Biossíntese do colesterol

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Metabolismo
do Colesterol: 
O colesterol é precursor da vitamina D,
importante e necessário para a formação das
membranas. A biossíntese do colesterol envolve
uma série de vias, existem vários “braços” que
podem ir para a formação de hormônios, vitaminas, ... Isso é para mostrar que essa via de 
biossíntese é importante, visto que leva à formação de moléculas diferentes do colesterol.
Da onde vem o “pool” de colesterol hepático? 
O fígado é um órgão de metabolismo central e é um órgão que vai distribuir esse colesterol 
para os tecidos. Para isso ele precisa ter um pool/reserva de colesterol para fazer essa 
distribuição. Dessa forma, existem duas maneiras do fígado conseguir o colesterol:
-Primeira e mais simples é o colesterol da dieta que vem via quilomícrons remanescentes, que 
são incorporados pelo fígado e remodelado sob a forma de moléculas de lipoproteínas. 
OBS: O colesterol por
sua característica lipídica
não pode ser
transportado sem
nenhum transportador.
Com isso, ele precisa de
moléculas por conta da
sua hidrofobicidade e
pelo plasma ser um
ambiente hidrofílico
(aquoso), essas
moléculas lipídicas – o
triacilglicerol e o
colesterol – precisam de
transportadores. Esses
transportadores
plasmáticos são as
lipoproteínas. Quem
transporta e entrega o
colesterol para os tecidos seria, por exemplo, a LDL.
Comer muito colesterol aumente o LDL plasmático e agora no exame de sangue está havendo 
uma definição melhor dessas frações lipoproteicas, já que antes era só colesterol total – um 
método simples. Agora determina-se que é importante saber o quanto que a pessoa tem de 
LDL e HDL. Além disso, o balanço entre os dois também é importantíssimo.
-Segundo temos a biossíntese. O fígado é um órgão que também é capaz de fazer a síntese do 
colesterol. Ele faz a biossíntese de colesterol para exportar para outros tecidos, tecidos extra-
hepáticos que não tem uma biossíntese ideal. Dessa maneira, ele exporta através dessas 
lipoproteínas faladas (LDL)
-Terceiro que é o colesterol sintetizado em tecidos extra-hepaticos. Chamamos de efluxo de 
colesterol, que sai dos tecidos que tiveram uma biossíntese muito exagerada para o fígado, 
quem faz esse transporte reverso do colesterol é a HDL. O fígado vai organizar esse colesterol 
sob a forma das lipoproteínas e secretar para tecidos que necessitam. Além disso, o colesterol 
também é liberado na bile e utilizado para produção de sais biliares.
Existe um fluxo de entrada e saída de colesterol hepático. Fígado é muito importante nesse 
processo e qualquer desbalanço vai causar um excesso de colesterol plasmático 
A biossíntese de colesterol nos tecidos extra-hepaticos é uma biossíntese muito complexa e 
por isso muitos livros suprimem reações. O importante é aprender a reação regulada, por onde
agem as drogas de controle do colesterol.
Biossíntese: 
Na imagem existe apenas 1/3 das reações e
tem reações que se repetem. 
Qual a molécula que vai doar os carbonos
para fazer a molécula de colesterol?
É a Acetil Coa, que vem da via glicolitica
(piruvato -> acetil Coa) que usou glicose. A
molécula que precisamos ingerir para fazer
biossíntese de colesterol é carboidrato
(glicose).
Comeu muito açúcar vai fazer colesterol, mas
para isso precisa de sinalização hormonal para
a biossíntese. O principal hormônio que
sinaliza vias de biossíntese é a insulina, ela é
responsável por sinalizar toda a biossíntese de
lipídios. Produção de ácidos graxos é
sinalizada positivamente pela insulina. Com
isso, temos a AMPK, que é uma enzima importante, insulina que é uma fosfatase, que é 
importante para acelerar a via glicolitica e também por acelerar a biossíntese de lipídios (é um 
exemplo de desfosforilaçoes que podem acelerar uma via).
A insulina ativa uma fosfatase que vai acelerar as reações.
A principal reação da biossíntese: 
HMG coa -> mevalonato, única etapa que é regulada, por fosforilação mediada por hormônios. 
Glucagon e adrenalina regulam negativamente.
Controle da síntese de colesterol:
HMG coa -> mevalonato ativado por insulina e inibido por glucagon e epinefrina.
HMG-Coa-Redutase
Insulina ativa uma fosfatase
(desfosforilaçao da enzima, que 
ativa)
Glucagon e epinefrina ativa PKA
(fosforilação indireta da enzima, que 
inativa)
Estatinas são importantes, foram descritas como inibidoras da enzima HMG-Coa-Redutase, é 
uma droga inteligente, isso porque age em apenas uma enzima do metabolismo. Hoje em dia 
sabe-se que elas podem ativar/inativar outras moléculas, mas de fato elas tem uma afinidade 
muito alta pela HMG-Coa-Redutase. A ingestão de colesterol não é o grande vilão do aumento 
do colesterol plasmático, o excesso de colesterol é pela biossíntese. Isso porque a HMG-Coa-
Redutase tem ação acelerada pela ingestão descontrolada de carboidratos, produzindo assim 
muito colesterol. Existe então um desbalanço de biossíntese e não de ingestão de colesterol.
Paciente tem problema pela biossíntese e não pela ingestão.
A ingestão de colesterol não é tão importante para a produção de colesterol.
Triacilglicerol podem ser absorvidos junto com moléculas de colesterol.
Triacilglicerol não é absorvido da forma que ele é, para isso precisa ser clivado por uma lipase 
intestinal. O triacilglicerol precisa de uma lipase para ser absorvido, degrada em três ac graxos 
e uma molécula de glicerol.
Na mucosa intestinal eles são degradados,
absorvidos e reorganizados, para serem
transportados por quilomicros -
lipoproteínas que são formadas por essa
reorganização do triacilglicerol. O
quilomicron é a primeira lipoproteína que
a gente vai fazer a biossíntese, ele é
sintetizado no intestino, são organizados
com triacilglicerol e com colesterol (em
menor proporção). Eles vão para os vasos
linfáticos, ganham a corrente
sanguínea/plasma e podem ser removidos
pelos tecidos.
OBS:
Formação de quilomicrons ocorre a partir dos lipídeos da dieta: gotículas de lipídios vindos da 
dieta são degradados em micelas menores por uma lipase pancreáticas. Com isso o 
triacilglicerol é degradado, absorvido e reorganizado em quilomicron, depois da formação 
ocorre a endocitose dele pelos vasos linfáticos.
Lipoproteína:
Lipoproteína são proteínas hibridas e por isso é muito difícil de ser estudadas, são moléculas 
grandes que carregam lipídios, e algumas são apolopoproteínas (várias proteínas grudadas).
Xenical:
Xenical se liga a essa lipase intestinal formando um complexo, ela não pode se ligar ao 
triacilglicerol (substrato) e acaba sem ser degradado e não é absorvido, sendo excretado pelo 
intestino. Essa situação ocorre na luz intestinal.
A obesidade vem, principalmente, do excesso de carboidrato e não da ingestão de lipídios. 
Nesse sentido, o xenical representa de 5 a 10% de perda de peso para um grande obeso. Para 
uma pessoa que só ingere carboidrato não representa nem 5%. Triacilglicerol vem 
principalmente das frituras.
Colesterol:
A absorção do colesterol ocorre de
maneira mais simples. Possui uma
molécula que é responsável pelo
seu transporte, que está presente
nas vilosidades. Dessa forma, ele é
absorvido e então uma enzima
chamada de ACAT – ela consegue
pendurar acil/ácido graxo à
molécula de colesterol - que irá
fazer a esterificação do colesterol.
Dessa forma, a esterificação é
uma maneira de guardar o
colesterol (em forma de gotículas
lipídicas).
OBS : Hoje em dia se sabe que
todas as células possuem gotículas
de lipídeos (triacilglicerol e
colesterol esterificado).
O transporte desse colesterol
ocorre por quilomicron – composto por uma proteína
apo-B-48, colesterol e principalmente triacilglicerol.
Lipoproteínas:
LDL (low density): a parte proteica parece um macarrão, mas existem diversos esquemas de 
lipoproteínas. Ela se organiza da seguinte forma: 
Colesterol esterificado presente no núcleo da LDL, triacilglicerol também no interior da 
molécula– devido a sua característica muito apolar. Além disso, na parte externa existem 
fosfolipideos com a face polar para fora e partes com carga (polaridade) de colesterol livre para
fora. Existe também a Apolipoproteína B-100 abraçando e organizando a molécula de LDL. 
