Aula 01 BHE

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BIOQUÍMICA - AULA 1
Barreira Hematoencefálica: Composição e Função
A barreira hemato-encefálica é formada a partir de células endoteliais que formam as paredes dos capilares. As trocas entre sangue e cérebro ocorrem pela superfície combinada destes microvasos, que atua limitando e regulando estas trocas.
Esta barreira é composta por 3 camadas:
Barreira hemato-encefálica (BHE): formadas pelas células endoteliais vasculares do cérebro.
Células epiteliais do plexo coroide: aqui se encontra o LCR, que compõe a barreira sangue-LCR. A barreira do LCR estende-se na lateral do plexo coroide, sendo formada entre as células epiteliais. Alguns medicamentos e solutos entram no cérebro principalmente através do plexo coroide no LCR. 
Epitélio Aracnoide: localizado entre a corrente sanguínea e o fluido aracnoide. 
Características dessas barreiras: 
São permeáveis à água, CO2, oxigênio, pequenas substâncias lipossolúveis e pequenos eletrólitos.
Possuem sistema de transporte específico para moléculas como aminoácidos.
Contém astrócitos, que recobrem os capilares com fibras.
Funções das barreiras do SNC:
Regulação de íons: apresenta um conjunto vasto de canais iônicos específicos e transportadores, que mantém uma composição iônica ótima para as sinalizações neurais.
Fluxo de neurotransmissores: controla o fluxo de alguns neurotransmissores, como o glutamato, neurotransmissor excitatório, cuja concentração flutua significativamente após a ingestão de alimentos. Aumento de glutamato no cérebro, após acidentes isquêmicos, por exemplo, podem causar danos nefrotóxicos e neurotóxicos permanentes. 
Macromoléculas: impede que muitas moléculas entrem no cérebro. O conteúdo proteico no cérebro é muito menor que no plasma. Proteínas plasmáticas como albumina, pro-trombina e plasminogênio poderiam causar danos ao tecido neural (apoptose). A Cystatina – C é uma das poucas proteínas em alta concentração no LCR. Acredita-se que sua função esteja relacionada com um mecanismo protetor contra micro vazamentos, por ser uma inibidora de serina protease.
Neurotoxinas: impede a entrada de substâncias neurotóxicas. Transportadores ABC, dependentes de ATP, bombeiam muitas dessas substâncias para fora do cérebro.
Nutrição cerebral: possui baixa permeabilidade para muitos nutrientes e metabólitos solúveis em água exigidos pelo SN. Para isso, sistemas de transporte específicos são expressos na BHE.
Astrócitos envolvem as células endoteliais da BHE, dando suporte bioquímico. Células da micróglia atuam destruindo organismos estranhos que adentram o SNC.
Diferenças entre as células endoteliais da BHE e as células endoteliais normais:
Ausência de fenestrações;
Juntas mais extensas e Justas (tight junctions);
Impermeável à maioria das substâncias;
Alta expressão de sistemas de transporte e carreadores proteicos;
Não tem espaços nas juntas;
Transporte paracelular e transcelular limitado. 
Mantém a integridade da BHE: tight junctions, juntas aderentes, pericitos, astrócitos e membrana basal. 
Pericitos: 
São células das microvesículas incluindo capilares, arteríolas que cobrem as células endoteliais;
Promovem apoio estrutural e capacidade vasodinâmica para microvasculatura;
Função na estabilidade da parede;
Células endoteliais associadas à pericitos são mais resistentes a apoptose que as células endoteliais sozinhas;
Indica função na integridade e na gênese da BHE;
Atividade de fagocitose.
Astrócitos Basais: 
São células estreladas da glia;
Fornecem apoio bioquímico para as células endoteliais microvasculares do cérebro;
Influencia na morfogênese e organização da parede dos vasos;
Fatores liberados pelos astrócitos estão envolvidos na maturação pós-natal da BHE;
Função co-regulatória pela secreção de citoquininas solúveis como: LIF, leucemia inhibiting factor, sinais dependentes de Ca2+ por IP-3 intracelular e outros mensageiros intracelulares.
Tight Junctions (“juntas justas”) das células endoteliais microvasculares do cérebro (BMEC): são contínuas, promovendo anastomoses entre as células. Seus componentes proteicos são ocludinas (altera a permeabilidade celular), claudinas, moléculas de adesão das juntas e proteínas acessórias.
Ocludinas e claudinas: formam tiras intramembranares que contém canais que permitem a difusão de íons e moléculas hidrofílicas. 
Moléculas de adesão das juntas: são proteínas que integram a membrana e regiões transmembrânicas simples, pertencendo a superfamília das imunoglobinas. Participam da adesão célula-célula e da migração de monócitos através da BHE. Ligações homotípicas entre essas moléculas nas células endoteliais adjacentes atuam como uma barreira para leucócitos circulantes. Ligações heterotípicas dessas moléculas a leucócitos parece guiar a transmigração desses leucócitos através das juntas inter-endoteliais.
Proteínas acessórias: ligam as proteínas da membrana à actina. São responsáveis pela manutenção estrutural e funcional da integridade do endotélio. 
As células endoteliais tanto ativamente como passivamente protegem o cérebro. Estas células possuem uma variedade de sistemas enzimáticos que metabolizam drogas (substancias xenobióticas), semelhante aos sistemas enzimáticos encontrados no fígado. Portanto, podem metabolizar neurotransmissores e substâncias tóxicas.  
