Hormônios das ilhotas pancreáticas

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Hormônios das ilhotas pancreáticas (Guilherme Ferreira Morgado)
	As ilhotas secretam insulina e glucagon, que são reguladores rápidos e poderosos do metabolismo, sendo que coordenam o fluxo e o destino metabólico da glicose endógena, doam ácidos graxos livres, aminoácidos e outros substratos para suprir as necessidades energéticas. Eles também coordenam a distribuição dos nutrientes adquiridos na alimentação. Sendo que realizam essas funções atuando no fígado, na massa muscular e no tecido adiposo. A insulina e o glucagon são liberados em resposta ao fluxo de nutrientes do intestino e em resposta ao secretagogos gastrointestinais, assim como os produtos exócrinos. A proximidade das ilhotas com os ácinos permite efeitos locais dessas ilhotas na secreção exócrina. Esses hormônios caem na circulação porta, com isso o fígado está mais exposto à insulina e ao glucagon do que os tecidos periféricos, além disso, o fígado pode retirar parte desses hormônios controlando a sua disponibilidade na corrente sanguínea. 
	Cada ilhota pancreática é formada por células (, fonte única e insulina, células (, fonte de glucagon, células (, fonte de somatostatina, e principalmente células PP, fonte de polipeptídeo pancreático, sendo que as células ( formam um núcleo, que é revestida tanto por uma capa de células ( e/ou (, quanto uma capa de células ( e PP. Junções comunicantes entre células de ilhotas vizinhas permitem o fluxo de moléculas e de corrente elétrica entre elas. A renovação das células ( é um processo lento e estimulado pelo fator de crescimento epidermal, fator ( de crescimento transformador, GH e fator I de crescimento semelhante à insulina. Além disso, a glicose pode estimular tanto a mitose dessas células quanto a apoptose das mesmas. As ilhotas são muito bem vascularizadas com arteríolas entrando no núcleo e se dividindo em capilares fenestrados, que vão formar vênulas, essas que irão fornecer sangue para a periferia da ilhota. Então, altas concentrações de insulina vinda do núcleo banham as células (, ( e PP da periferia. As ilhotas são inervadas por nervos parassimpáticos, simpáticos e peptidérgicos. Além disso, as células ( mandam projeções para dentro do núcleo de células (, o que sugere uma via neurócrina adicional na regulação intra-ilhota pela somatostatina. 
	O gene da insulina é um membro de uma superfamília de genes que codificam uma variedade de moléculas de fator de crescimento semelhantes à insulina, ele vai formar uma pré-pró-insulina. Um peptídeo sinal N-terminal é separado da molécula enquanto a formação da pró-insulina é completada. Quando a pró-insulina está sendo encaminhada para o Golgi ela sofre dobramentos, no Golgi ela sofre a ação de enzimas e vai ser liberada por exocitose junto com moléculas de peptídeo C. A insulina se associa ao zinco conforme os grânulos secretórios amadurecem. A síntese de insulina e estimulada pela glicose ou pela alimentação e diminuída pelo jejum, isso ocorre porque a glicose aumenta a expressão de genes necessários na síntese protéica, além de regular para cima os genes enzimáticos que promovem a glicólise e para baixo os da gliconeogênese. Ela também aumenta a tradução do RNAm da insulina e a transcrição do gene de insulina. A síntese e a secreção de insulina estão intimamente ligadas. 
