antivirais e antineoplásicos

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Agentes Antivirais 
Profa. Andréa Apolinário 
INFECÇÕES VIRAIS 
Prevenção: 
 
 Nutrição adequada 
 Higiene pessoal 
 Vacinação 
 Saúde pública 
 Rede pública de água 
 Tratamento de esgotos 
 Controle de insetos 
 Práticas clínicas 
apropriadas 
 Formação / informação 
Tratamento: 
 
 Sintomático 
 Potencialização do 
sistema imune 
 Fármacos antivirais 
 
Bactérias 
• Muitos antibióticos 
• Altamente seletivos 
 
X 
Vírus 
• Poucos antivirais disponíveis 
• Seletividade dificultada 
• Utilizam o metabolismo do hospedeiro 
• Certo grau de citotoxicidade 
TRATAMENTO 
Fármaco ideal 
•Amplo espectro 
•Inibição completa da replicação 
•Toxicidade mínima 
•Deve atingir o alvo sem 
interferir com o sistema imune 
do hospedeiro 
•Atividade frente a mutantes 
resistentes 
•Hidrossolúvel 
•Estabilidade química e 
metabólica 
•Facilidade de absorção (apolar) 
Terapia antiviral 
Não deve ser: 
 
• Tóxico 
• Carcinogênico 
• Alergênico 
• Mutagênico 
• Teratogênico 
 
Descoberta de novos fármacos 
 Primeiros antivirais (era pré-biologia 
molecular): 
Análogos de nucleosídeos foram 
desenvolvidos para inibir replicação do DNA 
– uso na terapia contra o câncer 
 
 Após o conhecimento sobre a replicação viral: 
Desenvolvimento de compostos que 
interferem em fases específicas da 
replicação 
 Década 70: aciclovir 
 1983 / HIV: anti-HIV e para tratar infecções 
oportunistas virais 
 
Alvos para a terapia antiviral 
 
1. Ciclo de replicação viral 
 
2. Adsorção do vírus na 
célula 
 
3. Penetração do vírus e 
desnudamento 
 
4. Replicação dos 
componentes virais 
 
5. Maturação, montagem e 
liberação do vírus 
 
Fármacos antivirais com diferentes 
mecanismos de ação 
 
Ação direta: virucidas ou com ação em etapas da 
replicação viral 
 
Ação indireta: estimulam o mecanismo de defesa do 
hospedeiro (imunomoduladores) 
 
Busca de alternativas, com mecanismos de ação 
complementares aos dos fármacos já existentes 
 
 
Especificidade pela célula infectada 
Eficácia 
Mínimo de toxicidade 
Anti-herpéticos: 
aciclovir, cidofovir, docosanol, 
famciclovir, foscarnet, fomivirsen, 
ganciclovir, idoxuridina, penciclovir, 
trifluridina, brivudina, valaciclovir, 
valganciclovir, vidarabina 
Antiinfluenza: 
amantadina, oseltamivir, 
rimantadina, zanamivir, 
peramivir 
Análogo de nucleosídeo: 
zidovudina, didanosina, 
estavudina, zalcitabina, 
lamivudina, entricitabina, 
abacavir 
Não análogo de 
nucleosídeo: 
nevirapina, efavirenz, 
delavirdina 
Análogo de nucleotídeo: 
tenofovir, adefovir 
Inibidores de proteases: 
saquinavir, indinavir, atazanavir, ritonavir, 
nelfinavir, amprenavir, lopinavir, tipranavir, 
darunavir 
Inibidores de fusão: 
enfurvitide 
Inibidores da 
transcriptase 
reversa 
Antiretrovirais 
Antivirais 
Outros: imiquimod, interferons, ribavirina 
Anti-hepatite: adefovir, lamivudina, entricitabina 
Fármacos 
Antiinfluenza 
Antiinfluenza 
 
Adamantanas: 
Amantadina(1966) e Rimantadina(1993) 
Inibidores da neuroaminidase: 
zanamivir e oseltamivir 
Antiinfluenza 
GLICOPROTEÍNAS 
DO ENVELOPE 
 
 
 
 
Fármacos 
Anti-herpéticos 
Uridinas 
Anti-herpéticos 
Idoxiuridina ou IDU 
Anti-herpéticos 
Idoxiuridina (5-iodo-2-desoxiuridina) 
 
 
 
 
 