O transporte de xenobióticos de volta ao sangue ocorre através da ação de P-glicoproteínas (atuam como bombas transmembrânicas de efluxo ATP-dependentes). 
Tipos de transporte na BHE:
Difusão;
Transporte facilitado por carreadores;
Endocitose mediada por receptores;
Transferência paracelular;
Tipos de transportadores:
Difusão osmóticas: transporte de álcool, nicotina, oxigênio, dióxido de carbono, etc. pela bicamada lipídica. 
Difusão facilitada por transportadores proteicos: D-glicose e aminoácidos neutros de cadeia longa (fenilalanina) entram no cérebro com auxilio de transportadores presentes nas duas membranas das células endoteliais.
Transporte de substâncias:
Moléculas energéticas: A Glicose, principal fonte de energia do cérebro, é transportada através de ambas as membranas endoteliais por difusão facilitada via GLUT-1 . Transportadores tipo GLUT-3 estão presentes nos neurônios e permite que estes transportarem glicose do LCR.
 Embora a taxa de transporte de glucose dentro do fluido cérebro espinhal exceda a taxa requerida para o metabolismo energético do cérebro, o transporte de glicose pode se tornar velocidade limitante caso os níveis de glicose caíam abaixo do normal. 
Nestes casos indivíduos experienciam sintomas de hipoglicemia a concentrações em torno de 60 mg/dL.
Glicose é transportada para os astrócitos via transportador GLUT-1 localizado na membrana plasmática da parte terminal dos astrócitos. Astrócitos também contem um pequeno estoque de glicogênio que pode ser mobilizado durante a ativação cerebral.
Ácidos monocarboxílicos: são transportados por sistemas estereoespecíficos. Exemplos de ácidos monocarboxílicos: L-lactato, acetato, piruvato e corpos cetônicos. Em condições de inanição, o sistema de transporte de corpos cetônicos é elevado (up-regulation). 
Aminoácidos e vitaminas: transportados por via sistema para transporte de aminoácido. 
Aminoácidos neutros de cadeia longa (fenilalanina, isoleucina, triptofano, valina e histidina) entram rapidamente no fluido cérebro espinhal via sistema de transporte de aminoácido. Como o sistema de transporte é comum para todos ocorre competição durante o transporte 
Aminoácidos neutros de cadeia curta (alanina, glicina, aminobutirato) têm restrições de entrada devido seu influxo resultar em variações nas concentrações de neurotransmissores. Alguns são sintetizados no cérebro e transportados pata fora do SNC pelo carreador preferencial de alanina.
Endocitose mediada por receptores: Proteínas e peptídeos como insulina, transferrina, leptina e fatores de crescimento semelhantes à insulina sofrem transcitose mediada por receptores. Transcitose: proteínas ligam-se de forma inespecífica àmembrana e não a um distinto receptor.
Muitas substâncias não polares, como medicamentos e gases inertes, se difundem através da membrana das células endoteliais, sendo transportados através dos capilares endoteliais por transporte facilitado. Já outras substâncias, como ácidos graxos não essenciais, não podem atravessar a barreira.
Nos Estados patológicos envolvendo distúrbios ou ruptura da barreira hemato-encefálica a cooperação astrocitos/endotélio está alterada.
Patologias que podem afetar a barreira hemato-encefálica:
Acidente vascular cerebral: Diminuição da permeabilidade da BHE após tratamento com Receptor V1 arginina vasopressina.
Trauma: Bradicinina, um mediador de inflamação, é produzida e consequentemente estimula a produção e liberação de interleucina-6 (IL-6) dos astrocitos levando a abertura da BHE.
Processos inflamatórios e infecciosos: Infecções bacterianas, meningite, encefalites, através do lipopolisacarídeo proteico bacteriano, afetam a permeabilidade das junções na BHE levando a produção de radicais livres.
Esclerose múltipla: ruptura da barreira.
Mal de Alzheimer: aumento do transporte de glicose (up-regulation de GLUT-1).
Várias substâncias químicas que circulam no plasma ou são excretadas das células são capazes de aumentar a permeabilidade da barreira BHE desemparelhando seus mecanismos de transporte e funções metabólicas, como: bradicinina, histamina, serotonina, glutamato, ATP, ADP, AMP, fosfolipase A2, ácido araquidônico, interleucinas, radicais livres e óxido nítrico. 
Além disso, há agentes que causam o efeito contrário, promovendo um aumento de rigidez na barreira, como: esteroides e nível elevado de AMPc. 
O fluído cérebro-espinhal ou líquido cefalorraquidiano (LCR) tem a função de proteção mecânica e distribuição de fatores neuroendócrinos pelo SNC. Presente em um volume de aproximadamente 150ml, sendo constantemente reabsorvido. Por dia, são produzidas aproximadamente 500ml de líquido cefalorraquidiano. Pode ser acometido por infecções no SNC, como meningites bacterianas e virais; doenças degenerativas, como a esclerose múltipla e células leucêmicas infiltradas no SNC. 
A bainha de mielina é formada por um material dielétrico isolante que geralmente envolve apenas um axônio. A mielina, de maneira geral, é constituída 80% por lipídios e 20% por proteínas. 
No cérebro, as substancias são sintetizadas a partir do esqueleto carbônico da D-glicose ou a partir de aminoácidos essenciais.