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03/05/2014 1 Fármacos Anti-hipertensivos O que é Hipertensão? De acordo com a Organização Mundial de Saúde (OMS) os valores admtidos são: 120x80mmHg, considerada ótima, sendo 130x85mmHg, considerada limítrofe. Pressão com valores forem superiores a 140x90mmHg, são consideradas Hipertensão, em estágios: 1 (leve - 140x90mmHg e 159x99mmHg) 2 (moderada - 160x100mmHg e 179x109mmHg) 3 (grave - acima de 180x110mmHg). 03/05/2014 2 Sintomatologia Considerada uma doença silenciosa, pois na maioria dos casos não são observados quaisquer sintomas no paciente. A hipertensão arterial é uma doença de origem multifatorial. Contudo, sabe-se que a herança genética e fatores ambientais como obesidade, sedentarismo e estresse, são componentes fundamentais no desenvolvimento da doença hipertensiva. Acredita-se que a patogenia da hipertensão essencial resida em: a) no rim e no seu papel de regular o volume vascular através da eliminação de sal e água; b) no sistema renina-angiotensina-aldosterona através dos seus efeitos sobre o tono vascular sanguíneo, regulação do fluxo sanguíneo renal e metabolismo de sais; c) no sistema nervoso simpático, que regula o tono dos vasos de resistência. 03/05/2014 3 Complicações da Hipertensão Arterial A Hipertensão Arterial é um fator de risco para Aterosclerose. Como qualquer artéria do corpo pode ser obstruída pela aterosclerose, virtualmente todos os orgão podem sofrer alterações decorrentes da hipertensão, sendo freqüentes: no coração - o Infarto Agudo do Miocárdio (IAM), a miocardiopatia e a insuficiência cardíaca. no cérebro - o Acidente vascular cerebral (AVC). nos rins - insuficiência renal. nos olhos - diminuição da visão e problemas na retina. Tratamento Não medicamentoso: Embora não exista cura, é possível um controle eficaz, baseado quer na reformulação de hábitos de vida, permitindo ao paciente uma melhor qualidade de vida. Medicamentoso: O tratamento anti-hipertensivo pode ser realizado em monoterapia, através da utilização de um único fármaco anti- hipertensivo, ou em terapia combinada, isto é, através da associação de dois ou mais fármacos anti-hipertensivos de classes distintas. 03/05/2014 4 Objetivos dos anti- hipertensivos O objetivo primordial do tratamento da hipertensão arterial é a redução da morbidade e da mortalidade cardiovascular do paciente hipertenso. A mortalidade é aumentada em decorrência dos altos níveis tensionais, sendo utilizadas tanto medidas não- medicamentosas isoladas como associadas a medicamentos anti-hipertensivos. 03/05/2014 5 Classes dos anti-hipertensivos Diuréticos. Inibidores adrenérgicos. Vasodilatadores diretos. Bloqueadores dos canais de cálcio. Inibidores da enzima conversora da angiotensina. IECA. Antagonistas dos receptores de angiotensina II. ARA. Diuréticos 03/05/2014 6 Diuréticos São muito utilizados devido à sua eficácia, baixo custo e poucos efeitos colaterais. Apresentam efeito sinérgico quando associados a outros agentes anti-hipertensivos. Uma característica comum a todos os diuréticos é a ação natriurética, que leva à diminuição do Na+ corporal total. Diuréticos utilizados no tratamento de hipertensão arterial Podem ser divididos de acordo com o local do néfron em que eles atuam: Diuréticos que agem na Alça de Henle. Diuréticos que agem no túbulo distal – Tiazídicos. Diuréticos que agem no ducto coletor - Poupadores de potássio. Diuréticos osmóticos. 