas. 
Ex.: Doxiciclina, Demeclociclina, Minociclina, Tetraciclina.
Espectro de Ação - Usos Clínicos
São antibióticos bacteriostáticos com baixa atividade contra uma ampla variedade de bactérias aeróbicas e anaeróbicas gram+ e gram-.
• Bacteriostáticos 
• Infecções por Clamídias
• Febre Maculosa
• Moléstia de Lyme
• Cólera
• Pneumonia por Mycoplasma
Efeitos Adversos
• Desconforto gástrico
• Efeitos em tecidos calcificados (ototoxicidade)
• Hepatotoxicidade
• Nefrotoxicidade
• Fototoxicidade
• Distúrbios Vestibulares
• Superinfecções: Cândida ou estafilococos resistentes (intestino)
Contraindicações
• Pacientes com insuficiência renal
• Mulheres grávidas, lactantes e crianças abaixo de 8 anos de idade
Exemplos de Tetraciclinas
•Demeclociclina
•Minociclina
•Doxiciclina
•Tetraciclina
c) MACROLÍDEOS
Claritromicina e azitrimicina são derivados semissintéticos da eritromicina descoberta em 1952 de uma cepa de Streptomyces eythreus. Eritromicina: habitualmente bacteriostática, mas em altas concentrações pode ser bactericida contra microrganismos sensíveis. 
Os antibióticos macrolídeos contêm um anel de lactona ao qual se ligam desoxiaçúcares.
Mecanismo de Ação: São agentes bacteriostáticos, que inibem a síntese de proteínas através de sua ligação reversível à subunidade 50S do ribossomo bacteriano de microrganismos sensíveis. A eritromicina não inibea formação da ligação peptídica em si, mas inibe a etapa de translocação, em que a uma molécula de peptidil-tRNA recém-sintetizada desloca-se do local aceptor sobre o ribossomo para o local doador peptidil. 
	O mecanismo de resistência dos macrolídeos resulta do: efluxo do fármaco por mecanismo ativo de bomba; proteção ribossômica pela produção induzível ou constitutiva de enzimas metilases; hidrólise dos macrolídeos por esterases produzidas pelas Enterobacteriaceae; mutações cromossômicas que alteram uma proteína ribossômica 50s. Claritromicina/Azitromicina – resistência cruzada com Eritromicina.
 
Espectro de Ação – Usos Clínicos
• Eritromicina: eficaz contra microrganismos atingidos pela penicilina G.
Aplicações típicas
- alternativa à infecções por Chlamydia
- Sífilis (pacientes alérgicos às penicilinas)
- Corynebacterium diphtheriae
- Pneumonia por mycoplasma
• Azitromicina
- menos ativa que Eritromicina contra estreptococos e estafilococos
- bem mais ativa em infecções por Haemophilus influenzae
- terapia preferida para uretrite causada por Chlamydia thachomatis 
• Claritromicina: espectro igual à eritromicina, mas também eficaz contra Haemophilus influenzae. Para patógenos intracelulares (Chlamydia, Legionella, Ureaplasma), é mais eficaz que a eritromicina.
Efeitos Adversos
• Desconforto epigástrico
• Hepatite colestática
• Ototoxicidade (eritromicina)
Contra-Indicações
• Pacientes com disfunção hepática (eritromicina: amplamente metabolizada)
Eritromicina e Claritromicina
• Inibem o metabolismo hepático (teofilina, warfarin, carbamazepina, ciclosporina).
• Interação com digoxina (por destruição de espécies da flora intestinal que inativa digoxina).
d) CLINDAMICINA
Derivado da Lincomicina, que é um antibiótico elaborado pelo Streptomyces lincolnensis. Assemelha-se à Eritromicina em sua atividade devido à toxicidade, não é mais muito utilizada.
Toxicidade
• Enterocolite (ocorre após a administração da clindamicina)
- é uma colite associada a antibióticos,causada por Clostridium difficile
- pode ser potencialmente fatal
- há produção de toxinas necrosantes
- Tratamento: Metronidazol ou Vancomicina
e) AMINOGLICOSÍDEOS
Já foram os pilares da terapia antimicrobiana em infecções graves por bacilos aeróbios Gram-negativos, mas, em consequência da alta toxicidade, têm utilidade limitada sendo usados apenas para infecções especificas. Derivados de várias espécies de Streptomyces griseus. Em sua estrutura, há dois aminoaçúcares unidos por ligação glicosídica a um anel aminociclitol. 
