Aula 05 Sistema Inumológico

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SISTEMA 
IMUNOLÓGICO
Profª. MSc. Claudet Maues
Histórico
Século XV – chineses e turcos – introdução da imunidade através da variolação.
1798 – E. Jenner – “Pai da Imunologia”
1879 – Pasteur – Vacinas atenuada
1883 – Metchnikoff – fagocitose de esporos por leucócitos.
1890 – Behring e Kitasato – toxina bacteriana – proteção a animais não imunizados.
Edwuar Jenner 
 (1749-1823)
Componentes do Sistema Imune
Sistema Fagocitário – Invertebrados, peixes cartilaginosos e Vertebrados
Sistema Linfóide - Peixes cartilaginosos e Vertebrados.
 Órgãos linfóides – Baço e Timo
 
 ANTICORPOS
 
ÓRGÃOS LINFÓIDES
Tecidos organizados onde as células linfóides interagem com células não linfóides – início da Resposta Imune.
Órgãos linfóides centrais: Locais de amadurecimento celular – geração de linfócitos
 Timo
 Amadurecimento de linfócitos T
 Medula óssea (Bone Marrow) Amadurecimento de linfócitos B
Órgãos linfóides secundários: Locais de iniciação da resposta adaptativa.
 Nódulos linfáticos ou Linfonodos
 Baço
 Tecido linfóide associado às mucosas 
 Aparelho digestivo 
 – Placas de Peyer
 Aparelho respiratório 
 – Tonsilas e adenóides
ÓRGÃOS LINFÓIDES
Timo 
 Neonatal Adulto
Linfonodos
 Função: Filtração da Linfa.
 Localização: pontos convergentes dos vasos linfáticos
 Linfócitos B - localizados nos folículos primários e secundários (centros germinativos).
 Linfócitos T – difusos pelas áreas paracorticais ou zonas de células T.
Baço
 Polpa vermelha - destruição de hemácias
 Polpa branca
 Linfócitos T – camada linfoide periarteriolar.
 Linfócitos B – coroa de células B
T
B
Linf. T
Linf. B
CLP
Precursor
Linfóide
CEL. T HELPER
Ativam cels B 
e Macrófagos
Th
Cel. T Citotóxica
 promove lise celular
 Tc
PLASMÓCITO
Produção de Anticorpos
PC
 NK
Natural Killer
Células infectadas por vírus e tumores
Medula óssea
 Linfócito B – fase de maturação ganham receptores de membrana – BCR ( B cell Receptor)
SELEÇÃO NEGATIVA – contato com antígenos próprios.
- Interação com alta afinidade – Apoptose
- Não interação - maturação e migração para órgão linfóides secundários.
Timo
 - Medula óssea ------------ Pré – T
 - Linfócito T – receptor de membrana ou TCR ( T Cell Receptor)
 - Principais moléculas ou marcadores
 
 CD4 e CD8
 Helper Citotóxico
SELEÇÃO NEGATIVA
Apresentação de TCRs dos próprios linfócitos pelos MHCs I e II.
Reconhecimento de TCD4 ou TCD8 – Apoptose
Não reconhecimento - Maturação.
Seleção é necessária para a diferenciação do próprio do não-próprio.
Resposta imune ocorre frente a estruturas não comuns ao organismo.
Qualquer disfunção no Sistema Imune este poderá reconhecer suas próprias estruturas como não próprias e montar uma Resposta Imune. 
CITOCINAS
Proteínas secretadas por células não imunes e imunes – leucócitos - INTERLEUCINAS
São responsáveis pelas respostas biológicas das células imunes.
Mediam e regulam as reações imunes e inflamatórias.
Não são armazenadas como moléculas pré- formadas
Síntese somente ocorre na presença de um fator patogenético
Ação PLEIOTRÓPICA – agem sobre diferentes tipos celulares
Antagonismo – IL inibi a ação de outra IL
Sinergismo – IL intensifica a ação de outra IL
Ação: Local, sistêmica, Autócrina, Parácrina e Endócrina 
CITOCINAS QUE MEDEIAM A RESPOSTA INATA
Fator de Necrose Tumoral -  (FNT -  )
Principal mediador da resposta inflamatória aguda frente a bactérias gram-positivas
Interleucina 1 ( IL - 1)
Mediador da resposta inflamatória aguda frente a bactérias gram-positivas
Interleucina 12 ( IL – 12)
Principal mediador da reposta imune inicial frente a patógenos intracelulares
Indutor da resposta mediada por células
Interleucina 10 (IL -10)
 Inibição de macrófagos e células dendríticas ativadas
Interferons ( INF - e INF - )
Principais mediadores na resposta imune inicial frente a vírus
CITOCINAS QUE MEDEIAM A RESPOSTA ADAPTATIVA
Interleucina 2 (IL – 2)
 Fator de crescimento de Linfócitos T
Interleucina 4 (IL – 4)
 Produção de anticorpos IgE e Linfócitos Th2
Interleucina 5 (IL – 5)
Ativação de eosinófilos.
