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11/03/2017 1 Aula de: Claudine Cezário e Geórgia Sampaio Profa. Da disciplina: Geórgia Sampaio Fernandes Cavalcante Obs: Alguns fármacos de ação local não precisam chegar ao plasma. Administração intravenosa e intra-arterial pulam essa etapa. Local de administração Sangue Implica na passagem através das barreiras biológicas. Farmacocinética É o processo pelo qual o medicamento, principalmente administrado por via oral, intramuscular ou retal, chegam, sem sofrer alterações, ao meio tissular, de onde se distribuirão pelo corpo, em geral através do sangue. ABSORÇÃO O Fármaco move-se no organismo de duas maneiras: Fluxo de massas Corrente sanguínea Difusão Molécula por molécula (curta distância) ABSORÇÃO Principal desafio: Atravessar as barreiras celulares (membranas) A velocidade e eficiência de absorção depende do ambiente em que o fármaco é absorvido. 11/03/2017 2 A matriz celular funciona como filtro permitindo a passagem de moléculas menores, barrando as maiores. Fármacos são moléculas de que dimensões? Como atravessam as membranas? 11/03/2017 3 PRINCIPAIS MECANISMOS DE ABSORÇÃO DIFUSÃO PASSIVA (Difusão direta através de lipídios) DISSOLUÇÃO NA MEMBRANA LIPÍDICA A FAVOR DE UM GRADIENTE DE CONCENTRAÇÃO UTILIZADA POR MOLÉCULAS NÃO POLARES (Lipossolúveis) Ex. Gases CO2 e O2 Sais / Alcalóides / Organofosforados Anestésicos, Tranqüilizantes e Narcóticos Sedativos / Antibióticos / Hormônios, Etc. Difusão passiva EX: Fármacos administrados por via Intramuscular e subcutânea Sistema não saturável Difusão direta através de lipídios Depende da: Solubilidade X Permeabilidade permeabilidade de uma molécula através de uma determinada membrana é seu coeficiente de partição lipídeo/água Hidrofílicas Grau de ionização Efeito do pH na difusão de fármacos A maioria dos fármacos são ácidos ou bases fracas, podendo existir na forma ionizada ou não ionizada, variando a razão entre as duas formas com o pH. Fármacos ácidos Liberam prótons formando ânions HAH+ + A- forma não-ionizada no estômago melhor absorção Fármacos básicos BH + B +H + forma não-ionizada no intestino melhor absorção PKa constante de dissociação 11/03/2017 4 Difusão passiva - Fármacos não ionizados A relação das duas formas Depende: Do pH do local de absorção e pela força do ácido ou base fraco que é representada pela constante de dissociação o pKa. Valores de pKa pKa (constante de dissociação) é a medida da força da interação de um composto com um próton. Quanto mais baixo o valor do pKa de um fármaco mais forte é o ácido. Inversamente quanto mais alto o pKa, mais forte a base. DIFUSÃO PELOS POROS AQUOSOS – Ocorre principalmente devido à presença de capilares fenestrados. Substâncias hidrossolúveis e de pequeno tamanho (íons inorgânicos, uréia, metanol, água). Influenciado pelo diâmetro das frenetras. Poros de 4 a 7 Å para a maioria das células e cerca de 30 a 40 Å para as células endoteliais dos capilares. DIFUSÃO 11/03/2017 5 MEDIADOS POR PROTEÍNAS CARREADORAS DIFUSÃO FACILITADA / TRANSPORTE ATIVO Penicilinas, fluorouracil (antineoplásico semelhante a um metabólito normal). Substâncias hidrossolúveis Apolares e polares TGI, Túbulos renais, barreira hematoencefálica Poucos fármacos são transportados por esse sistema, pois poucos possui estrutura parecida com os metabólitos de ocorrência natural. Envolve gasto de energia; Ocorre contra um gradiente de concentração; Saturáveis e seletivos; Transporte Ativo Endocitose PINOCITOSE – Transporte ativo Processo de absorção na qual ocorre invaginação da membrana celular em torno de moléculas → vesículas intracelulares que se destacam da membrana, exigem gasto de energia e não requerem transportadores nas membranas celulares É o caso de moléculas grandes que são englobadas e internalizadas Ex.: Insulina 11/03/2017 6 ABSORÇÃO Via de administração; Características físico-químicas dos fármacos; A forma farmacêutica; Motilidade gastrintestinal e taxa de esvaziamento gástrico Qualidade da formulação do produto. Este processo é dependente de: Solução > Suspensão > Cápsulas > Comprimido Forma farmacêutica LIGADOS AO MEDICAMENTO •Lipossolubilidade •Peso molecular •Grau de ionização •Concentração do fármaco no local de absorção. LIGADOS AO ORGANISMO •Vascularização do local •Superfície de absorção •Permeabilidade capilar FATORES ENVOLVIDOS NA ABSORÇÃO Formas de atravessar as membranas 11/03/2017 7 Distribuição das drogas Fármaco Compartimentos do corpo DISTRIBUIÇÃO Imagem: (CHRISTOFF, 2013) DISTRIBUIÇÃO Distribuição das drogas Processo no qual a substância reversivelmente abandona a corrente sanguínea e passa para o interstício e/ou células ou tecidos 11/03/2017 8 FÁRMACO Administração Direta Absorção a partir do sítio de aplicação PLASMA Tecidos Suscetíveis Tecidos Ativos Emunctórios Tecidos Indiferentes metabolização reservatório elimininação DISTRIBUIÇÃO Distribuição dos fármacos nos diversos compartimentos depende de: Permeabilidade através das barreiras teciduais; Ligação dentro dos compartimentos e fármaco-proteína; Partição pelo pH; Partição óleo:água. Débito cardíaco; Fluxo sanguíneo regional; Volume de distribuição. Permeabilidade através das barreiras teciduais Permeabilidade capilar – Vai depender da continuidade ou descontinuidade da membrana basal endotelial. Natureza do química do fármaco 0s medicamentos atingem os diferentes tecidos com velocidades diferentes, dependendo de sua capacidade de atravessar membranas. Medicamentos lipossolúveis atravessam as Memb. Cel. com mais rapidez que os hidrossolúveis Os hidrossolúveis tendem a ficar no sangue (aquoso) Outras se concentram em tecidos específicos: glândula tireóide, fígado, SNC e rins 11/03/2017 9 Barreiras anatômicas entre sangue e tecidos Barreira hematoencefálica: Presença de capilares não fenestrados. Barreira placentária: Por ela passam somente drogas lipossolúveis Barreira hematotesticular: Por ela só passam substâncias pouco polares Permeabilidade através das barreiras teciduais Barreira hemato-encefálica Consiste de uma camada contínua de células endoteliais unidas por zônulas de oclusão. Torna o cérebro inacessível a muitas drogas de ação sistêmica, incluindo agentes antineoplásicos e alguns antibióticos, como aminoglicosídeos, cuja lipossolubilidade é insuficiente para permitir sua penetração na BHE. 11/03/2017 10 Ligação dentro dos compartimentos Ligação a proteínas plasmáticas e teciduais FÁRMACO Forma Livre Forma Ligada Alfa- