RESUMO HISTIOCITOSES

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HISTIOCITOSES
Dr. Hermann Dutra – TED - 2017
 HISTIOCITOSES
	As Histiocitoses são doenças heterogêneas caracterizadas pela proliferação de células do sistema mononuclear fagocitário e imunorregulado chamadas HISTIÓCITOS. Os Histiócitos são Macrófagos (céls. processadoras de antígenos) e Células Dendríticas (céls. apresentadoras de antígenos) derivadas de um progenitor comum CD4+ originado na medulaóssea. Na maioria das Histiocitoses há expressão cutânea precoce.
	Não inclue doenças onde há proliferação histiocítica secundária, como nas reações granulomatosas infecciosas, na doença enxerto vs hospedeiro, na síndrome proliferativa ligada ao X, nas lipoidoses hereditárias. E por serem doenças tão distintas a sarcoidose e o dermatofibroma ( também chamado de histiocitoma ),não são também consideradas histiocitose, apesar de preencherem critérios, mesmo os mais estritos. 
Macrófagos:
Histiócito essencialmente fagocítico e com moderada função de apresentação de antígenos.
Grânulos de Birbeck ausentes na microscopia eletrônca: = ( langerina CD207 negativa )
Marcadores Imunofenotípicos: 
S100 ( - ), CD1a ( - ), Fator XIIIa ( - ) 
CD14 ( + ), CD68 ( + ), CD45 ( + )
Células Dendríticas:
Têm pequena capacidade de fagocitose , porém grande poder de ativação de linfócitos
- Células de Langerhans ( céls. dendríticas ): são histiócitos com função de apresentação de antígenos eencontram-se localizadas na epiderme. 
Grânulos de Birbeck presentes ( + ) na microscopia eletrônica= (langerina CD207 positiva)
Marcadores Imunofenotípicos: 
S100 ( + ), CD1a ( + ), CD45 ( + )
CD14 ( - ), CD68 ( - ), Fator XIIIa ( - )
- Dendrócitos Dérmicos: São células dendríticas de apresentação de antígenos e manutenção da homeostase local. Estas células podem ser encontradas nos tecidos cutâneos e extracutâneos.
Grânulos de Birbeck ausentes( - )
Marcadores Imunofenotípicos:
XIIIa ( + ),CD68 ( + )
CD1a ( - ), S100 ( - )
O que as difere das Céls. de Langerhans.
Obs.: A langerina (CD207) é um anticorpo monoclonal direcionada contra uma proteína transmembrana tipo II associada as Grânulos de Birbeck e sua positividade pode tornar desnecessário a microscopia eletrônica para identificar Grânulos de Birbeck.
- Outras células dendríticas associadas a Histiocitoses são as Células Interdigitantes dos Linfonodos ( ROSAI-DORFMAN )
Grânulos de Birbeckausentes ( - )
S100 ( + ), CD1a ( - ) 
Classificação das Histiocitoses: ( Belda )
1- Histiocitoses de Comportamento Biológico Variável
Relacionadas às Células Dendríticas
Histiocitose de Células de Langergans
Xantugranuloma Juvenil e outras doenças relacionadas
Processos de Células Dendríticas secundários
Histiocitomas Solitários de vários fenótipos de células dendríticas
Relacionada aos Macrófagos
Síndromes Hemofagocíticas
Linfo-histiocitose hemofagocítica genética
Linfo-histiocitose hemofagocítica adquirida associada à:
- Infecção
- Autoimunidade
- Neoplasia
Doença de Rosai-Dorfman (Histiocitose Sinusal com linfadenopatia Generalizada)
Histiocitoma com Fenótipo Macrofágico
2- Histiocitoses Malígnas
Relacionadas aos Monócitos
Leucemias ( Classificação FAB )
Leucemia Monocítica M5A e B
Leucemia Mielomonocítica aguda M4
Leucemia Mielomonocítica Crônica
Sarcoma Histiocítico relacionado à célula dendrítica (localizado ou disseminado)
Sarcoma Histiocítico relacionado ao macrófago (localizado ou disseminado)
HISTIOCITOSE DE CÉLULAS DE LANGERHANS (HCL)
Curso da doença é imprevisível (mesma aparência dermatológica com evoluções diferentes)
50 a 85% apresentam lesões cutâneas.
Diagnóstico definitivo é Imuno-histoquímico e/ou Estrutural *
Clínca
HE compatível com histiocitose
Imuno-histoquímica (fenótipo) *
Microscopia Eletrôncica - Análise Ultra-estrutural (microscopia eletrônica) Ex.: Grânulos de Birback *
Exames:
Hemograma completo
Estudo da coagulação
Escanograma
RX de tórax
Histopatológico:
	A característica clássica é a presença de histiócitos lesionais com fenótipo de células de Langerhans. Na HCL a célula é caracterizada pela expressão CD1a e CD207(Langerina), independente do local da lesão. (pele, nódulos linfáticos, ossos ou pulmão). Anteriormente, a presença dos Grânulos de Birback era considerada padrão ouro para o diagnóstico de HCL, hoje não, curiosamente a formação destes Grânulos é induzida pela expressão da Langerina, portanto a técnica de microscopia eletrônica nestes casos foi substituída pela imuno-histoquímica da expressão deste marcador ( CD207 – Langerina ). 
Características Principais:
A tríade clássica é Exoftalmia ( devido devido a infiltração dos ossos do crânio ), Diabetes insipidus eLesões Esqueléticas. ( A tríade não aparece na maioria )
A maioria tem envolvimento cutâneo
Doença de curso imprevisível
	Classificação anterior
	Classificação atual
	1. Granuloma Eosinófilo
	HCL Crônica Focal
	2. Hand-Schuller-Christian
	HCL Crônica disseminada
	3. Letterer-Siwe
	HCL Aguda Disseminada
Contém as doenças conhecidas como:
Letterer-Siwe (< 2anos, evolução rápida e agressiva acomete vários órgãos, indice alto de mortalidade, criança faz febre e lesões parecidas com catapora, lesões com morfologia e localização semelhantes à dermatite seborreica e das fraldas)
Hand-Schüller-Christian (2-6 anos,>H,pior em M, crônica, lenta vários orgãos quadro mais arrrastado menor mortalidade, caracteriza-se pela tríade clássica Lesões cranianas líticas, exoftalmia e diabetes insipidus)
Granuloma Eosinofílico dos ossos (Lesão única, geralmente + no osso, geralmente é um achado e tem muitas vezes regressão espontânea, geralmente assintomática em crianças ou adultos )
Hashimoto-Pritzker (lesões cutâneas desde o nascimento, congênita a criança nasce com lesões –Reticulohistiocitose autolimitada congênita, autolimitada cura sozinha)
Granuloma Eosinofílico no fêmurLetterer-Siwe
Letterer-Siwe
Letterer-Siwe
Letter-SiweLetter-Siwe
Fig.01 Fig.02
Fig.03
Fig.04 ( CD1a )
Figs 01/02/03/04: O exame histológico de uma biópsia obtido a partir de uma lesão na parte traseira revelou substituição difusa da derme superficial por células mononucleares aumentadas misturados com numerosos eosinófilos. Estas células mononucleares tinha citoplasma abundante e núcleos reniformes eosinofílicos. A epiderme estava ulcerada focalmente e em adjacentes a áreas em que houve epidermotropismo de células mononucleares (Fig. 4). Células tumorais demonstrou forte positividade com S100 e CD1a manchas de imuno-histoquímica (Fig. 5). Aspirados de medula óssea demonstraram maior celularidade, com um aumento focal de eosinófilos e grandes histiócitos anormais sugestivos de LCH.
Hand-Schuller-Christian ( Aspecto de dentes flutuantes )
Hand-Schuller-Christian ( Acometimento da calota craniana )
Abaixo (página 07)
Paciente de dois anos, do sexo masculino, branco com início do quadro aos três meses de idade com lesões pápulo-vesiculosas que evoluíram para crostas, acometendo inicialmente o dorso e, posteriormente, a face e a região cervical (Figura 1). As lesões apresentavam fases de remissão, deixando áreas hipocrômicas. Após oito meses, surgiram tumorações eritêmato-vinhosas na região cervical, de trajeto fistuloso, com saída de material purulento e originando úlceras necróticas (Figura 2). O paciente foi internado para investigação clínica e durante a avaliação apresentou lesões hordéolo-símiles bilaterais e súbito estrabismo convergente à direita. 