	O Glut-2 facilita a difusão da glicose para dentro da célula (, com isso o nível intracelular é igual ao do liquido intersticial, depois a glicocinase vai fosforilar a glicose, o que é o primeiro passo limitante no uso da glicose pela ilhota. A glicólise leva a formação do piruvato e juntamente com o lactato estimulam a liberação de insulina, mas o piruvato e lactato extracelular não provocam esse estímulo. Essa oxidação da glicose eleva os níveis intracelulares de ATP, sendo que esse ATP regula a enzima UCP-2. Quando a UCP-2 é regulada para cima (baixa de ATP) a secreção de insulina é diminuída. Um canal de potássio sensível ao ATP de fecha, o que leva a uma despolarização da célula, com isso abre-se o canal de cálcio provocando uma elevação da concentração de cálcio intracelular, o que ativa o mecanismo para que o granulo secretório se mova ao longo do micro túbulo. Uma proteína G interage com proteínas da membrana plasmática, o que leva a fusão do granulo com a membrana. A exocitose de insulina ocorre na forma de hexâmeros, que na veia porta se dissocia em dímeros e depois em monômeros ativos. Uma seqüência similar ocorre também com os aminoácidos e cetoácidos, mas com uma ação estimuladora menos proeminente. Além disso, um aumento secundário no AMPc nas células ( também ocorre devido à exposição à glicose levando a liberação de insulina. As proteínas G estimulatórias medeiam os efeitos liberadores de insulina como o do glucagon, já as inibitórias os efeitos supressores como a da somatostatina. Os mecanismos a glicocinase e de oxidação da glicose também ocorrem em outras células endócrinas no intestino e em vários núcleos hipotalâmicos. As sulfoniluréias estimulam a liberação de insulina se ligando ao receptor SUR que fecha o canal de potássio, por isso essas drogas são usadas no tratamento da diabetes tipo 2 não dependente de insulina. Já a droga diazóxido abre o canal de potássio inibindo a liberação de insulina, por isso é usado no tratamento do hiperinsulismo. Outra ponto importante é que as moléculas de insulina recém sintetizadas são preferencialmente secretadas e as células ( no centro da ilhota mostram uma resposta maior e mais rápida. Além disso, a sinalização célula a célula na secreção de insulina é muito importante, visto que algum problema nas junções comunicantes ou células dispersas altera a secreção de insulina. 
	A regulação da secreção de insulina se dá basicamente por um feedback com o suprimento de nutrientes exógenos, então, quando o suprimento é abundante a insulina é secretada em resposta, que vai estimular o uso desses nutrientes e inibir a mobilização de substratos análogos endógenos. Sendo que, a glicose é o estimulante mais importante e como a insulina estimula o uso da glicose forma-se um par hormônio-substrato que atua através da retroalimentação para regular os níveis plasmáticos de glicose. A secreção de insulina exibe uma resposta bifásica ao estímulo continuo da glicose, ou seja, dentro de segundos da exposição à glicose ocorre um pulso de insulina com pico de 1 minuto e depôs retornando a linha basal. Após 10 minutos, uma segunda fase de secreção começa, na qual os níveis plasmáticos de insulina sobem mais lentamente e atingem um platô, que pode ser mantido por horas. Essa resposta bifásica pode resultar de uma geração rápida de insulina seguida da remoção lenta de um inibidor da liberação de insulina, grânulos com sensibilidade diferentes a glicose e estímulo pela glicose da síntese de insulina que sustenta essa fase secretória tardia. Sendo que quando a glicose é administrada por via oral uma maior resposta é obtida do que pela via intravenosa, devido a hormônios gastrointestinais, que potencializam a secreção de insulina estimulada pela glicose. O peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1) e o GIP são os mais importantes insulinogogos, esse mecanismo gastrointestinal de insulinogênese modera a elevação precoce da glicose plasmática que se segue à ingestão de uma refeição com carboidratos. Por outro lado, a somatostatina liberada dentro das ilhotas pancreáticas (parácrino ou neurócrino) e das células intestinais diminui a respostas da insulina as refeições. A secreção de insulina também é estimulada por aminoácidos, principalmente arginina e lisina, já leucina e alanina e outros contribuem modestamente. Os triglicerídeos exercem um pequeno efeito estimulante, sendo que pode ser indireto exercido pelo GIP. Cetoácidos produzidos em jejum prolongado também estimulam modestamente a insulina, isso é importante para sustentar os níveis de glicose no jejum, já que o estímulo por nutrientes ingeridos está ausente. Os ácidos graxos de cadeia longa melhoram a resposta insulínica a glicose durante o jejum total, atravésda ativação da proteína cinase C, entretanto uma exposição longa das células ( a AGL elevado reduz a secreção de insulina, já que provoca apoptose das células (. Tanto o potássio quanto o cálcio são fundamentais para a resposta a glicose, por isso pacientes com baixo potássio, cálcio e vitamina D tem uma deficiência relativa de insulina. Os nervos simpáticos e a adrenalina pelo receptores ( adrenergicos estimulam a liberação de insulina assim como o estímulo parassimpático, mas os ( adrenergicos fazem o oposto. Ainda existe uma fase cefálica de secreção que precede a entrada do alimento no trato gastrointestinal. O cortisol, GH, prolactina e hormônios tireoidianos provocam hiperplasia das células ( aumentando a secreção de insulina. Além disso, a insulina tem o efeito de feedback negativo nas células (, que é independe da concentração de glicose, mas a ligação da insulina nos receptores da célula ( pode iniciar ações mitogênicas, o que configura um feedback positivo. A leptina inibe a síntese e a liberação de insulina, já a insulina estimula a leptina. 