Cada lipoproteína tem a sua apolipoproteina especifica, visto que ela faz a sequência de AA 
que vai se encontrar com seu receptor no tecido alvo, ligação chave-fechadura
Quilomicron
VLDL (muito baixa densidade)
IDL (lipoproteína de densidade intermediaria)
HDL (alta densidade)
A diferença está na densidade, na composição de proteína, de lipídios e em sua função – cada 
uma possui uma função especifica. 
Purificação de lipoproteínas: recebe o plasma e faz-se centrifugação. Quilomicron e VLDL 
ficam no topo do gradiente, eles não possuem cor e são leitosos. Depois vem a LDL, que possui 
caroteno, ou seja, fica amarela. Já a HDL é mais alaranjada, já que também transporta 
carotenoides e fica embaixo do gradiente.
O tamanho, a quantidade e a forma
(grande/pequeno) delas são diferentes. O
quilomicron maior acabou de ser sintetizado, já
o menor é o remanescente que está voltando
para o intestino depois de ter dado triacilglicerol
ao tecido alvo. A mesma coisa ocorre com as
VLDL, que possui grande quantidade de
triacilglicerol. Normalmente as lipoproteínas
lipases dos tecidos removem triacilglicerol
dessas lipoproteínas (lipoproteínas lipase NÃO
remove colesterol). 
A LDL e a HDL são mais regulares comparando
com a forma das anteriores.
Os quilomicrons são sintetizados no intestino, a
VLDL no fígado, a ILDL e LDL são sintetizadas a
partir da VLDL e a HDL é sintetizada também no fígado. As albuminas são sintetizadas no tecido
adiposo durante o jejum, onde há a quebra de triacilglicerol e depois é exportado via albumina,
ou seja, os ácidos graxos do tecido adiposo chegam nos tecidos que necessitam de sua energia 
através da albumina.
OBS: 
-O VLDL é sintetizado apenas no fígado, sua produção no intestino é muito insignificante. Os 
lipídios dela são bastante compostos de triacilglicerol. 
-A LDL é sintetizada a partir da VLDL (quando perdem seus lipídios, ela é convertida em LDL), 
ou seja, a LDL é o produto do metabolismo da VLDL. É a molécula com maior porcentagem de 
ésteres de colesterol. 
-As HDLs são sintetizadas apenas no fígado, sua função é remover o colesterol em excesso, por 
isso tem dois “tipos” que dependem do “estado/fase” dela. São proteínas com maiores 
porcentagens
A porcentagem de proteínas e lipídios também são importantes:
O quilomicron possui 1-
2% de porção proteica –
uma quantidade mínima
– 98-99% é basicamente
lipídios (88 de
triacilglicerol, 8 de
fosfolipídios, 3 de
colesterol ...). O
colesterol da molécula
de quilomicron fica com
ela, ele não é um
importante
transportador de
colesterol. 
A VLDL possui de 7-10
de proteínas, também é
um importante
transportador de
triacilglicerol e há um importante aumento de porcentagem de colesterol (15%). 
A LDL, 21% de porção proteica 79% de porção lipídica – 13 de triacilglicerol e das lipoproteínas 
é a que tem a maior quantidade de colesterol 48 – ou seja, é a molécula que transporta 
colesterol.
A HDL é produzida no fígado, com 57% de proteína (o que garante a sua característica de alta 
densidade) proporção proteína lipídio é vencida pela proteína. Dos lipídios 46% são de 
fosfolipídios, é uma molécula mais polar, hidrofílica, menos...
Albumina possui 99% de proteína e 1% de lipídios, sendo que 100% são ácidos graxos 
(principal transportadora de ac graxos).
Colesterol bom e ruim (LDL e HDL):
OBS: A placa de ateroma não ocorre na luz do vaso – como é demonstrado em vários 
esquemas errados – LDL é depositada em camada subendotelial.
No trato digestório a gente absorve os triacilglicerol e colesterol e organiza primeiramente na 
forma de quilomicron. Ele vai ser organizado e vai para a circulação, nos capilares dos tecidos 
ele vai liberando o triacilglicerol e o quilomicron remanescente vai ser recolhido pelos 
hepatócitos e é destruído. Esse quilomicron remanescente é usado para fazer a biossíntese da 
VLDL, a primeira lipoproteína sintetizada pelo hepatócito e libera essa molécula. 