 
 
Os exames laboratoriais mostraram: imunoglobulinas normais; anti-HIV negativo, dosagem de complemento e proteína C reativa sem alterações. A ultra-sonografia cervical demonstrou massa sólida multiloculada medindo 3,2 x 2,4cm, e a tomografia computadorizada de crânio foi sugestiva de granuloma sobre o músculo reto lateral do olho direito. O exame histopatológico, tanto da lesão papulocrostosa quanto da lesão tumoral, foi sugestivo de histiocitosede células Langerhans (Figura 3). A imuno-histoquímica apresentou imunorreatividade fortemente positiva para proteína S-100, assim como para CD1a (Figura 4), confirmando o diagnóstico. O paciente foi encaminhado à oncologia pediátrica, onde foi submetido à quimioterapia com prednisona oral, acrescida de pulsos de vinblastina endovenosa a cada três semanas e de 6-mercaptopurina mensalmente, apresentando remissão da doença (Figura 5). 
Apresentação Clínica da Histiocoitose de Células de Langerhan:
Apresentação mais comum: Eczema seborréico-like, micropapulosa/pseudovesiculosa (pápulas translúcidas), com ou sem púrpura ( púrpura representa mau prognóstico ). Mais comum nas áreas seborréicas, couro cabeludo, áreas de dobras ex.: região inguinal, reg. Anterior do tórax. Atenção para eczema de fralda que não sara e eczema com lesão purpúrica.
A maioria das crianças (<4 anos) com acometimento de vários órgãos e os adultos com comprometimento de um único órgão ( osso ou fígado ).
Acometimento oral mais comum é o periodontal. Pode ter também úlcera perianal, perioral e perigenital. No RX de mandíbula apresenta cistos mandibulares com aspecto de dentes flutuantes. Base óssea fragilizada. 
Os óssos são os ógãos de acometimento único mais frequente e geralmente os ossos do crânio.
Pior prognóstico em crianças menores de 2 anos. ( Letterer-Siwe )
A frequência de tumores malígnos em pacientes que tiveram HCL é muito maior que a esperada, em particular a Leucemia Linfoblástica T Aguda.
Oúnico indicador isodado de bom prognóstico é a resposta à quimioterapiano período de indução, ou seja, as seis primeiras semanas.Na ausência de resposta em seis semanas define um prognóstico ruim, associado a uma taxa de mortalidade de 66% segundo a Sociedade Histiocítica.
A sequela mais frequente pós-tratamento e acompanhamento é o diabetes insipidus
Classificação Clínica:
Doença de um único sistema:
Localizada 
Lesão de pele única
Apenas um osso
Linfonodo ( um grupo )
Pulmão ( restrita )
Pituitária
Disseminada
Mais de um osso
Múltiplos linfonodos
SNC
Doença Multissistêmica ( dois ou mais órgãos envolvidos com evidência de disfunção):
Baixo Risco: Disseminada pegando pele, ossos ( marcador de bom prognóstico ), Linfonodos, hipófise
Alto Risco: Disseminada pegando pulmões ( principal causda de morte – fibrose pulmonar – favo de mel ), fígado, baço (quando chega no baço já disseminou para vários outros órgãos), medula óssea.
Obs.: A HCL localizada possui bom prognóstico exceto quadros pulmonares.
Diagnóstico Diferencial:
Dermatite seborreica ou dermatite de fralda que não responda à terapêutica ou recorra com frequência. 
As vesículas e bolhas mais comuns na primeira infância são diagnóstico diferencial com Eritema Tóxico, Herpes Simples ou Varicela. 
Nódulos podem lembrar Mastocitose, Xantogranuloma Juvenil ou Neuroblastoma. 
O prurido pode ser confundido com escabiose. 
Em crianças menor de 3 anos costuma ser multissitêmica.