Interferon-  ( IFN - )
Principal citocina ativadora de macrófagos
Fator de Crescimento de Transformação-  (TGF - )
Inibição da proliferação e ativação de linfócitos 
RESPOSTA IMUNE 
INATA
	Presente em indivíduos saudáveis, desde o nascimento e preparada para bloquear a entrada de microrganismos e eliminar os que penetram nos tecidos. 
Imunidade inata,natural ou nativa
Componentes da Imunidade Inata
Barreiras físicas – “Porta de entrada”
 - Pele – mucosa epitelial – muco
 - Olhos – lágrima
 - Boca - saliva
 - Nariz – muco e movimentos ciliares
 - Ouvido – produção do cerúmen
 - Trato geniturinário - muco
 - Trato gastrointestinal – Peristaltismo
MICROBIOTA NORMAL - Bactérias não-patogênicas
Barreiras Químicas
 -pH -lisozima
 -INF -complemento
Células
 - Neutrófilos
 - Macrófagos
 -NK
Componentes da Imunidade Inata
LINHAS DE DEFESA
	Microrganismos invasores
Barreiras Físico-Químicas
Respostas Focalizadas 
Inflamação
Neutrófilos
 Granulócitos PMN
 Primeira linha de defesa do organismo
 Célula totalmente diferenciada, 
 Cheia de lisossomos, com pouca maquinaria para síntese de proteínas
 Sobrevida de ~12 h
 Fagocitose
Macrófagos/Monócitos
 Monócito sai da medula óssea, permanece 1 dia na corrente sanguínea e se estabelece em algum tecido, onde sobrevive por 2-4 meses - Macrófago
 Sistema Retículo Endotelial
Fagocitose de microorganismos e células estranhas
Remoção de células velhas e imperfeitas
Função dos Macrófagos
Destruição de patógenos
Liberação de citocinas
Apresentação de antígeno Imunidade adquirida
Denominações Específicas
 - Células de Kupffer - Fígado
 - Osteoclastos – Ossos
 - Micróglia - Neurônios
FAGOCITOSE
Fagocitose
Reconhecimento do Antígeno – ligação com receptores de superfície
Formação do FAGOSSOMA
Macrófagos e Neutrófilos – Lisossomas
LISOSSOMA: enzimas, proteínas e peptídeos
União: FAGOLISOSSOMA – Liberação do conteúdo lisossomal – destruição do patógeno
Natural Killer
 Linfócitos grandes e cheios de grânulos
 Não possui TCR
 Reconhece alterações na membrana celular de células anormais – Tumorais e infectadas por vírus.
 Destruição não é por fagocitose,
 mas pela liberação de grânulos
Características da Resposta Imune Inata
Presente ao nascer
Não-específica
Não muda de intensidade com a exposição
Não-memória
RESPOSTA IMUNE 
ADAPTATIVA
Infecção não controlada pela resposta imune inata.
Desenvolve-se durante a vida do indivíduo
Acontecem nos órgãos linfóides secundários
Medula óssea:
 ontogenia de linfócitos B;
Timo:
 ontogenia de linfócitos T
Introdução
T Helper
Th
 T Citotóxico
 Tc
Plasmócito
Produção de anticorpos
PC
T
B
Linf. T
Linf. B 
CLP
Precursor
linfóide
Th1
 Th2
Tipos de Resposta
Resposta Imune Mediada por Células T
 Linf. T virgens Linf. T efetores
 APCs - apresentam o antígeno 
 Macrófagos, Cels.Dendríticas e Linf. B
 Modulador: IL12 ativa Th1
Resposta Imune Humoral
Produção de anticorpos pelos Linfócitos B
Modulador: IL4 e IL6 ativa Th2
Através da corrente sangüínea, os linfócitos T e B maduros migram para os órgãos linfóides secundários:linfonodos, baço e tecidos linfóides associados à mucosa tais como as placas de Peyer, as amídalas e o apêndice cecal.
Os linfonodos drenam o fluido extracelular e, eventualmente,os linfócitos presentes nesses órgãos são carregados pela linfa e levados via vasos linfáticos, até o ducto torácico, que desemboca na veia subclávia
esquerda permitindo que essas células retornem para a corrente sanguínea.
IMUNIDADE CELULAR
 Linfócitos T efetores detectam peptídeos antigênicos derivados de diferentes tipos de patógenos.
Peptídeos antigênicos derivados de patógenos que se multiplicam em vesículas intracelulares, de bactérias extracelulares endocitadas e toxinas
 - Expostos na superfície celular por MHC II
 - Apresentados a Linf. T CD 4
 
			 	 - Macrófagos e céls. Dendritícas
 Th1 - Induzem produção de IgG por 		 Linf B – Opsonização de 			 patógenos extracelulares 
 
 Th2 - Antígenos extracelulares
 - Ativam Linf. B – produção de IgM 
Linf. Th0
CD 4
Peptídeos de patógenos intracelulares
 - Expostos na superfície celular por MHC I
 - Apresentados a Linf.T CD 8
 - Diferenciação em Linf. T citotóxico 
 - Morte da célula-alvo infectada
CITOTOXICIDADE MEDIADA POR CÉLULA T
Patógenos intracelulares
 Vírus, bactérias, protozoários – multiplicação no citoplasma das células.
Linf. T Citotóxico 
Liberação de grânulos líticos dependentes de Cálcio contendo proteínas – PERFORINAS e GRANZIMAS – formação de poros na membrana das células-alvo 
 - Apoptose ou Morte Celular Programada – ligação entre o Fas da célula-alvo e o Fas ligante do linfócito
Linfócitos T CD 8
Liberam:
IFN - : Inibe a replicação viral
 Induz a expressão de MHC I por outras 	 células
 Ativa Macrófagos
- TNF -  e TNF-: ação sinérgica com o IFN -  na ativação de macrófagos.
 
Resposta Imune Humoral
Resposta Imune Humoral (RIH) - LINFÓCITO B
Ocorre nos órgãos linfóides periféricos como: baço, linfonodos e tecidos linfóides associados a mucosa;
É mediada por anticorpos, que são proteínas gamaglobulinas ou imunoglobulinas formadas por plasmócitos
Plasmócito é o linfócito B diferenciado e capaz de secretar anticorpos (Igs)ativamente.
Resposta dos anticorpos contra os antígenos - requer ou não a participação dos Linfócitos T auxiliares. 
A célula B madura adquire o receptor IgD à semelhança do receptor IgM e migra para os órgãos linfóides secundários;
Em contacto com o Ag responde com proliferação e desenvolvimento de células plasmáticas e de memória.
 A formação de células plasmáticas produtoras de Igs é influenciada por interação CD40 em células T e B e citocinas.
O desenvolvimento das células B pode ser:
Antígeno-independente - medula óssea;
Antígeno-dependente - na periferia - ativação e diferenciação de células B maduras, resultando na formação de plasmócitos – células produtoras de Igs e células B memória
Reconhecimento do antígeno
O linfócito B (LB) é capaz de reconhecer o antígeno diretamente pela ligação com receptores de superfície, como IgM e IgD - ou seja, o LB entra em contato direto com o antígeno sem a necessidade de célula apresentadora de antígeno.
Nesse contato, há interação do antígeno com o receptor de superfície IgM. 
Essa interação antígeno-IgM participa da ativação para proliferação e síntese de imunoglobulinas pelos LB.
 Esse mecanismo básico de RIH é eficaz contra antígenos de natureza lipídica, polissacarídica, glicídica e ácidos nucléicos.
A RIH não é feita somente por células B, mas necessita da participação (cooperação) de linfócito T helpers que vão regular a atividade da resposta (através das interleucinas), sendo os LT então de extrema importância.
Linf. B tem a capacidade de apresentar o antígeno ao LTh – CAA (Célula Apresentadora de Antígeno ou APC)
Após o reconhecimento, há uma seleção de imunoglobulinas (Igs).
Esse mecanismo básico de RIH é eficaz contra antígenos de natureza proteíca. 
ATIVAÇÃO DO LINFÓCITO B
Dependendo da natureza do antígeno, a ativação do Linf. B pode ser:
 Timo - dependente 
 Requer contato direto com células Th
 Ex: Antígenos proteícos – proteínas bacterianas
 Timo- independente 
Não necessita de contacto com células Th,
 ex: Antígenos lipídicos, glicídicos e polissacarídicos - LPS 
Neste caso a ativação do Linf. B é policlonal e não há formação de cél. B de memória
Resposta de Anticorpos para Antígenos Protéicos Dependentes de Linfócitos T Auxiliares
Secreção de Anticorpos e Mudança de Isótipo
Plasmócitos de vida longa da Medula Óssea podem produzir anticorpos por meses ou anos, após o desaparecimento do antígeno;
Resposta de Anticorpos para Antígenos Protéicos Dependentes de Linfócitos T Auxiliares
Geração das Células B de Memória e R.I. Secundária
Sobrevivem por longo tempo, sem estimulação antigênica. Resposta rápida diante de uma reinfecção.