Na imagem existem bolas
vermelhas e amarelas, as
vermelhas são triacilglicerol e
amarelas são colesterol. Nos
capilares dos tecidos o
triacilglicerol é removido por
lipoproteínas lipases. Dessa
forma, a VLDL é convertida em
IDL e logo depois nos capilares
dos tecidos novamente o
triacilglicerol é removido por
lipoproteínas lipases e é
convertida em LDL. Logo, o
fígado não sintetiza LDL, o
fígado sintetiza a VLDL, que é a
precursora da LDL.
A LDL possui grande quantidade
de colesterol, mas isso não
ocorre porque a molécula
precursora – o VLDL – ganhou
colesterol. O que ocorre é que a
quantidade de triacilglicerol
diminui e a porcentagem
relativa de colesterol acaba
aumentando, já que um diminui
e ela continua constante.
A LDL transporta colesterol para
os tecidos via de endocitose
mediada por receptor. Na
imagem, a apoB100 que está
em azul é reconhecida pelo
receptor de alguma célula que
precisa de colesterol e ele é
endocitado.
Uma coisa importante é que 70% de toda a LDL
produzida retorna para os hepatócitos, ou seja,
70% de LDL é produzida em excesso. Nós
produzimos uma quantidade muito maior de
LDL do que precisamos. No fígado também
ocorre processo de endocitose mediada por
receptor e esse excesso de colesterol é
transformado em sais biliares – como forma de
se livrar do colesterol. A endocitose da LDL é
mediada por receptor de membrana e quando
a lipoproteínas liga o receptor ocorre a
endocitose. Faz-se o endosoma, se fundi com o
lisossoma que degrada os produtos. Dessa
forma, os lipídios e aminoácidos são
armazenados. 
OBS: Existem duas maneiras do fígado conseguir colesterol:
-Vem da dieta via quilomicron
-Síntese
A HDL possui uma biossíntese a parte. É sintetizada pelos hepatócitos, mas de uma maneira 
separada das outras. Possui papel de controle do fluxo de colesterol, pega/remove o colesterol 
que o tecido recebeu ou produziu de forma exagerada e leva para o hepatócito. Ela é chamada 
de bom colesterol porque ela recolhe o colesterol em excesso dos tecidos. Também é capaz de 
remover o colesterol em excesso das outras lipoproteínas. A função primordial do HDL é fazer o
transporte reverso do colesterol. Uma das maneiras de aumentar a HDL é fazendo exercício 
aeróbico, mas ninguém sabe como isso acontece.
A HDL não forma placa de ateroma, pelo contrário, ela ajuda a controlar a placa. Entretanto ela 
é muito pouco estudada, tanto seu receptor quanto o efluxo de colesterol.
Existe uma proteína plasmática: a CETP (proteína transferidora de ésteres de colesterol), essa 
molécula é presente em caucasianos – asiáticos não tem CETP no plasma – ela pega o 
colesterol da HDL e devolve para a LDL, ela faz um transporte que não é bom. É um indicador 
de risco para placa de ateroma.
OBS:
A CETP é uma proteína transferidora de ésteres
de colesterol. Ela pega o colesterol da HDL e
devolve para a VLDL e para a LDL, podendo
então agravar o risco de formação de placas de
ateroma, já que se aumenta a quantidade de
ésteres de colesterol nas moléculas de LDL,
favorecendo sua incorporação ao subendotélio. 
A CETP cria uma ligação hidrofóbica entre a HDL
e a LDL (e a VLDL também), desfazendo o que a
HDL faz.
 
Sabe-se que caucasianos tem muita CETP e
asiáticos, pouca. O excesso de CETP é um fator
de risco para formação de placas de ateroma. 
Toda placa de ateroma tem um trombo
associado, logo uma pessoa que tem problemas
com a fibrinólise terá tendência à dificuldade de
dissolver a rede de fibrina. 
Existe uma proteína, a paraoxonase que é uma
proteína antioxidante ligada à HDL, que impede
a peroxidação da LDL, impedindo a formação da placa de ateroma. VitaminaC e E também 
impedem a peroxidação, e o cigarro estimula a peroxidação.
Formação da Placa de Ateroma:
Toda LDL retorna para o fígado, logo os receptores hepáticos são importantíssimos. Nós temos 
uma doença genética chamada hipercolesteroemia familiar, os portadores dessa doença não 
sintetizam receptor de LDL hepático ou quando sintetizado possui erros que não conseguem 
reconhecer a LDL. Dessa maneira, nessa pessoa o LDL permanece no plasma, visto que ele não 
consegue ser captado pelo fígado. Existe uma outra situação onde há o comprometimento do 
receptor hepático, com excesso de LDL no plasma – dieta rica em gordura – ocorre uma 
diminuição da biossíntese de receptores (ocorre uma “down regulation” dos receptores). Os 
pacientes nas duas situações apresentarão excesso de colesterol no plasma.
