TECNOLOGIA QUÍMICO-FARMACÊUTICA, grupos funcionais

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INFLUÊNCIA DOS GRUPOS FUNCIONAIS NA 
AÇÃO DE FÁRMACOS
Tecnologia Químico-Farmacêutica
Módulo 5
Profa. Me. Jaqueline Pereira
Fármacos estruturalmente específicos: seu efeito farmacológico se deve à
interação específica com determinada biomacromolécula, denominada receptor
ou biorreceptor; esta interação é dependente da estrutura do fármaco (arranjo
espacial dos grupamentos funcionais), que deve ser complementar ao sítio de
ligação localizado na biomacromolécula.
• A atividade biológica de fármacos estruturalmente específicos depende
diretamente de seu tamanho, forma e distribuição eletrônica;
• A presença de um grupo específico não afirma que a molécula terá determinada
atividade biológica, visto que o efeito biológico da molécula depende dela como
um todo.
• Os grupos químicos presentes ou introduzidos num fármaco exercem 2 tipos de
efeitos: Estéricos e Eletrônicos, sendo importantes por 2 motivos:
- Ser essenciais para a manifestação de determinada ação biológica, em razão de
sua reatividade química ou da disposição espacial;
- Modificar a intensidade de determinada ação biológica.
• Os efeitos estéricos advêm do fato de cada átomo dentro de
uma molécula ocupar uma determinada quantidade de espaço. Se os átomos
forem colocados demasiado próximos, há um custo em energia associado devido à
sobreposição das nuvens eletrônicas, e esta pode afetar a forma final da molécula
(conformação) e a sua interação com as biomacromoléculas:
• A introdução de novos grupos químicos leva à formação de análogos (compostos
estruturalmente semelhantes ao protótipo, mas que podem difererir quanto à
atividade biológica);
• Atividade biológica = atividade química ótima e propriedades físico-químicas
ótimas.
Sensível às β-lactamases
Oxacilina: resistente às β-
lactamases  a introdução do
grupo volumoso causa impedimento
estérico, evitando o encaixe da
molécula no sítio ativo da enzima.
• Fármacos: moléculas biofuncionais partes essenciais e partes acessórias:
- Essenciais: alta especificidade estrutural, pois são responsáveis pela interação
com o receptor gerando o efeito farmacológico;
- Acessória: efeitos adversos, influência na farmacocinética, etc.
• A introdução de novos substituintes pode resultar num análogo com
propriedades químicas e, consequentemente, farmacocinéticas significativamente
diferentes;
• Também pode causar alterações conformacionais, que resultam em restrições à
ligação ao sítio-alvo;
• Além disso, a adição de um novo substituinte pode introduzir uma nova via
metabólica para o análogo;
• As alterações farmacodinâmicas resultantes também são importantes: podem
ser gerados análogos com potência, duração de ação, estabilidade metabólica e
efeitos adversos diferentes;
• A escolha de um substituiente dependerá das propriedades que a equipe de
desenvolvimento decidir incrementar na tentativa de alcanças seus objetivos;
• Cada substituinte conferirá propriedades específicas ao análogo;
• Entretando, conforme já mencionado, não é possível generalizar o efeito da
introdução de um novo substituinte num estrutura, mas haverá numerosas
previsões.
1. Grupos Ácidos e Básicos
• Devido à sua polaridade, os grupos ácidos e básicos determinam as
características físico-químicas dos fármacos em que estão presentes, influenciando
decisivamente nas atividades biológicas.
1.1. Ácidos carboxílicos e sulfônicos
• A introdução de grupamentos ácidos geralmente resulta em aumento na
solubilidade em água, porém com menor lipossolubilidade;
• Este aumento da solubilidade em água pode ser incrementado
subsequentemente pela formação de sais in vivo;
• Em geral, a indrodução de ácidos carboxilícos e sulfônicos num protótipo produz
análogos que podem ser eliminados mais prontamente.
• A introdução de grupamentos carboxílicos em moléculas-protótipo pequenas
pode produzir análogos com um tipo de atividade muito diferente ou então
inativos:
Fenol: anti-séptico tóxico
Ácido salicílico: anti-inflamatório
Feniletilamina: simpatomimético
Fenilalanina: sem atividade
simpatomimética
1.2. Grupamentos básicos
• Geralmente, os grupamentos básicos encontrados nos fármacos são aminas,
incluindo alguns átomos de N em anéis, amidinas e guanidinas:
• Todos esses grupamentos podem formar sais nos meios biológicos  a
incorporação destes grupamentos produzirá análogos com maior solubilidade em
água;
• Isso significa que quanto mais básico for um análogo, maior sua probabilidade de
formar sais e menor a probabilidade de ser transportado através de uma
membrana;
• A introdução de grupamentos básicos pode aumentar a ligação de um análogo ao
seu alvo através de pontes de H entre o alvo e o grupamento básico;
amidinas
guanidinas
• Entretanto, vários fármacos com grupamentos básicos devem sua atividade à
formação de sais, pela ligação que ocorre devido à ligação iônica entre o fármaco e
o alvo:
2. Grupos Hidroxi (OH)
• Exercem 2 efeitos principais: alteração das propriedades físico-químicas
(melhorando a solubilidade do composto) e modificação da reatividade química
(interação fármaco receptor):
 A introdução de grupamentos hidroxi normalmente produzirá um análogo com
aumento de natureza hidrofílica e uma lipossolubilidade diminuída;
 Também gerará um novo centro para formação de pontes de H, influenciando a
ligação ao sítio alvo.
