Práticas Integradas 21 09 2017

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Práticas Integradas
21/09/2017
Módulo 2
Tempo de protrombina – D dímero
O que é o Tempo de Protrombina? Quando esse exame poderá ser solicitado? Pode pedir só o TP quando? Qual a importancia? Como é coletado: é anticoagulante, qual e por que?
R: É um teste consiste na adição de tromboplastina cálcica previamente aquecida a 37ºC ao plasma citratado, na mesma temperatura. O tempo de coagulação do TP é obtido após a adição deste reagente ao plasma e a formação do coágulo. O fator tecidual ativa o fator VII, que por sua vez ativa a via extrínseca, formando o complexo protrombinase ancorado pela tromboplastina, que culmina na geração de trombina. Esta atua na molécula do fibrinogênio, formando a rede de fibrina. 
Poderá ser solicitado quando houver hematomas ou sangramentos frequentes.
É importante para avaliar a capacidade de coagulação do sangue.
É usado Citrato de Sódio no tubo de coleta, pois este age como anticoagulante. Obs: decora isso do citrato com amor, Rose perguntou!
Os resultados obtidos representam a medida da atividade de quais fatores do complexo protrombinico? Qual fator?
R: Vai ativar os fatores da “via extrínseca” da coagulação: fator VII, V, IX e X.
Descreva sobre o INR ou RNI (Relação Normatizada Internacional), sua importância e relação com a Atividade de Protrombina. Tempo, como é feito o cálculo?
R: A RNI foi instituída pela Organização Mundial da Saúde (OMS) com o intuito de padronizar os resultados de TP, principalmente na monitoração dos pacientes que fazem uso de anticoagulantes antagonistas de vitamina K.
O cálculo do RNI é feito de acordo com a seguinte fórmula: RNI = [TP do paciente/TP pool]
Média do tempo: 11 a 15 segundos.
Qual a importância da realização do exame laboratorial D dímero?
R: O dímero D é um fragmento resultante da degradação da fibrina polimerizada especificamente. Após a coagulação haver iniciado, a trombina cliva o fibrinogênio, gerando monômeros de fibrina que se polimerizam, formando um coágulo. Existem outros fragmentos derivados da fibrina monomerizada, mas o dímero D é específico para a fibrina degradada após a polimerização, o que qualifica seu uso como marcador de fibrinólise de coágulo. 
-A vida média do dímero D é de aproximadamente 6 horas em indivíduos com função renal normal. 
-Interpretação clínica: O teste do dímero D positivo indica a presença de níveis anormais de produtos da degradação de fibrina no organismo. Este resultado informa ao médico que houve formação e decomposição significativas de coágulos (trombos), mas não indica a localização nem a causa. A elevação do dímero D pode ser causada por TVP ou por CID, mas também por cirurgia, trauma ou infecção recente. Níveis elevados também são encontrados em pacientes com doença hepática, gestantes, eclâmpsia, cardiopatia e alguns tipos de câncer. Um resultado normal do dímero D significa que provavelmente o paciente não tem um quadro ou doença aguda que cause formação e degradação anormais de coágulos. O teste é usado para ajudar a afastar a possibilidade de coágulos serem a causa dos sintomas apresentados. 
Pool: pega várias amostras de plasma de pessoas aleatórias que não estão doente, mistura tudo, faz a amostra do tempo de coagulação do kit que você vai usar no laboratório. Coloca nesse misturado de plasma (pool) e acha o valor do tempo de coagulação do kit testado. Daí você vai usar esse valor como referência para os testes de coagulação. Deve-se fazer isso para cada kit que é usado.
Teste feito em aula
Teste de coagulação: -deixa o plasma em banho Maria a 37 ᵒC.
-acrescenta a tromboplastina cálcica no tubo.
-homogeniza por 9 segundos em banho Maria.
- Em seguida fica colocando e tirando o tubo rapidamente do banho maria e analisa com quantos segundos houve a coagulação.
-Anota o tempo obtido e analisa o RNI na tabela individual de cada Kit.