03/05/2014 7 DIURÉTICOS DE ALÇA 03/05/2014 8 DIURÉTICOS DE ALÇA – Diuréticos espoliadores de potássio Os diuréticos de alça são os mais potentes de todos os diuréticos. A eficácia anti-hipertensiva dos diuréticos de alça é atribuída ao aumento da excreção de sódio e redução do volume plasmático. O efeito diurético ocorre dentro de 15 minutos após a administração de dose intravenosa e dentro de 1 hora após a administração de dose oral. Diuréticos de alça: indicações: Hipertensão arterial leve a moderada. Edema devido a distúrbios cardíacos (ICC), hepáticos e renais. Edema pulmonar agudo. Insuficiência renal (com muita cautela!!!) Ação venodilatadora (↑ PGE2 ) Furosemida e ácido etacrínico aliviam a congestão pulmonar e reduzem a pressão de enchimento do VE na ICC 03/05/2014 9 Diuréticos de alça: 15 – 25% do Na+ do filtrado Inibe o carreador Na+/ K+/ 2Cl- na membrana luminal Inibe o transporte de NaCl para fora do túbulo Diminuem o potencial positivo normal na luz tubular derivado da reciclagem do K+ aumento da excreção de Mg+2 e Ca+2 Não há concentração do interstício, não há ↑ do gradiente pressão osmótica, não há reabsorção de água pelos túbulos coletores Principais fármacos Diuréticos de alça: Furosemida. Bumetanida. Ácido etacrínico. Torasemida. Piretanida. Ef. na excreção urinária: ↑Na+ , K+, Ca2+, Mg2+, Cl-, H+ e ↓ ácido úrico (crônico) Furosemida ↑ HCO3 - e fosfato 03/05/2014 10 Diuréticos Tiazídicos Diuréticos que agem no túbulo distal - Tiazídicos Mecanismo: Inibem a reabsorção de sódio na porção inicial do túbulo contornado distal, através da inibição do co- transportador Na+/Cl- Aumentam a perda de K+ e reduzem a perda de Ca+. São as drogas mais utilizadas e de primeira escolha no controle de pressão arterial. . 03/05/2014 11 Diuréticos Tiazídicos Hidroclorotiazida Clortalidona Indapamida Metolazona. Indapamina Seu efeito anti-hipertensivo deve-se, basicamente, a uma ação vascular direta: Inibição da hiper-reatividade às aminas vasopressoras. Aumento da síntese das prostaglandinas vasodilatadoras. Inibição da síntese de tromboxano A. Inibição do fluxo de íons cálcio nas fibras musculares lisas. 03/05/2014 12 Aspectos farmacocinéticos São bem absorvidos por via oral e estão disponíveis apenas em apresentações orais. A eliminação é principalmente renal. O tempo de meia-vida é de aproximadamente 4 a 6 horas. Efeitos adversos Hipopotassemia (que pode induzir arritmias ventriculares) Disfunção sexual Cãimbras (depleção de K+) Alcalose metabólica. Aumento do ácido Úrico plasmático (devido a redução da volemia) Intolerância à glicose 03/05/2014 13 Diuréticos poupadores de potássio Diuréticos poupadores de potássio São classicamente agentes anti-hipertensivos fracos. Pertencem a esta classe: A espironolactona. A amilorida. O triantereno. 03/05/2014 14 Mecanismo de ação Amilorida e o Triantereno: Atuam ao bloquear os canais de Na+ controlado pelo mediador proteico da aldosterona. Não interferem com a ligação da aldosterona. O mecanismo de ação dessas drogas envolve o bloqueio dos canais de sódio localizados no túbulo distal e ducto coletor. Efeito na excreção urinária: ↑ Na+, Cl-, ↓ K+, H+ , Ca2+, Mg2+ ↑ reabsorção de ácido úrico Mecanismo de ação Espirolactona: Deve-se a inibição competitiva da aldosterona no final do túbulo distal e no duto coletor. É um antagonista do receptor de aldosterona. A função principal da aldosterona é a manutenção do volume de fluido extracelular. 03/05/2014 15 Regulação da Pressão Arterial: Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona Efeitos adversos Hiperpotassemia (hipercalemia), que pode induzir arritmias. Ginecomastia. Irregularidades menstruais. Hirsutismo. Gastrites. 03/05/2014 16 DiuréticosOsmóticos Diuréticos Osmóticos Local de atuação: Túbulo proximal. Alça ascendente de Henle. Túbulo coletor. Efeito na excreção urinária: ↑ Na+, K+, Ca2+, Mg2+, Cl-, HCO3-, fosfato Representantes O manitol é um diurético osmótico. Ureia (I.V.) Glicerina (V.O.) Isossorbida (V.O.) 03/05/2014 17 Manitol Formam um complexo com a água e impedem sua reabsorção no interior do túbulo. Não se mostram úteis no tratamento de condições associadas à retenção de sódio. São usados em elevação aguda da pressão intracraniana ou intraocular e prevenção da insuficiência renal aguda. Inibidores adrenérgicos 03/05/2014 18 Inibidores adrenérgicos