1 2
3
4
56
7
8
9
2’
A B
C
1’
3’
4’
5’
6’
R1 – grupo metila
(↑ atividade)
R7 – grupo retirador de e
-:
Cl, NO2, CF3 (↑ atividade)
Anel A: essencial
para a atividade
Substituintes em 6, 8 e 9:
(↓ atividade) R2 – geralmente O
3-OH: excreção facilitada
Grupo acessório:
relação com
planaridade do anel A
R2’ - substituinte
eletronegativo
(↑ atividade)
3. Grupamentos Metila (CH3)
• A introdução de grupamentos metila geralmente aumenta a hidrofobicidade do
composto e reduz sua solubilidade em água:
• Esta introdução deveria aumentar a facilidade de absorção do análogo por uma
membrana biológica, porém fará com que a dissociação das membranas biológicas
para o meio aquoso seja mais difícil:
• A incorporação de um grupamento metila pode impor restrições estéricas sobre
a atividade de um análogo:
O análogo orto-metil difenidramina não exibe atividade. Sugere-se que seja devido
à restrição de rotação em torno da valência C—O da cadeia lateral, imposta pelo
grupo orto-metil. Isto impede que a molécula adote a conformação necessária
para a atividade. É interessante notar que o análogo para-metil é 3,7 vezes mais
ativo que a difenidramina.
• A incorporação de uma metila pode ter um dos 3 efeitos gerais na taxa de
metabolismo de um análogo:
1 -↑ da taxa de metabolismo devido à oxidação da metila
-Um grupamento metila ligado a um anel aromático ou a uma estrutura que
aumenta sua reatividade pode ser metabolizado a um ácido carboxílico, que pode
ser eliminado mais facilmente.
2- ↑ da taxa de metabolismo devido à desmetilação por transferência da metila
para um outro composto;
- A desmetilação tem uma probabilidade maior de ocorrer quando o grupamento
metila está ligado do N positivamente carregado e aos átomos de S, embora seja
possível para qualquer grupamento metila ligado a um átomo de N, O ou S sofrer
desmetilação.
amitriptilina
nortriptilina
3-↓ da taxa de metabolismo do análogo
- Os grupamentos metila podem reduzir o metabolismo de um composto
mascarando o grupo metabolicamente ativo.
• Os grupamentos alquila, que são maiores, terão efeito semelhante;
• Entretanto, à medida se aumenta o tamanho do grupamento, se aumenta a
hidrofobicidade, até um ponto no qual a solubilidade em água se reduzirá a niveis
impraticáveis;
• Por isso, a maioria da substituições está restrita a grupos metila e etila.
4. Grupamentos Halogênios
• A incorporação de átomoshalogênios num protótipo resulta em análogos mais
hidrofóbicos e, por conseguinte, menos solúveis em água  melhor penetração
nas membranas lipídicas (ex.: quinolonas x fluorquinolonas);
•A reatividade química dos halogênios depende tanto do seu ponto de ligação ao
protótipo quanto da natureza do halogênio:
- Grupamentos halogênios aromáticos são bem menos reativos que alifáticos, que
podem exibir uma reatividade química considerável;
5. Grupamentos contendo enxofre
—SH S-2
Tiol Sulfeto
• Geralmente os grupamentos tiol e sulfeto não são introduzidos nos protótipos
porque eles são prontamente metabolizados por oxidação:
• Entretanto, os tióis podem ser introduzidos quando se quer melhorar a quelação
de metais;
• Geralmente evita-se a introdução de grupamentos tioureia e tioamida porque
esses grupamentos podem produzir bócio, que é o inchaço do pescoço devido à
hiperplasia da tireoide.
Bibliografia
BARREIRO, E. J.; FRAGA, C. A. Química Medicinal, As bases moleculares da ação dos
fármacos. Porto Alegre: Artmed Editora, 2001.
LIMA, V.L.E. Os fármacos e a quiralidade: uma breve abordagem. Química Nova 20(6):
656-663, 1997.
THOMAS, G. Química Medicinal: uma introdução. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan,
2003.