Tratamento: 
PUVA
Fotoquimioterapia com Mostarda Nitrogenada Tópica
Talidomida ( em maus respondedores aos tratamentos convencionais )
Quimioterapia atualmente está indicada apenas nos casos de doenças multissistêmicas com evidência de disfunção de um ou mais órgãos.
HISTIOCITOSE DE CÉLULAS NÃO LANGERANS ( HCñL )
	Neste grupo existe o acúmulo de Histiócitos que não satisfazem os critérios para serem considerados como Células de Langerhans ou seja são negativos para S100 e CD1a CD207 (langerina ) e não apresentam Grânulos de Birback à ME e alguns alutores como o Belda incluem também neste grupo as histiocitoses relacionadas aos macrófagos.
Há três grupos de doenças nestas Histiocitoses Células Não Langerhans ( HCñL ):
1-Comprometimento cutâneo predominante:
- Cujo protótipo é o XANTUGRANULOMA JUVENIL ( XGJ )
2-Comprometimento cutâneo e sistêmico relevante:
- RETÍCULO-HITIOCITOSE MULTICÊNTRICA.
3- Comprometimento predominante sistêmico: 
- LINFO-HISTIOCITOSES HEMOFAGOCÍTICAS
Classificação Histiocitoses células ñ Langerhans
Histiocitoses Cutâneas de Células Dendríticas ñ Langerhans
Família Xantugranuloma Juvenil (Doenças de gravidades diferentes, causadas pela mesma célula – fenótipo semelhante )
Histiocitose Cefálica Benigna
Xantugranuloma Juvenil e do Adulto
Histiocitose Eruptiva Generalizada
Histiocitose Nodular Progressiva
Xantoma Papuloso
Não pertenca a família do xanatogranuloma juvenil
Retículo-hisstiocitoma Solitário
Histiocitose de Células Indeterminadas
Histiocitoses Cutâneas de Céls. Dendríticas ñ Langerhans com Componente Sistêmico
Família do Xantugranuloma Juvenil
Xantoma Disseminado
Não pretence a Família do Xantugranuloma Juvenil
Retículo Histiocitose Multicêntrica
Xantoma Necrobiótico
Histiocitoses Sistêmicas
Relacionada as Células Dendríticas Não Langerhans Família do XGJ
Doença de Erdheim-Chester
Relacionada as Células Dendríticas Não Langerhanse não pertence a Família do XGJ
Histiocitose Sinusal com Linfadenopatia Generalizada ( Doença de Rosai-Dorfman
Relacionadas aos Macrófagos não pertence à família do XGJ
Linfo-histiocitoses Hemofagocíticas
	As HCñL em crianças pequenas tendem a ser disseminadas, mas com melhor prognóstico (beniga e autolimitada), ao passo que, nas crianças maiores, as lesões tendem a ser menos numerosas (benigna e autolimitada).
	Nos adultos, as lesões são solitárias e persistentes.
	Há um grupo nas HCñL que faz parte do mesmo espectro, de modo que deveriam ser encaradas como uma mesma doença, mas com variantes, já que todas seriam causadas pelas céls. dendríticas dérmicas, estas doenças têm sido chamadas de HCnL da família do xantogranuloma juvenil.
Diferentes quadros clínicos de HCñL podem integrar um mesmo espectro (família do xantogranuloma juvenil):
Histiocitose Cefálica Benígna ( CUTÂNEA )
Xantugranuloma Juvenil e do Adulto ( CUTÂNEA )
Histiocitose Eruptiva Generalizada ( CUTÂNEA )
Histiocitose Nodular Pregressiva ( CUTÂNEA )
Xantoma Papuloso ( CUTÂNEA )
Xantoma Disseminado ( CUTÂNEA COM COMPONENTE SISTÊMICO )
Doença de Erdheim-Chester ( SISTÊMICA )
QUADROS CLÍNICOS DE HCÑL
HCÑL CUTÂNEAS (C) CUTÂNEA
Histiocitose Cefálica Benigna (C)
	- Acomete crianças ao redor de 1 ano de idade
	- Tendência a regressão espontânea
	- Sem acometimento de mucosas ou víceras
	- As lesões são múltiplas pápulas e máculas assintomáticas de 2-3 mm de diâmetroacometendo principalmente a região cefálica - face ( Reg. Malarese fronte ), reg. Cervical e tronco. 