 Mecanismo de ação: incorporação de sua fração 
trifosfato ao DNA viral, diminuindo a produção do 
vírion. 
 Por ser pouco seletiva, compromete também o 
DNA das células do hospedeiro, produzindo 
vários efeitos colaterais 
 Nome comercial: Herpesine (Nikko) 
 
 
 Primeiro AV uso sistêmico a ser licenciado 
– 1960 (anticancer) 
 Obtido por fermentação de culturas de 
Streptomyces antibioticus 
 Mecanismo de ação: Ara-A, sob ação das 
quinases celulares, é convertido em sua 
forma trifosfato ativa, que é incorporada ao 
DNA viral, inibindo a DNA polimerase e 
atuando como finalizadora da cadeia viral. 
 Não está disponível para uso no Brasil. 
Vidarabina (9-b-D-arabinofuranosiladenina) 
ou Ara-A: 
Aciclovir 
Anti-herpéticos 
Mecanismo de ação - Aciclovir 
Anti-herpéticos 
Pró-fármaco inativo 
Fármaco ativo 
A ausência do grupo 3'- hidroxila impede a 
incorporação dos novos nucleotídeos 
necessários para a síntese da cadeia de 
DNA viral, efetuando assim sua terminação 
obrigatória 
FÁRMACOS 
ANTI-HEPATITES 
Hepatites A e B: vacinação 
Hepatites B/D e C: fármacos antivirais 
 
Interferons 
 
• Administração oral, IV e por 
aerosol; se sistêmica pode causar 
neutropenia e anemia 
 
• Teratogênica e mutagênica 
 
Ribavirina 
Fármacos 
anti-retrovirais 
Tabela 1: Fármacos e combinações preferenciais para o tratamento da AIDS de 
acordo com as Recomendações para Terapia Anti-Retroviral em Adultos e 
Adolescentes Infectados pelo HIV. 
 
Grupo farmacológico 1.ª escolha 2.ª escolha 
Dois inibidores da 
transcriptase reversa 
análogos de nucleosídeo 
Zidovudina+ 
Lamivudina 
Estavudina+ 
Lamivudina 
Inibidor de transcriptase 
reversa não-análogo de 
nucleosídeo 
Efavirenz Nevirapina 
Inibidores de Protease Lopinavir + Ritonavir Nelfinavir ou Saquinavir 
Atualmente, o Brasil dispõe de 15 anti-retrovirais utilizados em esquemas 
terapêuticos triplos, sendo dois inibidores da transcriptase reversa análogos 
de nucleosídeo (ITRN) associados a um inibidor de transcriptase reversa não-
análogo de nucleosídeo (ITRNN) ou a um inibidor da protease (IP). Deste 
total, oito são produzidos no Brasil. 
Terapêutica combinada (AIDS, HIV+) 
 Prós: 
 Eficácia (80-85%) 
 Brasil: MS/DST-AIDS – modelo internacional 
 
 
 Contras: 
 Resistência ao(s) fármaco(s) 
 Vários comprimidos por dia 
 Reações adversas significativas 
 Freqüente abandono do esquema posológico (ADESÃO) 
 Terapêutica e monitoramento dispendiosos 
 
Vacinação 
 Ativa 
 Passiva 
 “mãe para filho” 
 transfusão de sangue 
Estratégias: 
 
• Vírus atenuados 
• Vírus inativados 
• Recombinantes 
• Ag purificados (subunidades) (HBV) 
• Vacinas protéicas 
• Vacinas de DNA (HIV?) 
Vacinas : 
•Provocar resposta imune 
•Proteção por longo período 
•Segura 
•Estável 
•Baixo custo 
 Atenuação: eliminar ou reduzir a virulência do patógeno 
 
 Obtida através de tratamento químico ou calor, crescimento 
em condições adversas ou propagação em hospedeiro não 
natural 
 
Vacinas Atenuadas 
◦Febre Amarela 
◦Poliomielite (Sabin) 
◦Caxumba 
◦Sarampo 
◦Rotavírus humano 
◦Rubéola 
◦Varicela 
◦Influenza (gripe) 
◦Varíola 
 Exemplos 
 Inativação: obtida através de tratamento químico (acetona, 
formaldeído, propiolactona, fenol) e/ou calor 
 
 A inativação deve ser 100% efetiva e o produto inativado 
deve reter as características imunológicas. 
Vacinas Inativadas 
◦ Hepatites A e B 
◦ Raiva 
◦ Poliomielite (Salk) 
 Exemplos: 
 