	Os níveis de insulina atingem os picos cerca de 30 a 60 minutos após a alimentação, mas também existe um ciclo de insulina de maior amplitude com pulsos durando 2 horas. O efeito resultante da idade nos níveis basais de insulina é neutro, sendo que se relaciona com o índice de massa corporal, adiposidade visceral e glicose plasmática de jejum. A insulina circula na ligada e sua meia vida é de 5 a 8 minutos. O fígado reduz sua extração de insulina mediante refeições e glicose, logo, maior quantidade de insulina escapa para periferia. A insulina é metabolizada nos rins e no fígado, além da degradação em associação a seu receptor de membrana após ser internalizado pelas células-alvo. O peptídeo C tem seus níveis 5 vezes maiores que a insulina, devido a uma taxa de depuração metabólica menor. O peptídeo C não é extraído pelo fígado, por isso sua concentração plasmática relata melhor a atividade das células (. Poucas quantidades de pró-insulina são secretadas juntamente com a insulina e o peptídeo C, mas nenhuma função fisiológica é atribuída à pró-insulina e ao peptídeo C. 
	O primeiro e o principal passo limitante da ação da insulina e o transporte de insulina através da parede do capilar. O gene do receptor da insulina faz parte de uma família de genes que codifica receptores de fatores de crescimento, sendo que existem dois tipos de receptores A e B e são gerados pelo splicing. O receptor A localiza-se no sistema nervoso, linfócitos e baço, já o receptor B está no músculo, tecido adiposo, fígado e rim. Após a ligação com o receptor o complexo é internalizado, o hormônio é destruído e o receptor é degradado e armazenado ou reciclado de volta para a MP. A insulina regula para baixo o receptor inibindo sua síntese e aumentando a taxa de degradação, o que explica os pacientes obesos com sensibilidade diminuída a insulina. A transdução do sinal ocorre via atividade tirosina cinase do receptor, que vai fosforilar quatro substratos do receptor homólogos (IRS). As IRS-fosforilações de tirosinas são seguidas de várias cascatas de eventos, que translocam as proteínas transportadoras de glicose para a membrana plasmática, ativam ou desativam enzimas do metabolismo da glicose e dos ácidos graxos e reprimem ou transcrevem genes no núcleo da célula-alvo. Uma via começa com a ativação da fosfatidilinositol-3-cinase e resulta na estimulação da síntese e na translocação dos transportadores de glicose para a MP. Também existe a via da proteína ligadora-2 do receptor de crescimento (GRB-2), que age através de protooncogenes estimulando o crescimento celular e a diferenciação via proteína cinase ativada por mitogênios, nessa via a insulina evita a apoptose da célula-alvo. A fosforilação serina/treonina do receptor ou do IRS-1 acelera a degradação e diminui a ação da insulina. Em algumas células alvo, a ação da insulina reduz o AMPc, ela também estimular a fosforilação da serina no IRS-1, sendo que essa via constitui um feedback negativo, que impede os efeitos intracelulares excessivos do hormônio. O resultado fisiológico de muitos dos efeitos citados é uma mudança rápida das direções metabólicas no citoplasma e na mitocôndria, que vão ser reforçadas e prolongadas pelos efeitos nucleares. O sinal da insulina estimula rapidamente muitos processos como o transporte de glicose para músculos e tecido adiposo aumenta 20x, ela recruta rapidamente o transportador Glut-4, expresso também nesses dois tecidos. O Glut-4 facilita a difusão da glicose a favor do seu gradiente, aumentando a velocidade máxima deste movimento. Além disso, a insulina ajuda na captação de aminoácidos, potássio, magnésio e fosfato. Após a glicose e aminoácidos serem internalizados a insulina direciona a utilização dos mesmo. Uma outra ação da insulina é a translocação da Na,K ATPase para a membrana plasmática, o que aumenta o gasto de energia, ela também inibe a translocação do seu próprio receptor limitando a magnitude das ações do hormônio. 