	- Gradualmente se tornam eritemato-acastanhadas e podem levar anos para desaparecer. 
Tratamento: Não tem indicação de tratar pois regride em 2 a 4 anos normalmente. 
Xantugranuloma Juvenil e do Adulto (C)
	- Forma mais comum de HCñL
	- 70% acometem a primeira infância crianças ao redor de 2 anos de idade. H=M
	- Maioria não é congênito
	- Maioria dos casos surgem como pequena pápula cupuliforme amarelada, firme bem delimitada de aparecimento súbito com 5 a 20 mm de diâmetro. São lesões únicas nodulares amareladas que com o tempo se tornam amarelo-acastanhadas,.
	- Excessão em crianças < de 6 meses costumam apresentar lesões múltiplas com predileção pelo segmento cefálico e tronco superior e nestes casos há predominância do sexo masculino (12:1)
	-Tendem a regredir espontâneamente por volta de 1 ano após o início do quadro. 
	- O Xantugranuloma do Adulto usualmente são lesões solitárias com as mesmas características do Juvenil, porém são lesões que não tendem a involuir. 
	- Um dos locais extracutâneos frequentemente acometidos é o tecido celular subcutâneo (XG Profundo) e segudo do globo ocular, fígado, baço, pulmões e SNC (XG Sistêmico) Toda criança com xantogranuloma juvenil deverá passar por avaliação oftalmológica
	- XGJ associado a Neurofibromtose tipo 1 deve-se pesquisar neoplasia interna principalmente Leucemia. Leucemia Mielógena Crônica Juvenil e HCL. *** ( pg. 2105).
	- Níveis de colesterol sérico normais. 
	- Histopatológico: Denso infiltrado histiocítico varialvelmente lipidizadospleomórfico com predomínio de células vacuoladas no início e posteriormente xantomatosas ( Células de TOUTON que são células xantomatosas multinucleadas, com seus núcleos dispostos em colar ). 
Os histiócitos apresentam geralmente positividade para CD68 e Fator XIIIa sendo negativos para S-100 o que sugere que sua origem seja um dendrócito dérmico.
	-Tratamento: Lesões únicas não tratar devido ao caráter autolimitado, sitêmicas corticosteróides, ou quimioterápicos como vimblastina e etoposide.
Células de Touton Positividade para CD68
Histiocitose Eruptiva Generalizada (HEG) (C)
	- Múltiplas pápulas normocrômicas, eritematosas ou eritemato-hipercrômicas de 3-10 mm de diâmetro sem tendência a confluir, de distribuição simétrica e disseminada, afetando principalmente tronco e as extremidades. Após resolução espontânea deixa mácula acastanhada residual.
	- Curso autolimitado com tendência à regressão espontânea
	- Geralmete poupa mucosas e víceras
	- Maioria em adultos e autolimitada
	- Pode anteceder xantoma disseminado, histiocitose progressiva nodular e ritículo-histiocitose multicêntrica.
	- Associação com Leucemia Mielóide Aguda ( HEG atípica ) e Leucemia Monocítica Aguda ( HEG clássica )
	- Histopatológico: Infiltrado uniforme de histiócitos na derme superficial e média. Céls. xantomatosas são raras e não são identificadas células gigantes. 
	- Tratamento: Geralmente nenhum é necessário pois são lesões assintomáticas e de involução espontânea e não ocorre envolvimento sistêmico. Acompanhar devido a evolução para outras formas de histiocitoses e sua associação com Leucemia Aguda.
Fig.1 Fig.2 
Fig.3 Fig.4
Figura 1 e 2 Pápulas eritematosas na região lateral do dorsoe tronco.Considerando-se o diagnóstico diferencial de sífilis e hanseníase, exames laboratoriais específicos foram realizados e os resultados foram negativos. Figura.3A biópsia de pele mostrou denso infiltrado dérmico mononuclear sem atipia, ocupando a derme inteira, e aglomerados de linfócitos perivasculares na derme superficial Coloração Wade foi negativa. Fig.4 O exame imuno-histoquímica foi positiva apenas para CD68 e negativa para CD1a, CD34 e S100.