Agonistas dos receptores alfa-2-adrenérgicos. Antagonistas dos receptores alfa-1-adrenérgicos. Antagonistas dos receptores beta-1-adrenérgicos – Betabloqueadores. Agonistas dos receptores alfa-2-adrenérgicos 03/05/2014 19 Agonistas dos receptores alfa-2-adrenérgicos São fármacos que atuam no sistema nervoso central, conhecidos como anti-hipertensivos de ação central. Seus principais representantes são: Clonidina. Metildopa. Clonidina O efeito anti-hipertensivo central da clonidina é classicamente atribuído à ativação dos receptores alfa-2- adrenérgicos centrais. É utilizada no controle da hipertensão arterial essencial leve ou moderada. 03/05/2014 20 Metildopa A metildopa é um pró-fármaco. Reduz a atividade do sistema nervoso simpático central por meio da ativação de receptores alfa-2- adrenérgicos. Atualmente a principal indicação da metildopa é o tratamento da hipertensão em mulheres grávidas. Antagonistas dos receptores alfa-1-adrenérgicos 03/05/2014 21 Antagonistas dos receptores alfa-1-adrenérgicos Bloqueiam os receptores alfa-1 adrenérgicos pós- sinápticos, reduzindo a resistência vascular periférica. Apresentam baixa eficácia como monoterapia. Podem induzir o aparecimento de tolerância farmacológica, que obriga o uso de doses crescentes. Antagonistas dos receptores alfa-1-adrenérgicos FÁRMACOS ALFA-BLOQUEADORES: prazosina terazosina Doxazosina Indoramina fenoxibenzamina fentolamina tansulosina. 03/05/2014 22 Betabloqueadores Betabloqueadores Bloqueiam competitivamente os receptores beta adrenérgicos. O que reduz a frequência cardíaca e a força de contração (cronotropismo e inotropismo negativo). Suspensão brusca desses bloqueadores pode provocar hiper-atividade simpática, com hipertensão rebote e taquicardia. 03/05/2014 23 Betabloqueadores Os betabloqueadores são formalmente contra indicados em pacientes com: Asma. Doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). Eles podem provocar: Disfunção sexual . Hiperglicemia, devido à inibição da glicogenólise. Betabloqueadores Atenolol Propranolol Sotalol Nadolol Metoprolol Acebutolol Labelatol Timolol Pindolol Esmolol 03/05/2014 24 Vasodilatadores diretos Vasodilatadores diretos Os fármacos vasodilatadores diretos são utilizados para o tratamento da angina, pois melhoram a performance cardíaca pela diminuição do consumo de oxigênio (O2) durante o trabalho cardíaco. Isto se dá devido à capacidade que os vasodilatadores diretos têm de relaxar o músculo liso vascular, especialmente a dilatação dos grandes vasos. 03/05/2014 25 Vasodilatadores diretos Mecanismo de ação Quando atingem os vasos sanguíneos, os nitratos orgânicos são metabolizados e liberam óxido nítrico (NO), possivelmente por reações com grupos sulfidrilas teciduais. O NO ativa a enzima guanilato ciclase, que produz GMPc, um segundo mensageiro, resultando no relaxamento da musculatura lisa do vaso sanguíneo. Vasodilatadores diretos Efeitos adversos Cefaleia severa. Hipotensão postural. Metahemoglobinemia. 03/05/2014 26 Vasodilatadores diretos Diazóxido nitroprussiato de sódio hidralazina minoxidil Vasodilatadores diretos Utilizados na hipertensão grave e em emergências, podendo ser associados a betabloqueadores e diuréticos. Com exceção do nitroprussiato de sódio, todos os demais fármacos provocam retenção de sódio e água sendo recomendável da associação com um diurético. 03/05/2014 27 Bloqueadores dos canais de cálcio Bloqueadores dos canais de cálcio A ação anti-hipertensiva dos bloqueadores dos canais de cálcio decorre da redução da resistência vascular periférica por diminuição da concentração de cálcio nas células musculares lisas vasculares. Eles são divididos em 3 grupos: Fenilalquilaminas. Diidropiridinas. Benzotiazepinas: 03/05/2014 28 Classificação Fenilalquilaminas: têm ações predominantemente sobre o coração. Ex.verapamil Diidropiridinas: apresentam ações predominantemente arteriolares vasodilatadoras e pouca ou nenhuma ação cardíaca. Ex. nifedipina e anlodipina. Benzotiazepinas: têm ações predominantemente sobre o coração. Ex. diltiazem Mecanismo de ação São substâncias antagonista dos canais de cálcio e, portanto, possuem a capacidade de inibir a entrada de íons cálcio (Ca+) durante a despolarização da membrana do músculo liso e do músculo cardíaco, promovendo a vasodilatação. 