	Quando o fluxo de nutrientes excede as necessidades energéticas, a insulina induz uma armazenamento do excesso enquanto suprime a mobilização de substratos endógenos. Os primeiros alvos são a massa muscular, fígado e o tecido adiposo. A insulina estimula a oxidação de glicose e seu armazenamento e ,ao mesmo tempo, inibe a sua produção, então, ela diminui a concentração de glicose circulante. No fígado, os níveis de glicose intra e extracelulares se equilibram rapidamente, devido ao transportador Glut-2. Nesse órgão, a insulina vai promover o armazenamento na forma de glicogênio, estimula a glicolise, formando piruvato e lactato, e inibe a glicogenólise. Essa supressão da saída hepática de glicose evita a hiperglicemia indevida. Além disso, a insulina inibe a gliconeogênese, devido uma diminuição da captação hepática dos aminoácidos e o seu fornecimento aos músculos. Muitos dos efeitos hepáticos da insulina requerem a presença de glicose e também alguns são aumentados pela inibição ao glucagon. O fígado pode recuperar rapidamente a sua produção hepática de glicose, mesmo que se essa estiver muito baixa, devido uma resposta auto-reguladora mediada pelos efeitos diretos da glicose nas enzimas, uma percepção da hipoglicemia pelos sensores de glicose na veia portal e no hipotálamo, que estimula o debito de glicose via sistema nervoso hepático e uma percepção de hipoglicemia pelas células da ilhota, que então secretam o glucagon. Esses mecanismos protegem o sistema nervoso central da privação de glicose. Já no músculo a insulina estimula o transporte de glicose para dentro da célula,sendo que uma parte é oxidada e a outra armazenada como glicogênio, sendo que fibras do tipo I lentas (altamente oxidativas) são mais sensíveis à ação da insulina do que as fibras H rápidas (glicolíticas). O fluxo sanguíneo muscular também aumenta com a ação da insulina. No tecido adiposo, a glicose também estimula o transporte de glicose para o interior das células, sendo que depois ela é utilizada na esterificação dos ácidos graxos e armazenada como triglicerídeos, em menor grau a glicose pode ser transformada em ácido graxo. O efeito da insulina sobre a gordura consiste em melhorar o armazenamento e bloquear a mobilização e a oxidação de ácidos graxos, ou seja, a insulina reduz rapidamente os níveis circulantes de AGL e cetoácidos. O armazenamento ocorre porque a insulina inibe profundamente a atividade da lípase, suprimindo a lipólise e a liberação de ácidos graxos armazenados e glicerol. Sendo que, a gordura visceral abdominal é menos sensível a insulina que a gordura subcutânea, com isso há um maior fluxo de AGL e glicerol do deposito abdominal que drena para a veia porta e reforçando a gliconeogênese hepática. Uma conseqüência do fluxo diminuído de AGL para o fígado é a redução marcante na geração de cetoácidos, além disso a insulina induz a utilização de cetoácidos pelo tecido periférico, logo, a insulina é o principal hormônio anticetogênico. A insulina tambémpromove a deposição da gordura circulante através da ativação das enzimas que hidrolisam o VLDL e os triglicerídeos dos quilomícrons. Já no músculo a insulina inibe a captação dos AGL, a liberação dos triglicerídeos e a oxidação, sendo que isso ocorre mais nas fibras oxidativas tipo I que dependem mais dos AGL. No fígado, a insulina também é anticetogênica e lipogênica, uma vez que os AGL vão formar os triglicerídeos, além disso ácidos graxos são sintetizados a partir da glicose mediante ação da insulina através da estimulação da conversão de acetil-CoA em malonil-CoA, a insulina também estimula o último passo da síntese de ácido graxo e o shunt da hexose monofosfato, que vai gerar o suprimento de NADP reduzido para a síntese de ácido graxo. O estímulo a formação do malonil-CoA também ajuda na função anticetogênica, já que inibe a enzima responsável pela transferência de AGL do citoplasma para a mitocôndria para oxidação e conversão em cetoácidos. Outro efeito hepático é o favorecimento da síntese de colesterol através da acetil-CoA ativando a enzima limitadora do processo e juntamente com o armazenamento dos triglicerídeos a insulina diminui a síntese da apolipoproteína B, isso resulta numa supressão aguda de VLDL. Quanto às proteínas, a insulina aumenta o seqüestro de proteínas e aminoácidos em todos os tecidos-alvos, tanto que uma após uma refeição rica em proteínas ocorre um aumento na secreção de insulina para limitar a quantidade de aminoácidos no plasma, principalmente os essenciais. No músculo, ela estimula o transporte sódio dependente de aminoácidos e também estimula a síntese geral de proteínas, principalmente quando os aminoácidos estão em abundancia após a refeição. Sendo que, no estado basal a insulina limita a disponibilidade de aminoácidos para a síntese protéica. Todos esses efeitos protéicos ocorrem por um aumento da transcrição gênica e de tradução, da síntese de RNA e ribossomos. 
	Os genes relacionados com a insulina também codificam fatores de crescimento tissular como as somatomedinas, fator de crescimento epidermal e crescimento neural e relaxina. A insulina também estimula o desenvolvimento de ossos e cartilagens contribuindo para o crescimento corporal, além de estimular a transcrição gênica de fatores de crescimento. A insulina também estimula a translocação de potássio,fosfato e magnésio para dentro das células musculares e dos dois primeiros para o fígado, além de aumentar a reabsorção renal desses íons, isso ajuda no anabolismo protéico e armazenamento da glicose promovidos pelo próprio hormônio. Esse controle sobre íons é tão importante, que a insulina é considerada um dos reguladores do equilíbrio do potássio. 
	O consumo geral de glicose pelo sistema nervoso central é independente de insulina,mas o hipotálamo e o endotélio capilar adjacente possui receptores para esse hormônio e ela também pode atingir o LCR. A insulina afeta o fluxo sanguíneo muscular e do tecido adiposo, sendo que possui um efeito vasodilatador geral devido a um aumento na síntese de oxido nítrico, mas isso é balanceado pelo aumento de endotelina-1 também mediado pela insulina. A supressão da lipólise e da mobilização de AGL e a conseqüente cetogênese são as ações mais sensíveis à insulina, já a inibição da produção de glicose e hepática e a proteólise muscular são menos sensíveis. Enquanto que a estimulação da captação de glicose pelo músculo requer altos níveis de insulina. 
	Os níveis plasmáticos de insulina permitem a quantidade necessário de AGL para energia, cetogênese mínima durante o jejum noturno e uma glicogenólise para manter os níveis de glicose sanguínea. As células ( respondem à necessidade do momento, distribuindo a insulina em taxas que fornecem concentrações apropriadas do hormônio para regular os fluxos de substrato, ou seja, para cada faixa da insulina uma ação é priorizada. Outro ponto importante é que quanto menor a sensibilidade da pessoa a insulina, maior será a secreção de insulina dessa pessoa, sendo que essa relação sensibilidade e secreção pode ser controlada pelo SNC. Esse fato pode ser exemplificado por pessoas obesas. 
	As células ( também produzem outros peptídeos que são liberados juntamente com a insulina, como a amilina, que é um antagonista não competitivo da insulina, especialmente diminuindo a captação de glicose e o metabolismo dela no músculo. Também há a pancreastatina que inibe a secreção de insulina. 
	O glucagon é sintetizado primeiramente como um pré-pró-glucagon pelas células (, sendo que essas células também produzem copeptídeos, mas de funções desconhecidas. Nas células intestinais especificas, o processamento do pré-pró-glucagon produz peptídeos semelhantes ao glucagon de diversos tipos. O fluxo sanguíneo da ilhotas promove uma lavagem de insulina nas células (, o que acaba as inibindo, assim como a glicose, sendo que ambas reprimem a transcrição do gene do glucagon. O glucagon é armazenado em grânulos e secretado por exocitose, mas isso requer níveis de cálcio altos. 
	A secreção de glucagon tem como objetivo manter a normoglicemia em face de uma demanda de glicose tissular aumentada, ou seja, o glucagon é secretado em resposta a deficiência de glicose, então, age para aumentar os seus níveis. Embora a glicose regule diretamente a secreção de glucagon, seu efeito é fortemente modulado pela insulina, já que a secreção de glucagon é mais estimulada por baixos níveis de glicose se a insulina estiver ausente. Além disso, o glucagon é estimulado por uma refeição protéica, principalmente por arginina e alanina, mas se a glicose for concomitante a resposta já se torna fraca. Além disso, essa resposta é mediada por insulina, ou seja, na sua presença a resposta é mais branda também. A soma das influencias indica que a ingestão de refeições comuns produz variações menores nos níveis de glucagon do que nos níveis de insulina. O jejum severo, exercícios intensos aumentam os níveis de glucagon,sendo que mecanismos neurais podem auxiliar nessa resposta, visto que estímulo vagal e liberação de acetilcolina aumentam a secreção de glucagon. Já a somatostatina inibe a secreção de glucagon. O glucagon circula não ligado e possui uma meia-vida de 6 minutos, sendo que 50% do glucagon é extraído no fígado na primeira passagem, o rim também é um local de degradação. 