Permanecem no linfonodo ou deixam os centros germinativos e residem em outros tecidos linfóides.
Apresentam receptores de alta afinidade e mudança de isótipos.
Resposta de Anticorpos para Antígenos Independentes de Célula T 
Anticorpos de baixa afinidade (IgM)
Polissacarídeos, glicolipídeos e os ácidos nucléicos não podem ser processados e apresentados em associação com MHC;
Muitos polissacarídeos ativam o sistema complemento pela via alternativa, fornecendo o segundo sinal para a ativação do Linfócito B
São polivalentes, sendo compostos por múltiplos determinantes antigênicos;
Cinética da Resposta Imune Humoral
Resposta imune Primária
 - Se desenvolve quando o indivíduo entra em contato com o antígeno pela primeira vez, havendo a produção de anticorpos e desenvolvendo células B de memória. 
Resposta Imune secundária
 Quando o indivíduo entra em contato pela segundo vez, a produção de anticorpos será muito mais rápida e eficiente, pois as células B de memória vão reconhecer o antígeno e produzir anticorpos - Vacinas. 
ADCC
 Citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpos 
Células Natural Killer (NK)
- Derivadas da medula óssea
- Não possuem TCR
- Não fazem maturação tímica
- Expressam CD56 um marcador específico de NK
- Expressam um receptor para a porção Fc das IgG, denominado FcyRIII (CD16)
- Citocinas (IL-2) promovem a sua diferenciação em “linfócitos killer ativados por linfocinas”(LAK cells).
- A célula NK ativada sintetiza e secreta INF- γ e libera seus grânulos
Características Gerais da Resposta Imune Humoral
Características Gerais da Reposta Imune Adaptativa 
Desenvolve-se durante a vida do indivíduo
Principio da aprendizagem por experiência
Confere imunidade específica
Tem memória
Pouco eficaz sem a resposta inata
Usa componentes celulares e humorais
Imunidade ativa (resulta da fisiologia ativa do s.I. do próprio)
Imunidade passiva (transferência de anticorpos entre pessoas)
Os anticorpos circulantes refletem as infecções a que um determinado indivíduo esteve sujeito.
Possibilidade de diagnóstico da infecção
Situação Hipotética
Homem com 55 anos de idade em consulta com o gastroenterologista relata que já realiza acompanhamento com cardiologista para controle da hipertensão e da diabetes há 20 anos, e que também faz tratamento para hepatite C há dez anos, desde que foi diagnosticada a doença. Durante a anamnese, o paciente diz que parou de ingerir bebida alcoólica e de fumar há dois anos quando teve um episódio de infarto agudo do miocárdio e precisou fazer cateterismo. Ainda relata ao médico que o motivo da consulta é devido à ocorrência de crises agudas de dor abdominal que irradia para as costas, de diarreia e vômitos associados à perda de peso no último mês sem fazer restrição de dieta alguma. O médico solicitou, portanto, exame para dosagem de enzimas pancreáticas e de fezes para testar os níveis de enzimas e gordura e exame de imagem através da tomografia computadorizada para análise morfológica do pâncreas, fígado e rins.
Após quinze dias, o paciente voltou com os resultados dos exames, sendo que os exames de sangue e
fezes demonstraram alteração nos níveis das enzimas pancreáticas e na tomografia apareceram imagens de nódulo no parênquima do pâncreas e aumento do volume do fígado e
pâncreas. Foi realizada biópsia do pâncreas, que diagnosticou câncer do
pâncreas, provavelmente gerado por bactérias que causam infecções do sistema digestório.
No retorno à consulta, sua esposa, muito preocupada com o estado
debilitante e precário da saúde do esposo, comenta com o médico que
seus três netos que ficam com eles durante a semana estão com catapora e pergunta se tinha algum risco de comprometer mais ainda o estado do paciente e ainda questionou a possibilidade e importância de ele tomar a vacina da gripe, já que o tempo tem ficado muito seco e frio, evitando contrair gripe nessa condição da doença.
Lendo o caso clínico acima, você consegue associá-lo às respostas
imunes que podem estar ativas?