03/05/2014 29 Indicações e Efeitos adversos Indicações: São indicados para os casos de angina pectoris estável, arritmias cardíacas e hipertensão leve e moderada. Efeitos adversos: Os mais comuns são vermelhidão, cefaleia, hipotensão, edema periférico e constipação intestinal. IECA 03/05/2014 30 IECA O primeiro inibidor da ECA, isolado de uma fração peptídica do veneno da Botrophs jararaca. Descritos como um “fator potencializador da bradicinina”. São representantes desta classe: Captopril. Enalapril. Lisinopril. Perindopril. Mecanismo de ação A enzima conversora de angiotensina (ECA) é uma metalo-protease capaz de produzir e clivar inúmeros substratos. Ao inibir a ECA, os inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA) impedem a formação da angiotensina II, que tem potente ação vasoconstritora, além de impedir a degradação de bradicinina, um potente vasodilatador. 03/05/2014 31 Indicações e Efeitos adversos Indicações: Os IECA são indicados para o tratamento da HAS e insuficiência cardíaca. Efeitos adversos: Entre os efeitos indesejáveis, destacam-se tosse seca (principalmente pelo captopril), alteração do paladar e reações de hipersensibilidade, hipotensão e hipercalemia. ARA Antagonistas do receptor da angiotensina II: 03/05/2014 32 ARA Estes fármacos antagonizam a ação da angiotensina II por meio do bloqueio específico de seus receptores AT1 presentes nos vasos sanguíneos, reduzindo a resistência periférica. Apresentam bom perfil de tolerabilidade e os efeitos colaterais relatados são tontura e, raramente, “reação de hipersensibilidade cutânea” (rash). Mecanismo de ação Bloqueio dos receptores AT1 da angiotensina II, inibindo a ação do eixo da renina. Portanto os efeitos são similares aos inibidores da enzima conversora, com as vantagens de não atuar sobre a bradicinina e de atuar sobre o ponto final do eixo renina angiotensina, e portanto, sobre a angiotensina II resultante das vias não dependentes da enzima conversora. 03/05/2014 33 Uso Clínico Eficaz como monoterapia para a HAS, no entanto não são tão eficazes na redução da PA quanto os IECA. São úteis também no tratamentoda insuficiência cardíaca, mas atualmente também tem a mesma indicação de uso como substitutos do IECA, como na hipertensão arterial. Efeitos adversos Efeitos colaterais são raros e com taxas semelhantes ao placebo nos estudos realizados. Tosse seca ocorre em menos de 1% enquanto com o IECA chega a 5.5%. Efeitos adversos raros atribuídos ao uso dos bloqueadores AT1 incluem: Hepatotoxicidade Edema angioneurótico Sintomas neuropsiquiátricos. 03/05/2014 34 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. RANG, H. P. et al. Farmacologia. 4 edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001; 2. KATZUNG, B. G. Farmacologia: Básica & Clinica. 9 edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006; 3. CRAIG, C. R.; STITZEL, R. E. Farmacologia Moderna. 6 edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2005; 4. GOLAN, D. E. et al. Princípios de Farmacologia: A Base Fisiopatológica da Farmacoterapia. 2 edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009; 5. FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. Farmacologia Clínica. 3 edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2004. 6. GILMAN, A. G. As Bases farmacológicas da Terapêutica. 10 edição. Rio de Janeiro: Mc-Graw Hill, 2005. 7. CONSTANZO, L. S. Fisiologia. 2 edição. Rio de Janeiro: Elsevier, 2004.
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