	Quase sempre as ações do glucagon serão opostas as da insulina, ou seja, o glucagon promove a mobilização de combustíveis, especialmente glicose. Sendo que, esse hormônio pode ser visto como o hormônio primário que regula a produção hepática da glicose e a cetogênese, tendo a insulina como seu antagonista. Após a ligação com o receptor o glucagon transmite o sinal por uma proteína G estimulatória, adenil ciclase e AMPc, esse AMPc vai ativar a proteína cinase A que produz uma cascata de reações. O efeito dominante do glucagon se dá no fígado, já que no tecido adiposo e músculo só atua se a insulina não estiver presente. No fígado, ele vai produzir um efeito glicogenolítico, estimula a gliconeogênese, a extração hepática de aminoácidos -principalmente alanina-, sendo que isso se dá por uma ativação enzimática, como a frutose-1,6-bifosfatase. A importância crucial do glucagon para manutenção do debito basal de glicose é mostrada pelo declínio que se segue após a inibição da secreção de glucagon. O glucagon tem pouca ou nenhuma influencia no uso de glicose pelos tecidos periféricos assim como não atua na proteólise muscular. A sua ação gliconeogênica ocorre também porque ele aumenta a eliminação de aminoácidos e sua degradação na uréia. Outra ação hepática é direcionar os AGLs para a ( oxidação, logo, ele é um hormônio cetogênico, isso ocorre através da inativação da acetil-CoA carboxilase, o que diminui as concentrações de malonil-CoA. O glucagon também ativa a lípase do tecido adiposo aumentando a lipólise e a distribuição de AGLs para o fígado, mas as ações cetogênicas do glucagon são facilmente anuladas pela insulina. Além disso, o glucagon também diminui a síntese hepática de colesterol,inibe a reabsorção renal de sódio –natriurese- e ele pode agir na regulação do apetite. 
	Na verdade os fluxos de substratos são definidos pela razão insulina/glucagon, sendo que quando essa está baixa a glicogenólise é aumentada, mobilização de aminoácidos, gliconeogênese e lipólise. Entretanto, durante o exercício, estagio no qual a razão está baixa, a captação muscular de glicose é estimulado por um mecanismo independente de insulina. Já com a razão alta, a captação e armazenamento da glicose são privilegiados, ao mesmo tempo em que suprime a lipólise e a proteólise. Quando o paciente ingere uma refeição protéica a secreção de insulina aumenta evitando a proteólise desnecessária e facilitando a captação muscular de alguns aminoácidos, mas ao mesmo tempo a secreção de glucagon também aumenta, o que previne a diminuição do debito hepático de glicose e a hipoglicemia se a ação extra da insulina não fosse rebatida. Já a ingestão de gordura tem pouca ação nessa razão. 
	O GLP-1 é expresso nas células L intestinais, principalmente no íleo e no cólon, sendo secretado na corrente sanguínea respondendo a ingestão de nutrientes, estímulos colinérgicos e (-adrenergicos. O GLP-1 estimula a liberação de insulina, aumentando a amplitude das respostas da célula ( à glicose, estímulo da síntese de insulina e da neogênese das células (. O GLP-1 também reduz a secreção de glucagon e o esvaziamento gástrico,mas ele também atua no SNC diminuindo a ingestão de alimentos , de água e aumenta a diurese.
	A somatostatina também é secretada pela células ( da ilhota pancreática e células intestinais, sendo que a sua secreção é estimulada pela glicose, aminoácidos, AGLs, vários hormônios gastrointestinais, glucagon e neurotrasmissores (-adrenergicos e colinérgicos. Já a inibição é feita pela insulina e por neurotransmissores (-adrenergicos. A somatostatina é um inibidor profundo da secreção de insulina e glucagon, ela também diminui a taxa de assimilação dos nutrientes no trato gastrointestinal. Então, esse hormônio limita a resposta da insulina e do glucagon as refeições. 
	O polipeptídeo pancreático é um produtos das células PP, sendo secretado em resposta a ingestão de alimentos através de secretagogos gastrointestinais e estímulo colinérgico, além da hipoglicemia, mas é inibido pela glicose. O PP inibe a secreção exócrina pancreática, ele também possui uma importância clinica, já que níveis elevados de PP indicam tumor das células da ilhota e um não aumento do PP quando a glicose é reduzida sugere uma desnervação colinérgica da ilhota.