O excesso de LDL no plasma ira formar as placas de ateroma. LDL é capaz de atravessar o 
endotélio, sofre peroxidação lipídica e se deposita na camada subendotelial. A camada 
subendotelial é uma camada que possui intenso metabolismo e existem muitas espécies 
reativas de oxigênio prontas para fazer peroxidação. A LDL é uma molécula de fácil 
peroxidação, já que é muito pequena e possui muitos lipídios. 
A primeira peroxidação
transforma a LDL em MM-LDL
(LDL minimamente peroxidada).
Essa MM-LDL é muito bioativa e é
capaz de estimular o endotélio à
produzir dois fatores: o MCP1 e
M-CSF. No endotélio o MCP1 é
uma molécula quimiotáctica que
vai atrair monócitos e aumentar
o número de receptores para o
mesmo. Dessa forma, monócitos
passaram para a camada
subendotelial e o M-CSF irá fazer
a diferenciação do monócito para
macrófago. Evidencia-se,
portanto, a importância da LDL
que induz a produção desses
fatores.
Logo depois a LDL sofre a segunda peroxidação convertendo-se em OX-LDL. A OX-LDL é a 
molécula que o macrófago possui receptor (receptor carniceiro). Com isso o macrófago 
engloba essa molécula peroxidada e vira um macrófago grande – a célula espumosa, que é um 
macrófago cheio de colesterol. Entretanto quando o colesterol está em excesso ele forma 
cristais de colesterol. Dessa forma, essas células espumosas acabam morrendo e se depositam 
na camada subendotelial.
O acumulo de células, células mortas e pedaços de células vai empurrando o endotélio. Dessa 
forma, a luz do vaso vai diminuindo e vai causando injuria no vaso, com isso vai havendo 
formação de trombo – ao empurrar o endotélio ocorrem injurias e assim, fosfolipídios e 
colágeno são expostos –, que piora mais ainda o processo da placa de ateroma, já que diminui 
ainda mais a luz. 
Existe um centro necrótico na placa de ateroma. Nessa placa podemos encontrar células 
espumosas (macrófago cheio de colesterol), migração de células de musculatura lisa, pedaços 
de macrófagos, muitos cristais de colesterol, cálcio... é uma região muito rígida, o núcleo possui
muito cálcio e cristais. Ou seja, a placa de ateroma é antes de tudo uma região inflamatória. 
OBS: a LPa dificulta a dissolução do coagulo e também está muito presente em caucasianos. 
Esteatose Hepática:
Uma das coisas que a gordura
abdominal causa é o fígado gordo ou
esteatótico. Na imagem é uma
esteatose alcoólica, já que o álcool
leva a deposição de triacilglicerol – o
fígado gordo está com muito
triacilglicerol. O hepatócito acumula
triacilglicerol. O alcoólatra pode vir a
desenvolver cirrose hepática. 
Existe a esteatose hepática não alcoólica é devido a obesidade. O obeso possui suas vísceras 
cobertas por uma camada de gordura/triacilglicerol em volta. O fígado do obeso tem 
esteatose.
O etnol em excesso vai a acetaldeído, depois acetato e depois CO2 e agua. Entretanto etanol na
presença de alcool desidrogenase vai produzir muito NADH. Dessa forma, o figado precisa 
detoxificar esse excesso de NADH que vem da metabolização do etanol. Com isso o excesso de 
NADH vai diminuir a oxidaçao de acidos graxos e consequentemente vai aumenta muito a 
formaçao de triacilglicerol, que vai formar o figado gordo. Alem disso, o acetoaldeido é capaz 
de modificar proteinas que pode causar processos inflamatorios, alergicos, ou seja, o alcool é 
toxico para o hepatocito. 
Outras hiperlipidemias –
aspectos físicos:
Existem sinais fisicos das hiperlipidemias
ou das deslipidemias. Nas imagens são
apenas de colesterol.
O xantelasma é uma doença da pele que se
apresenta como um conjunto de pequenas
bolsas amareladas ligeiramente salientes,
situadas nas pálpebras e constituídas por
depósitos de colesterol. Um xantoma é a
deposição de material amarelado rico em
colesterol nos tendões e outras partes do
corpo.