1. Nem todos os agentes infecciosos crescem em cultura; 
 
2. A produção de vírus humano ou animal requer cultura celular animal; 
 
3. Cuidados intensos de segurança são necessários com o pessoal 
envolvido; 
 
4. Amostras de vacinas podem não estar inativadas ou podem estar 
insuficientemente atenuadas durante a produção; 
 
5. Espécies atenuadas podem se reverter; 
 
6. Nem todas as doenças virais podem ser prevenidas através do uso 
de vacinas tradicionais(Ex.: AIDS); 
 
7. Muitas vacinas atuais tem uma vida limitada e requerem refrigeração. 
Limitações nos métodos tradicionais 
de produção de vacinas: 
 Contêm 1 ou + 
subunidades de antígenos; 
 
 Hepatite B: antes a vacina 
continha HBsAg de vírus de 
indivíduos contaminados, 
hoje o HBsAg vem de S. 
cerevisiae (1986) 
 
HPV 
Vacinas Recombinantes 
Walsh, 2003 
Produção de vacina recombinante de HBsAg 
Fármacos 
antineoplásicos 
ANTINEOPLÁSICOS 
Desenvolvidos a partir do gás mostarda, usadas como arma química nas 
duas grandes guerras mundiais; 
 
Soldados expostos ao gás desenvolveram hipoplasia medular e linfóide; 
 
Agentes antineoplásicos não apresentam seletividade entre células normais 
e neoplásicas; 
 
 
ANTINEOPLÁSICOS 
Atuação no ciclo celular: 
 
Ciclo-inespecíficos: atuam nas células 
que estão ou não no ciclo proliferativo, 
ex: Gás mostarda; 
 
Ciclo-específico: atuam somente nas 
células que se encontram em proliferação, 
ex: Ciclofosfamida; 
 
Fase-específicos: atuam em determinada 
fase do ciclo celular, ex: metrotexato (fase 
S), etoposídeo (fase G2) e a vincristina 
(fase M) 
 
 
ANTINEOPLÁSICOS 
Tipo de quimioterapia 
 
Monoquimioterapia: uso de droga isolada e ineficaz em conduzir 
respostas completas; 
 
Poliquimioterapia: uso de vários agentes antineoplásicos, atinge 
populações celulares em diferentes fases do ciclo celular; 
 
Finalidade 
 
Curativa: controle completo do tumor; 
 
Adjuvante: após a cirurgia curativa – esteriliza células residuais locais 
ou circulante; 
 
Neoadjuvante ou prévia – redução parcial do tumor antes de cirurgia; 
 
Paliativa: não tem finalidade curativa. Melhora a qualidade de vida do 
paciente. 
ANTINEOPLÁSICOS 
Toxicidade dos antineoplásicos 
 
Não atuam exclusivamente em células tumorais; 
 
Medula óssea, pêlos e mucosa do tubo digestivo – atingida pelos 
quimioterápicos; 
 
Ciclos periódicos de aplicação dos quimioterápicos: 
 
Células normais – tempo de recuperação previsível – células tumorais 
não; 
 
Intervalo entre uma aplicação e outra – período de recuperação da medula 
óssea e mucosa do tubo digestivo; 
ANTINEOPLÁSICOS 
TOXICIDADE 
Depende do tempo de exposição e da concentração plasmática do fármaco; 
 
Nem todos ocasionam mielo-depressão, alopecia e alterações gastrointestinais 
(vômitos, náuseas e diarréia); 
 
Dosagem menores para pessoas idosas 
Precoces 
(0 -3 dias) 
Imediatos 
(7 a 21 dias) 
Tardios 
(meses) 
Ultra-tardio 
(meses – anos) 
Náusea Mielossupressão 
(anemia, 
plaquetopenia) 
Alopecia Infertilidade 
Vomitos Mucosites Imunossupressão Mutagenese 
Mal estar Cistites 
hemorrágicas 
Nefrotoxicidade Disturbio do 
crescimento em 
crianças 
flebite neurotoxicidade Sequelas no SNC 
ANTINEOPLÁSICOS 
CRITÉRIOS PARA INDICAÇÃO DA QUIMIOTERAPIA 
Variados e dependem das condições clínicas do paciente; 
 
Condições gerais do paciente: 
 
Menos de 10% de perda do peso corpóreo desde o início da doença; 
 
Ausência de contra indicação clinica para as drogas indicadas; 
 
Ausência de infecções ou infecções presentes controlada; 
 