Histiocitose Nodular Progressiva
- Histiocitose normolipêmica que afeta pele e mucosas de forma progressiva de caráter desfigurante, mas o paciente encontra-se em bom estado geral. Apesar do BEG do paciente as lesões tendem a aumentar progressivamente, reduzindo a qualidade de vida pelo caráter desfigurante.
- Tendência a cronicidade.
- Caracterizada por dois tipos: 1) Pápulas superficiais 2) Nódulos ambos podendo chegar a centenas de lesões. 
- Histopatologia: Infiltrado dérmico composto de histiócitos com citoplasma abundante e vacuolado associado a um número células multinucleadas, incluindo células de TOUTON. Histiócitos mostram positividade para CD68 e Fator XIIIa e negatividade para CD1a e S100. Grânulos de Birback ausentes.
- Diagnóstico diferncial: com hanseníase Virchoviana e lipogranulomatose de Farber.
- Tratamento: É incapaz de mudar o curso progressivo da doença ( corticosteróides sist. Ou intralesionais, ciclofosfamida, laser CO2.
Xantoma Papuloso
- Acomete mais adultos, lesões múltiplas ou única.
- Lesão xantomatosa em indivíduo normolipêmico
- Curso crônico e benigno
- Acredita-se ser uma variante do XG do adulto
- Regiões mais acometidas são a região palpebral, tronco e extremidades.
- Histopatológico: Atrofia da epiderme, abundância de histiócitos xantomizados, numereosas células de TOUTON. Os Histiócitps mostram positividade para CD68 e negatividade para proteína S-100, CD1a, CD56, Lisozima e fator XIIIa.
- Diagnístico diferencial com xantelasma e xantoma plano.
-Tratamento: geralmente não é necessário.
Retículo-histiocitoma Solitário
- Lesão única que assemelha-se ao dermatofibroma
- Sem acometimento viceral
- Sem alterações do perfil lipídico, ou associação com neoplasias ou outras dçs.
- Curso benigno não sendo necessário tratamento.
Histiocitose de Céclulas Indeterminadas
- Histologicamente indistinguível do histiocitose generalizada eruptiva mas que imuno-histoquimicamente apresenta positividade para S-100 e CD1a portanto composto de células indeterminadas, e diferem das HCL por ausência de Grânulos de Birback, ausência de epidermotropismo, ausência de envolvimento extracutâneo. Avanços na caracterização imunofenotípica de céls. dendríticas mostraram que as céls. indeterminadas apresentam tanto marcadores para céls. de Langerhans e de monócitos / macrófagos ( S-100, CD1a, CD68, CD14 ).
- Casos de Histiocitoses de Céls. Indeterminadas já foram associados com leucemias, linfoma de Hodgkin, escabiose nodular e lesões residuais pitiríase rosea.
- Tratamento: A maioria não necessita de tratamento, porém em casos de acometimento viceral pode ser necessário quimioterapia. Acompanhamento do paciente cuidadoso devido a associação com linfomas.
HCÑL CUTÂNEAS COM COMPONENTE SISTÊMICO
Xantoma Disseminado
	- Raro, benigno, normolipêmico ( perfil lipídico inalterado )
	- Tríade clássica: Xantomas cutâneos, Xanatomas em membranas mucosas e Diabete Insípido
	- Costuma afetar pele e mucosas e frequentemente o hipotálamo e/ou hipófise causando diabetes insipidus em 50% dos casos, mucosas dos olhos e do trato respiratório superior e as meninges. (Obs.: Diabetes insípidus é mais comum nas Histiocitoses de Langerhans)
	- Principalmente crianças e adultos jovens do sexo masculino
	- Tendência a regressão espontânea
	- Acomete principalmente áreas flexurais, várias, centenas de pápulas inicialmente eritemato-acastanhadas que evoluem tornando-se francamente xantomatosas, simetricamente espalhadas pelo tronco, pela face, pelas extremidades proximais e flexuras, onde se tornam confluentes e podem assumir até aspecto verrucoso. Tanto o diabetes insipidus como as lesões cutâneas resolvem-se espontaneamente após alguns anos porém as lesões de pele tendem a ser desfigurantes necessitando tratamento. Óbito por envolvimento do trato respiratório já foi descrito.