Vamos agora estudar e compreender os anticorpos e suas funções no organismo.
Os anticorpos são glicoproteínas da classe das imunoglobulinas, produzidos pelas células linfócitos B e plasmócitos, são circulantes no sangue e no plasma e têm a função de reconhecer e inativar patógenos que invadem o organismo. São incrivelmente diversificados e específicos na capacidade de reconhecimento de formas estranhas e constituem os principais mediadores da resposta imune adquirida humoral contra os mais variados tipos de micro-organismos.
 A interação dos anticorpos com os antígenos formam o complexo antígeno-anticorpo, ou seja, essa interação impede a ação do antígeno no organismo. Isso só é possível de acontecer no ambiente extracelular.
Os anticorpos morfologicamente
 São estruturas globulares em forma de Y, constituídos por quatro cadeias polipeptídicas com dois sítios de ligação para o antígeno. Essas cadeias são unidas por pontes dissulfeto; as duas cadeias menores são denominadas cadeias leves e as duas maiores, cadeias pesadas. 
 As cadeias leves possuem um domínio variável e um constante. Já as cadeias pesadas possuem um domínio variável e três ou quatro constantes, sendo que cada domínio forma uma alça de cadeia polipeptídica com 110 aminoácidos. 
 A molécula do anticorpo apresenta estruturas que são denominadas fragmentos, que se ligam ao antígeno (Fab) e ao fragmento cristalizável (Fc). O Fab forma os dois “braços” do Y, sendo o local onde os antígenos se ligam, e o Fc forma a haste do Y, local de interação com os receptores.
Estruturas do anticorpo
Os anticorpos ou imunoglobulinas (Ig) apresentam cinco classes: IgA, IgM, IgG, IgE e IgD. Vamos conhecer cada uma delas.
Classes de anticorpos
Os anticorpos da classe IgA neutralizam as toxinas e bloqueiam a ligação de
antígenos nas superfícies de mucosas e encontram-se nas secreções, como colostro, leite materno, saliva, muco, fluido brônquico e secreção vaginal. Apresentam as funções de defesa contra patógenos invasores das mucosas: conjuntivas, mucosa nasal, boca, tratos respiratório, digestório e geniturinário.
Os anticorpos da classe IgM são os maiores dos anticorpos, restringem-se ao sangue e têm como função defender o sangue contra a invasão de patógenos. É o primeiro anticorpo produzido em resposta à entrada do antígeno; o seu aumento no sangue significa exposição recente, ou seja, fase inicial da doença.
Os anticorpos da classe IgG apresentam estruturas pequenas e são os mais abundantes no sangue e na linfa. Sua principal função é defender o sangue e tecidos de patógenos. Possuem a capacidade de atravessar os capilares e são os únicos que conseguem atravessar a barreira placentária e conferir imunidade ao feto. 
 
 A classe de IgG é a segunda a ser produzida em resposta à entrada do antígeno. Seu aumento ocorre após o aumento do IgM no sangue e indica exposição tardia ao antígeno. Os anticorpos IgG são produzidos rapidamente em grande quantidade na resposta imune secundária ao antígeno pelos linfócitos B de memória. Conferem a imunidade permanente após contato com o antígeno.
 Os anticorpos da classe IgE promovem a degranulação dos mastócitos e basófilos, gerando o processo de inflamação. 
 Nos indivíduos sadios, seus níveis plasmáticos são baixos e só ficam aumentados quando há presença de quadro alérgico e infecções parasitárias. E, por fim, os anticorpos da classe IgD funcionam como receptores de antígenos nas superfícies dos linfócitos B.
A resposta imune humoral apresenta duas fases: uma primária e outra secundária.
A primária acontece quando tem o primeiro contato com o antígeno, é mais fraca e formada, principalmente, por anticorpos da classe IgM. A fase secundária ocorre somente quando há o segundo contato com o mesmo antígeno, é mais rápida e intensa, além de composta principalmente por anticorpos da classe IgG, os quais são produzidos pelos linfócitos B de memória.
Exemplificando
Lembra-se que, quando você tem o primeiro contato com o antígeno, os primeiros anticorpos a serem ativados são os da classe IgM. E, se você num outro período tem novamente o contato com o mesmo antígeno, qual classe de anticorpo é ativada?
Resposta: os anticorpos ativados serão os da classe IgG, que guardam
a memória dos antígenos que já tiveram em contato com o organismo.
resposta imune adquirida humoral, a qual acontece no ambiente extracelular
resposta imune celular, que se diferencia da humoral pelo tipo de células em ação e pelo ambiente em que ocorre no meio intracelular