Ex: Se no seu kit o valor de referência foi de 13 segundos, o RNI será 100% com 13 segundos. Se a sua amostra der 13,7segundos, você deve analisar só a tabela dos 13 segundos (olhar foto acima-detalhe em vermelho), então verá que a atividade será 87,1% e seu RNI será 1,07 (detalhe em azul). 
5. Qual diferença entre antiplaquetários e anticoagulantes?
	
Na presença de uma lesão da parede do vaso, há uma exposição dos elementos do espaço subendotelial com adesão e ativação das plaquetas através de recetores como a glicoproteína (Gp) Ib-IX-V, que se liga ao fator de Von Willebrand (FvW) e ao colágenio (via Gp V)4, e a Gp VI que liga ao colágenio. Quando ativadas, as plaquetas sofrem uma mudanc¸a morfológica e alteram a expressão de fosfolípidos na membrana que acelera a cascata de coagulação. Além disso, secretam agonistas como adenosina difosfato (ADP), tromboxano A2 (TxA2), trombina, adrenalina, serotonina, entre outros. O ADP promove a ativação através de 2 recetores (P2Y1 e P2Y12) e ativa a via da cicloxigenase (COX) com formac¸ão de TxA2 (após conversão do ácido araquidônico em prostaglandina H2 e desta em TxA2 pela tromboxano sintase). 
Um dos ativadores com maior ação é a trombina que se liga aos recetores plaquetários: protease-ativated receptor (PAR) -1 e PAR-4. Por fim, ocorre ativac¸ão da integrina plaquetária Gp IIb/IIIa que liga o fibrinogénio ou o FvW, e intervém na agregação plaquetária. A cascata da coagulação inicia-se simultaneamente através da via intrínseca (fator XII que converte o fator XI e este ativa o fator IX; o fator IX, por sua vez, vai ativar o fator X na presença do fator VIIIa) e extrínseca (o fator tecidual-FT, liga-se ao fator VII. O complexo VIIa-FT ativa o fator X). Estas 2 vias terminam na via comum, onde o fator Xa converte a protrombina (IIa), na presença do cofator Va, em trombina. Esta última vai transformar o fibrinogénio em fibrina que estabiliza o trombo plaquetário. OBS.: Olhar o Novo modelo da cascata de coagulação.
Antiplaquetários
1. Inibir a adesividade e agregação;
2. Inibir reação de liberação ou secreção de plaquetas (inibe a liberação de tromboxano A2);
3. Redução dos agregados plaquetários circulantes;
4. Inibir formação de trombo induzido predominantemente pelas plaquetas.
Anticoagulantes
Anticoagulante atua na cascata de coagulação, com ação direta na inibição da produção ou bloqueio de alguns fatores de coagulação. Anticoagulante atua na cascata de coagulação, com ação direta na inibição da produção ou bloqueio de alguns fatores de coagulação.
6. Cite os principais grupos de antiplaquetários e de anticoagulantes? 
Antiplaquetários
As principais classes de agentes antiagregantes são as seguintes: 1) inibidor da COX-1: AAS; 2) antagonistas dos recetores da ADP P2Y12: ticlopidina, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor, cangrelor e elinogrel; 3) inibidores da Gp IIIb/Iia: abciximab, eptifibatide e tirofiban; 4) antagonistas do recetor da trombina: vorapaxar, atopaxar, e 5) inibidores do TxA2: picotamida, ridogrel, ramatroban.
Anticoagulantes
Os anticoagulantes orais são amplamente usados na prevenção e tratamento do tromboembolismo arterial e venoso. Até muito recentemente, os antagonistas da vitamina K, como a varfarina, eram os únicos fármacos orais disponíveis. 
Pertencem a 2 classes principais: 1) inibidores fator Xa: Rivaroxibano e 2) inibidores diretos da trombina (IDT): Dabigatrano.
Anticoagulantes injetáveis: Heparina e Heparinas de Baixo Peso Molecular (Enoxaparina)
7. Descreva os mecanismos de ação dos fármacos descritos.
8. Relacione os efeitos adversos dos fármacos citados.
9. Relacione as contra-indicações e interações dos fármacos citados.
Antiplaquetários
Inibidor da COX-1: Ácido Acetilsalicílico (AAS®, Aspirina®)
Ácido acetilsalicílico
O AAS bloqueia irreversivelmente a COX-1, a enzima que catalisa a síntese do TxA2 a partir do ácido araquidónico.
A aspirina altera o equilíbrio entre o TXA2, que promove agregação, e a prostaciclina (PGI2), que a inibe. A aspirina inativa a ciclooxigenase (age, sobretudo sobre a COX1) através da acetilação irreversível de um radicalde serina em seu sítio ativo. Isso reduz tanto a síntese de TXA2 nas plaquetas quanto a síntese de prostaciclinas no endotélio. Entretanto, as células endoteliais vasculares são capazes de sintetizar nova enzima, ao passo que as plaquetas são incapazes de fazê-lo. Após a administração de aspirina, a síntese de TXA2 só se recupera após substituição da coorte afetada de plaquetas em 7 – 10 dias. Portanto, a aspirina reduz a síntese do tromboxano A2 nas plaquetas, que é o responsável pela agregação plaquetária. A administração intermitente de baixas doses de aspirina diminui a síntese de tromboxano A2 sem reduzir drasticamente a síntese de prostaciclina. A eficácia da aspirina é limitada pela existência de vias alternativas de ativação das plaquetas, idependentes do TXA2. 
Antagonistas dos recetores da ADP P2Y12 
Clopidogrel (Plavix®) e ticlopidina 
O clopidogrel é uma pró-droga, que necessita de metabolização no fígado via citocromo P450 (CYP450). Devido à sua ação irreversível, tem efeito durante todo o tempo de vida da plaqueta (7-10 dias). O clopidogrel e a ticlopidina reduzem a agreção plaquetária ao inibir a via do ADP das plaquetas. Essas drogas derivam da tienopiridina, que exercem seus efeitos antiplaquetários ao bloquear irreversivelmente o receptor de ADP nas plaquetas.
Mecanismo de ação: O metabólito ativo de clopidogrel inibe, seletivamente, a ligação da adenosina difosfato (ADP) ao seu receptor plaquetário P2Y12 e, subsequente, ativação do complexo glicoproteíco GPIIb/IIIa mediado por ADP, e portanto, inibição da agregação plaquetária. Devido à ligação irreversível, as plaquetas expostas estão com suas vidas úteis afetadas (aproximadamente 7-10 dias) e a recuperação da função plaquetária normal ocorre a uma taxa consistente da movimentação plaquetária. A agregação plaquetária induzida por agonistas, exceto por ADP, também é inibida pelo bloqueio da amplificação da ativação plaquetária por liberação de ADP. 
Prasugrel (Efient®)
uma tienopiridina de 3.a geração, administrada oralmente sob a forma de pró-droga, que necessita de metabolização hepática para se transformar no seu composto ativo. Tem as seguintes vantagens sobre o clopidogrel: é mais eficazmente convertida no seu composto ativo, tem um início de ação mais rápido, e um maior grau de inibição plaquetária com menor variabilidade de resposta.
Ticagrelor (Brilinta®)
É uma ciclo-pentil-triazolopirimidina que inibe diretamente e de forma reversível o recetor P2Y12. Tal como o prasugrel, tem um início de ação rápido e uma atividade mais consistente do que o clopidogrel. Devido à sua reversibilidade e tempo de meia vida de 8-12 h, é necessário uma administrac¸ão bi-diária.
Cangrelor 
Composto semelhante do ticagrelor e é o primeiro inibidor reversível, de ação direta e endovenoso do recetor P2Y1230. Devido ao seu rápido início de ação, curta semivida e recuperac¸ão rápida da função plaquetária (30-60 min)31, torna este fármaco apelativo para o uso em situações clínicas agudas e em doentes sem via oral e em que pode vir a ser necessário a reversão rápida.
Elinogrel 
É um agente de ação direta, reversível, que se liga competitivamente aos recetores P2Y12 e tem um início de ação mais rápido que o clopidogrel. Como não tem metabolismo pelo sistema CYP, reduz as interações medicamentosas
*Os efeitos adversos, contra-indicaçoes e interacões são semelhantes ao Clopidogrel.