	- Histopatológico: Infiltrado dérmico histiocítico com células espumosas e inflamatórias, com predomínio posterior de céls. espumosas e de TOUTON. Histiócitos positivos para CD68 e Fator XIIIa e nagtividade para S-100 e CD1a. 
	- Tratamento: Em caso de obstrução de vias aéreas, pode-se tentar radioterapia ( lesões moderadamente radiossensíveis ). Lesões cutâneas e mucosas: Clofibrato, Ciclofosfamida, Ablação com Laser CO2, dermoabrasão, radioterapia, excisão cirúrgica e crioterapia. 
Retículo-histiocitose Multicêntrica
- Acomete mais mulheres de meia-idade com predileção para região acral, e a primeira queixa da paciente pode ser dor articular nas mãos.
- Associada a artropatia deformante
- Sinal patognomônico COLAR DE CONTAS ( lesões periunguais )
- Forma rara de HCñL que acomete gravemente as articulações, pele e mucosas
- Pode estar assocido a neoplasias em 20-30% dos casos ( Neoplasias gástricas, ovarina, de mama, útero, mieloma, melanoma e de linfomas ) e muitas vezes esta histiocitose precede a neoplasia.
- 30 a 60 % ocorrem alterações no perfil lipídico.
- 1/5 dos casos ocorre doenças autoimunes ( Diabetes, S. Sjögren, Tireoidite )
- As lesões cutâneas são pápulas e placas amareladas ou acastanhadas, firmes, nas superficies extensorasdas mãos e antebraços. As pequenas pápulas em arranjo lineas ao redor das unhas representa o sinal do “colar de contas”, estesinal ocorre na região periungueal e pode induzir distrofia ungueal. 
- Em mais de 50% ocorre envolvimento de mucosas especialmente lábios e língua.
- 2/3 dos casos acomete primeiro as articiulações e a pele aparece em média 3 anos depois. 
- Histopatologia: Infiltrado dérmico não encapsulado compostom por histiócitos, linfócitos, eosinófilos com poucas céls. gigantes que logo se tornam multinucleadas(10 núcleos aproximadamente ) e com citoplasma volumoso, eosinofilico com granulações finas formando o aspecto vidro fosco. HIstiócitos positivos para CD45, CD68, Negativo para fator XIIIa, S100 e CD1a.
- Tratamento: Antes de tratar com imunossupressores deve ser afastada a presença de neoplasias e tuberculose. Clorambucil ou ciclofosfamida em monoterapia ou combinado com corticoterapia sistêmica.
Xantogranuloma Necrobiótico
-Acomete geralmente a região palpebral de indivíduos ao redor da sexta década de vida.
- O acometimento ocular e comum e em 50% dos casos ocorre esclerite, uveíte, episclerite e ceratite.
- Curso crônico e progressivo
- 80% dos casos se associam a paraproteinemia por IgG
- Investigar também associação com neoplasia interna
- Lesões pápulo-nodulares eritemato-amareladas típicas dos xantomas, que podem sofrer uceração central. O aspecto da lesão madura é semelhante ao necrobiose lipoídica, com atrofia central, telangectasias e coloração amarelada. 
- 80/90% dos pacientes apresentam quadro de elevação monoclonal de cadeias Kapa ou Lâmbida de IgG.
- Hepatoespleniomegalia em 20%
- Histopatologia: Zona de necrose hialina do colágeno com cristais de colesterol rodeados por granulomas em paliçada localizados na derme e subcutâneo, associados as células de TOUTON e células gigantes do tipo corpo estranho. Áreas hialinas de necrobiose separam massas granulomatosas. A presença de corpos asteroides gigantes sugere o diagnóstico de XG Necrobiótico. No XG Necrobiótico existe uma quantidade maior de necrose e células gigantes comparado com necrobiose lipoídica e granuloma anular. Os Histiócitos são positivos para CD68, MAC 387 e CD11b. 