Contagem de células do sangue e dosagem de hemoglobina: 
Leucócito > 4.000/mm³ 
Neutrófilo >2. 000/mm³ 
Plaquetas >150. 000/mm³ 
Hemoglobina >10 g/dl 
ANTINEOPLÁSICOS 
RESISTENCIA AOS QUIMIOTERÁPICOS 
Populações celulares desenvolvem nova codificação genética (mutação); 
 
Desenvolvimento de tipos celulares resistentes ao serem expostas às drogas 
o que permite enveredar por novas vias metabólicas alternativas através da 
síntese de novas enzimas; 
 
Tratamento descontinuado, intervalos irregulares e dosagens 
subterapeutica; 
 
 
 Afetam estruturas normais que se renovam 
constantemente, como a medula óssea, os pêlos e a mucosa do tubo 
digestivo. 
 As células normais apresentam um tempo de recuperação 
previsível, sendo possível que a quimioterapia seja aplicada 
repetidamente, desde que observado o intervalo de tempo necessário 
para a recuperação da medula óssea e da mucosa do tubo digestivo. 
(ciclos periódicos) 
 A toxicidade é variável para os diversos tecidos e depende da 
droga utilizada. 
TOXICIDADE DOS ANTINEOPLÁSICOS 
ANTINEOPLÁSICOS 
ANTINEOPLÁSICOS 
PRINCIPAIS DROGAS ANTINEOPLÁSICAS 
 
ALQUILANTES: 
Substituem um átomo de hidrogênio por um radical alquil; 
 
Ligam-se ao DNA e impede a separação de dois filamentos de DNA de modo 
a impedir a separação dos filamentos da dupla hélice – impede a replicação; 
 
Afetam as células em todas as fases do ciclo celular de modo inespecífico; 
 
Associado a outro agente fase-específico do ciclo; 
 
Ex: mostarda nitrogenada, ciclofosfamida, cisplatina, entre outros. 
 Espectro de atividade amplo. 
 
 Diferentes protocolos. 
 
 Leucemias linfocíticas aguda e crônica, linfomas, 
mieloma. 
 Neuroblastoma. 
 Câncer genital: mamario, ovario, colo uterino, 
testicular. 
 Câncer pulmonar e sarcomas. 
 
 
CICLOFOSFAMIDA 
ANTINEOPLÁSICOS 
PRINCIPAIS DROGAS ANTINEOPLÁSICAS 
 
ANTIMETABÓLITOS 
 
Mecanismo de ação: afetam a célula 
inibindo a biossíntese dos componentes 
essenciais do DNA e do RNA; 
 
Impede a multiplicação e a função normal 
da célula; 
 
Atuam em células que estão na fase da 
síntese do ciclo celular ( fase S); 
 
As células são impedidas de entrar em 
mitose; 
 Antimetabólicos: Análogos do ácido fólico, 
análogos das primidinas, análogos de purinas; 
 Fludarabina: Análogo de nucleotídeo 
fluorado.Utilizado para o tratamento de 
leucemia linfocítica crônica; 
 
 
AGENTES ANTIMETABÓLICOS 
 Metotrexato 
 Em doses menores apresenta efeito imunossupressor: 
artrite reumatóide 
Indicações: Leucemias agudas, linfomas 
malignos, coricarcinomas, sarcoma 
osteogênico. 
Mecanismo de Ação: Inibe a síntese de 
purinas. Inibe a redutase fólica. 
Posologia: 2,5 a 10mg/dia V.O. ou 30 
mg/m2 I.V. duas vezes por semana. 
 
 
ANTINEOPLÁSICOS 
PRINCIPAIS DROGAS 
ANTINEOPLÁSICAS 
 
INIBIDORES MITÓTICOS 
 
 
Mecanismo de ação: paralisam a 
mitose na metáfase, agem na tubulina 
(proteína formadora dos microtúbulos 
que constituem o fuso espiralar) 
 
Cromossomos ficam impedidos de 
migrar; 
 
Associado a outros antineoplásicos; 
 
Ex: vincristina, Vimblastina; 
ANTINEOPLÁSICOS 
OUTROS AGENTES 
 
Fármacos que não podem ser agrupadas em uma determinada classe de ação 
farmacológica; 
 
Dacarbazina – usada no tratamento do mieloma avançado; 
 
L-asparginase – hidrolisa a asparagina e impede a síntese protéica; 
 
Bevacizumab – atua contra o fator de crescimento endotelial vascular; 
 
Imatinib – inibidor de vários tipos de tirosinaquinases;