Reações adversas: Distúrbios hemorrágicos: hemorragias gastrintestinais, hematoma, hematúria e hemorragia ocular, trombocitopenia, diarréia, dispepsia.
Contra-indicações: 
_ Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer dos componentes do produto. 
_Sangramento patológico ativo, como úlcera péptica ou hemorragia intracraniana. 
_ Pacientes com intolerância à galactose: Em virtude da presença de lactose nos excipientes, os pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, como deficiência de Lapp lactase ou a má absorção glicose-galactose, não devem utilizar este medicamento.
Interações medicamentosas
Trombolíticos: a segurança da administração concomitante de clopidogrel, trombolíticos e heparina foi estudada em pacientes com IM agudo. A incidência de hemorragias clinicamente significativas foi similar aquela observada quando trombolíticos e heparina foram administrados concomitantemente com AAS. Inibidores da glicoproteína IIb/IIIa:
como uma interação farmacodinâmica entre clopidogrel e os inibidores da glicoproteína IIb/IIIa é possível, a utilização concomitante desses dois produtos deve ser feita com cautela. Anticoagulantes injetáveis: como a interação farmacodinâmica de clopidogrel e heparina é possível, o uso concomitante necessita ser feito com cuidado. 
Anticoagulante oral: devido ao risco aumentado de sangramento a administração concomitante de varfarina e clopidogrel necessita ser avaliada com cautela. 
Ácido acetilsalicílico: devido a uma possível interação farmacodinâmica entre o clopidogrel e o AAS, o uso concomitante desses dois produtos deve ser feito com cautela.
Anticoagulantes orais
Varfarina 
Mecanismo de ação: É a mais importante droga anticoagulante oral. Impede a redução da viatmina K e consequentemente inibem a y-carboxilação de ácido glutâmico (glu) nos fatores da coagulação II, VII, IX e X. São necessários vários dias para o aparecimento de seus efeitos, devido ao tempo levado para a degradação dos fatores carboxilados que já se encontravam no sangue. Os anticoagulantes orais atravessam a placenta e não devem ser administrados nos primeiros meses de gravidez, uma vez que são teratogênicos. 
A terapia é complicada não apenas devido ao fato de que o efeito de uma determinada dose só é observado dois dias após a sua administração, mas também em virtude da existência de numerosas condições que modificam a sensibilidade à varfarina (hepatopatia que diminui a síntese dos fatores de coagulação, febre e tireotoxicose que aumentam a degradação dos fatores de coagulação), além de interações com outras drogas. O tratamento com varfarina é monitorizado através da determinação do tempo de protombina, que é expresso com Relação Normalizada Internacional (INR). Em geral a dose é ajustada para fornecer uma INR de 2 – 4. 
Interações medicamentosas e Reações adversas:
As principais drogas que interagem com a varfarina são: - agentes que inibem o metabolismo hepático: cimetidina, imipramina, cloranfenicol, ciprofloxacina, metronidazol, amiodarona e azóis antifúngicos; - drogas que inibem a função plaquetária: AINES, aspirina; - drogas que deslocam a varfarina de seus sitos de ligação na albumina: hidrato de cloral e alguns AINES; - drogas que inibem a redução da vitamina K: cefalosporinas; - drogas que diminuem a disponibilidade de vitamina K: antibióticos de amplo espectro e algumas sulfonamidas, pois deprimem a flora intestinal que normalmente sintetizam a vitamina K. - as drogas que induzem o metabolismo hepático através da enzimas P450 aumentam a degradação da varfarina (rifampicina, carbamazepina, barbitúricos, griseofulvina). Da mesma forma, o hipotiroidismo diminui o efeito da varfarina devido ao fato da redução na degradação dos fatores de coagulação. 
Os principais efeitos indesejáveis da varfarina são as hemorragias (particularmente, a intestinal ou cerebral) e a teratogenicidade. Pode provocar hipercoagulobilidade precoce, causando necrose cutânea (síndrome varfarínica). 
*Os efeitos anticoagulantes da varvarina orais podem ser revertidos com administração de fitomenadiona (vitamina K1). Importância clinica.
Rivaroxibano(Xarelto®)
Inibidores do fator Xa: O fator Xa, que forma um complexo com o fator Va (protrombinase) e cliva a protrombina em trombina, é comum às vias intrínseca e extrínseca, logo, os fármacos inibidores deste fator vão ter um impacto em toda a cascata da coagulação. 
Dabigatrano (Pradaxa®).
Inibidores diretos da trombina Os IDT bloqueiam a atividade da trombina impedindo a conversão de fibrinogénio em fibrina. 
Contra-indicações:em pacientes com sangramento ativo clinicamente significativo (por exemplo, sangramento intracraniano, sangramento gastrintestinal); e ainda em pacientes com doença hepática associada à coagulopatia, levando a um risco de sangramento clinicamente relevante
Reações adversas: Hemorragias, anemia, cefaléia,
Anticoagulantes injetáveis 
Heparina e heparina de baixo peso molecular (Enoxaparina) 
A heparina inibe a coagulação ao ativar a antitrombina III, um inibidor natural que inativa o fator Xa e também a trombina (fator IIa). A atividade anticoagulante é devida a uma seqüência peculiar de pentassacarídios, com alta afinidade para a AT III. Por isso, a deficiência de antitrombina III representa uma causa muito rara de resistência a heparinoterapia. Por outro lado, as heparinas de baixo peso molecular aumentam apenas a ação da antitrombina III sobre o fator Xa, mas não aumentam a ação da antitrobina III sobre a trombina, como o faz a heparina. A heparina não é absorvida pelo intestino em virtude de sua carga e de suas grandes dimensões; por conseguinte, é administrada por via intravenosa ou subcutânea. 
O efeito da heparina é monitorizado pelo tempo de tromboplastina parcial ativado (APTT), devendo a dose ser ajustada para uma faixa-alvo de 1,5 – 2,5 vezes o valor de controle. Já as heparinas de baixo peso molecular (LMWH) não necessitam de monitorização quando utilizadas em uma dose padrão em relação ao peso corporal do paciente 
*O principal efeito indesejável é a hemorragia, que é resolvida interrompendo-se o tratamento e, se necessário, administrando-se o sulfato de protamina. Este antagonista da heparina, que é administrado por via intravenosa, é uma proteína fortemente básica que forma um complexo inativo com a heparina. No uso clínico dos anticoagulantes orais, a heparina (frequentemente na forma de LMWH) é utilizada de forma aguda para ação em curto prazo, enquanto a varfarina é utilizada para terapia prolongada.
10. Descreva usos terapêuticos para os fármacos citados.
O processo da hemóstase deriva de um delicado balanço entre a coagulação e a fibrinólise. O distúrbio deste equilíbrio, tanto por fatores genéticos como adquiridos, leva a complicações trombóticas e hemorrágicas. A trombose corresponde à formação de trombo localizado na circulação arterial e/ou venosa. A natureza do trombo vai depender da sua localizac¸ão: no sistema venoso é constituído maioritariamente por fibrina, eritrócitos e poucas plaquetas, e no sistema arterial tem um grande número de plaquetas. Isto vai ter implicac¸ão no tipo de agentes usados e os seus alvos celulares. As plaquetas exercem um papel importante na hemóstase que, a nível arterial, pode ocorrer após rotura, fissura ou erosão da placa de ateroma1, com exposição e libertação de fatores trombogénicos, e adesão das plaquetas. Na veia, a trombose ocorre através da ativação da cascata de coagulação. 
Os fármacos antiagregantes e anticoagulantes são fundamentais para o tratamento de muitas doenças a que estão associadas um incremento do risco trombótico, como a doença coronária, cerebrovascular e arterial periférica aguda e crónica, e prevenção e tratamento da trombose venosa. São ainda fundamentais após tratamentos de revascularização, sejam eles coronários ou periféricos percutâneos, ou cirúrgicos, para aumentar a permeabilidade dos procedimentos.