Ex.: Estreptomicina, Neomicina, Canamicina, Amicacina, Gentamicina, Tobramicina.
Mecanismo de Ação: Os aminoglicosídeos difundem-se através dos canais aquosos formados pelas proteínas porinas em membranas externas de gram-negativas. O transporte através da membrana interna depende do transporte de elétrons. Uma vez no interior da célula, ligam-se aos polissomos e interferem na síntese de proteína bacteriana, por ligação à subunidade 30S do ribossomo bacteriano, levando a erros de leitura e terminação precoce da transdução do mRNA. Considerados BACTERICIDAS dependentes da dose.
O mecanismo de resistência a aminoglicosídeos é devido à incapacidade do antibiótico de penetrar no interior da célula, inativação do fármaco por enzimas ou baixa afinidade do fármaco pelo ribossomo bacteriano. Clinicamente, a inativação do fármaco é o mecanismo mais comum de resistência microbiana adquirida aos aminoglicosídeos. 
Usos Clínicos
A gentamicina é uma gente importante no tratamento de muitas infecções graves por bacilos gram-negativo aeróbios, principalmente sepse e bacteremia. Trata-se do aminoglicosídeos de primeira escolha em virtude da longa experiência de seu uso. Os aminoglicosídeos são frequentemente utilizados em combinação/associação à vancomicina ou a uma penicilina, ação SINÉRGICA com os ß-lactâmicos para expandir o espectro de atividade, proporcionar o efeito sinergético na morte bacteriana e impedir que se desenvolva resistência aos agentes individuais. 
Farmacocinética
• Estrutura altamente polar que impede adequada absorção por v.o.
• Aminoglicosídeos são administrados por via parenteral
• Neomicina: aplicação apenas tópica
- causa grave nefrotoxicidade, decorre do acúmulo e retenção nas células tubulares próximas. 
• Acumulam-se no córtex renal e na endolinfa e perilinfa do ouvido interno
• Todos atravessam a barreira placentária
• Não são metabolizados
• Eliminação por filtração glomerular
Efeitos Adversos
• Ototoxicidade
• Nefrotoxicidade
• Paralisia Neuromuscular
- aplicação intraperitoneal ou intrapleural
-perigo: pacientes com Miastenia gravis
• Reações alérgicas
- Neomicina: dermatite de contato
4ª Classe: Inibidores da função dos ácidos nucléicos 
Quinolonas e Fluoroquinolonas
Rifampicina
Principais Fármacos
• 1962 – Ácido nalidíxico
• 1975 – Ácido oxalínico
• 1978 – Norfloxacina
• 1981 – Ofloxacina
• 1983 – Ciprofloxacina
Mecanismo de Ação: Inibem a síntese de DNA. Interferem na ação da enzima DNA girasse (Topoisomerase II). Para muitas bactérias gram-positivas (como S. aereus), a topoimerase IV é a atividade principal inibida pelas Quinolonas. Em contraste, para muitas bactérias gram-negativas (como E. coli), o principal alvo das Quinolonas é a DNA-girase. 
O mecanismo de ação da Rifampicina é baseado durante a fase de crescimento da micobactéria unindo-se ao RNA polimerase, bloqueando assim, a síntese de RNA mensageiro que produz proteínas essenciais para a informação genética da bactéria, o DNA. O metabólito ativo da rifampicina é o desacetilrifampicina, transformado rapidamente e liberado na circulação entero-hepatica, com vida média de aproximadamente 3 horas.
Bactericidas
Espectro de Ação –Usos Clínicos
• Ativos contra uma variedade de bactérias Gram-positivas e Gram-negativas.
• Eficazes em infecções do Trato Urinário, mesmo em caso de bactérias resistentes
• Diarréias por bactérias (Shigella, Salmonella)
• Infecções dos tecidos moles, ossos e articulações.
Efeitos Adversos
• Distúrbios do SNC: náusea, cefaleia, tontura
-Interfere no tratamento de pacientes epilépticos
• Cristalúria (em doses altas)
• Fototoxicidade