- Tratamento: É voltado para paraproteinemia. Não existe tratamento padronizado opções são: Melfalan, corticosteróides, MTX, uso isolado de clorambucil. 
SISTÊMICAS
Relacionadas as Céls. Dendríticas ñ Langerhans
Doença de Erdheim-Chester
- Achados cutâneos mais comuns são xantomas, xantelasma palpebral, dermopatia pré-tibial e erupção cutânea
- Apresentação mais comum é a dor óssea crônica de média intensidade particularmente dos MMII que ocorre em 50% dos pacientes. 
- Achado radiológico patognomônico é a osteosclerose bilateral assimétrica de ossos longos, envolvendo a metáfise e diáfise com preservação da epífise e perda da definição entre o córtex e a medula óssea.
- Os níveis lipídicos plasmáticos são normais.
- Sintomas como febre, perda de peso e astenia são comuns. 
- Evolução progressiva com alta taxa de mortalidade
Histiocitose Sinusal com Linfadenopatia Generalizada – ( DOENÇA DE ROSAI-DORFMAN)
- Histiocitose policlonal de causa desconhecida
- Curso benigno e autolimitado
- Acomete principalmente crianças e adultos jovens
- Emperipolese ( ou hemocitofagocitose ou citofagocitose ou linfocitofagocitose neste último no caso de linfócitos dentro dos histiócitos ) é encontrada frequentemente ( Macrófago ingere as céls. do sangue porém sem digeri-las, sendo a principal os linfócitos ) também chamada de hemocitofagocitose ou citofagocitose. 
- Jovem com quadro de linfadenopatia cervical bilateral, indolor, associada à elevação do VHS, gamopatia policlonal e inversão da razão T4/T8. 
- 40% apresentam envolvimento extranodal e a pele é o órgão mais acometido. ( 10% )
- Lesões cutâneas são pápulas amareladas ou eritematoasas, mas podem ser violáceas ou purpúricas e aparecer em qualquer parte da pele. Podem ser nodulares e ulcerações são frequentes e telangiectasias podem ocorrer. 
- Febre, astenia, sudorese noturna, leucocitose com neutrofilia e hipergamaglobulinemia policlonal podem ocorrer
- Histopatologia:Expansão dos seios linfonodais por histiócitos volumosos e espumosos, multinucleados que englobam os linfócitos, eritrócitos e outras células plasmáticas semm digerí-las, o que é conhecido por EMPERIPOLESE. Neste caso estas células estão intactas dendro dos histiócitos. Biópsia cutânea mostra um infiltrado denso de histiócitos na derme com células gigantes muitinucleadas, células de TOUTON e plasmócitos. A linfocitofagocitose é menos evidente na pele que no linfonodo.
A célula da doença de Rossai-Dorfman tem origem desconhecida mas seu fenótipo sugere que sua origem se aproxima de um Macrófago ativado. Expressa antígeno de superfície S-100 +, Fator XIIIa + porém sendo negativa para CD1a e ausência de Grânulos de Birback. 
- Tratamento: Não exieste tratamento específico e aregressão costuma acontecer. Quimioterapia tem resposta insatisfatória. Em casos resistentes usamos agentes como vimblastina e etoposide, associados a ciclosporina
Fig.1 Fig.2
FIGURA 1  placa hiperpigmentado endurecidas com nódulos amarelo-avermelhado na coxa direita 
A FIGURA 2  nódulo eritematoso na nádega direita 
O exame histopatológico da lesão cutânea exibiu uma epiderme ligeiramente acantótica, derme e hipoderme com um infiltrado difuso, composto de linfócitos, células plasmáticas e neutrófilos. Histiócitos ocasionais que contenham células intactas inflamatórias dentro do citoplasma (emperipolese) também foram observados. Estudos de imuno-histoquímica revelou histiócitos com positividade para S100 e CD68 e negatividade para CD1a. A histopatologia do linfonodo inguinal mostrou seios nodais dilatados com grande número de histiócitos expositoras emperipolese ( Figura 5 ).
Relacionada aos Macrófagos
Linfo-histiocitose Hemofagocítica ( Disfunção de células NK – Natural Killer )