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FÁRMACOS ANTINEÓPLASICOS Neoplasia é um novo crescimento celular descontrolado Fármacos são utilizados para barrar esse crescimento desordenado Há resistência de alguns tumores contra alguns antineoplásicos Em tumores benignos não é necessário intervenção medicamentosa. A célula quando perde os mecanismos de controle que regulam a sobrevida, proliferação e a diferenciação gera neoplasia que quando maligna é o câncer A neoplasia maligna pode ser primariamente localizada, presente apenas em um único órgão. A metástase é a migração de células desse tumor que caem na corrente sanguínea ou linfática e proliferam em outras áreas Após descoberta do tumor é feita a terapia antineoplásica. A tradicional é feita mediante cirurgia, radioterapia e quimioterapia (onde são utilizados os fármacos antineoplásicos). A quimioterapia então é definida como o método que utiliza os quimioterápicos, no tratamento de doenças causadas por agentes biológicos. Na quimioterapia antineoplásica o agente biológico é a célula tumoral. O histórico da quimioterapia passa pelo gás mostarda na 1º guerra mundial que causa hipoplasia medular e linfoide. A partir desse sintetizaram uma nova substância a mecloretamina que foi utilizada nos linfomas malignos em 1946. Hoje a quimioterapia é aplicada em 4 esquemas fundamentais: Quimioterapia curativa: ataque direto (dose de ataque); Quimioterapia adjuvante: é utilizada depois da cirurgia; Quimioterapia neoadjuvante: utilizada antes da cirurgia ou radioterapia; Quimioterapia paliativa: apenas para sobrevida. A quimioterapia isolada é pouco utilizada, mas em diagnósticos precoces tem 50% de sucesso e no diagnóstico tardio tem 10% de sucesso. Como a quimioterapia pode ser aplicada? Das seguintes maneiras: Intramuscular: Injeção no músculo. Subcutânea: Injeção sob a pele. Intralesional: Injeção diretamente na área cancerosa. Intratecal: Injeção dentro do canal espinhal. Intravenosa: Injeção na veia. Uso tópico: Aplicada na pele. Via oral: Pílulas, cápsulas ou líquidos. Critérios para aplicação da quimioterapia Condições gerais do paciente: • menos de 10% de perda do peso corporal desde o início da doença; • ausência de contra-indicações clínicas para as drogas selecionadas; • ausência de infecção ou infecção presente, mas sob controle; Contagem das células do sangue e dosagem de hemoglobina. (Os valores exigidos para aplicação da quimioterapia em crianças são menores.): Leucócitos > 4.000/mm³ Neutrófilos > 2.000/mm³ Plaquetas > 150.000/mm³ Hemoglobina > 10 g/dl Dosagens séricas: Uréia < 50 mg/dl Creatinina < 1,5 mg/dl Bilirrubina total < 3,0 mg/dl Ácido Úrico < 5,0 mg/dl Transferasses (transaminases) < 50 Ul/ml A destruição das células tumorais é proporcional e independente da massa tumoral, ou seja, o fármaco sempre vai destruir a mesma quantidade de células. O tratamento com quimioterápicos é feito em ciclos. Os ciclos devem estar no menor tempo necessário para a recuperação do tecido alvo normal. Poliquimioterapia x Monoquimioterapia Antiemético; Mesna que evita danos renais; Ácido folínico que fornece material para síntese de DNA nos tecidos normais; Transplante de medula óssea A administração de terapia coadjuvante para tratar os efeitos adverso, esses são: É necessário saber bem o ciclo celular , pois existem fármacos específicos do ciclo e os não específicos Os agentes antineoplásicos são: Agentes alquilantes Complexos de coordenação da platina; Agentes antimetabólitos; Produtos naturais; Hormônios e antagonistas; Agentes para alvos moleculares específicos. Agentes alquilantes Agregam na molécula de DNA radicais alquil. Ao passarem pelo fígado são ativados e sua mólecula forma ciclização, dessa maneira esse grupo fica eletrofilo Molécula é atacada pelo DNA em um ataque nucleofilico. Assim são causados danos ao DNA impedindo a replicação. Agem sobre tecidos de rápida proliferação celular e de modo inespecífico no ciclo. Se ligam ao DNA e impedem a separação dos dois filamentos na dupla hélice e acabam impedindo a proliferação Substituem um hidrogênio por um radical alquil o que confere esse efeito O sítio mais comum é o N7 da guanina. Os agentes alquilantes são: Mostardas nitrogenada: ciclofosfamida Complexos de coordenação da platina Cisplatina,carboplatina e etc. Estabelecem ligações covalentes a sítios nucleofílicos de DNA. Fazem ligação cruzada intra e inter fita do DNA e com isso acabam comprometendo a transcrição e a duplicação. A cisplatina ao adentrar a célula perde o cloro da sua molécula e substitui por hidroxila proveniente da água intracelular Antes de administrar esse fármaco deve-se injetar cerca de 1 a 2 litros de cloreto de sódio, para não ativar ela no meio extracelular e também para induzir a diurese de cloreto, dessa forma impede a ação do fármaco na urina diminuindo a nefro toxicidade. Mecanismo de resistência: Redução da penetração na célula; Substância nucleofilicas (glutationas que podem se ligar a moléculas dos fármacos); Aumento das vias de reparo; Estímulo da degradação enzimática; Comprometimento de vias apoptóticas (principalmente p53). Toxicidade: Mielossupressão aguda (6-10 dias); Mucosas – ulcerações/sepse; Folículos pilosos – alopecia; SNC – náuseas e vômitos; Amenorreia/azoospermia; Leucemogênese. Agentes antimetabólitos: Análogos do ácido fólico: Metotrexato, pemetrexede; Análogos da pirimidina: Fluorouracila, gencitabina; O ácido fólico atua em cofatores (tetrahidrofolato – FH4) que geram intermediários para produção de DNA e RNA, na via do DNA a enzima que utiliza um desses intermediarios é a thymidilase synthetase. Para manter esse ciclo a enzima dihydrofolato redutase transforma o FH2 que restou da atividade da thymidilato synthetase em um novo FH4. Análogos do ácido fólico: Os análogos ao ácido fólico entram na célula e inibem a dihydrofolato reductase, impedindo a síntese de DNA pela DNApolimerase. Esse fármaco no interior da célula pode ser glutamatizado fazendo com que ele permaneça no meio intracelular por mais tempo aumentando o tempo de ação. O metotrexato age na fase S do ciclo celular Seus efeitos adversos são: Hemorragia espontânea Alopecia Dermatite Nefrotoxicidade Aborto, teratogênese. Para diminuir a toxicidade pode se administrar leucovorina que é uma forma de ácido fólico ativado que não precisa do FH4. Análogos da pirimidina: 5-Fluoracil,Fluxoridina, Capecitabina Atuam de 3 formas: -Bloqueio de enzimas essenciais para síntese de DNA -Ligação direta ao RNA: síntese proteica -Ligação direta ao DNA: replicação Produtos naturais: Alcaloides da vinca: vincristina, vimblastina; Taxanos: paclitaxel, docetaxel; Os alcaloides da vinca agem impedindo a polimerização de tubulinas impedindo dessa forma a formação de fibras do fuso Agem, portanto, na metáfase a interrompendo e levando a apoptose. Geram alopecia, leucopenia . Se liga a beta-tubulina impedindo sua polimerização com a alfa-tubulina e a formação de microtúbulos Os taxanos também agem nos microtúbulos, porém agem impedindo a despolimerização e também a progressão do ciclo celular São inibidores da mitose, entretanto mutações nas tubulinas geram resistência,é toxica na medula óssea. Antibióticos agem entre as fitas de DNA as intercalando, não causando lesão mas impedindo a ação a topisomerase2 Age abrindo a fita de DNA para replicação. Além disso por gerar espécies reativas de oxigênio eles podem gerar lesão na molécula de DNA. Antibióticos Hormônios e antagonistas: Esteroides: Prednisona; Antiestrogênios: tamoxifeno Inibidor da aromatase: anastrosol (aromatase é necessária para produção do estradiol). Outros agentes: Algumas drogas não podem ser agrupadas em uma determinada classe de ação farmacológica. Ex.: dacarbazina - melanoma avançado, sarcomas de partes moles e linfomas; procarbazina - doença de Hodgkin; L-asparaginase, que hidrolisa a L-asparagina e impede a síntese protéica, utilizada no tratamento da leucemia linfocítica aguda OUTROS AGENTES : Crisantaspase Hidroxicarbamida Bortezomibe Talidomida Referências: GOODMAN, A. As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 11. ed. Rio de Janeiro: McGraw-Hill, 2006; RANG, H.P.; DALE, M.M.; RITTER, J.M. Farmacologia. 8ª ed.Rio de Janeiro: Elsevier, 2016 KATZUNG, B.G; MASTERS, S.B.; TREVOR, A. J. Farmacologia Básica e Clínica. 13ª ed. Porto Alegre: AMGH Editora , 2017 THANKS
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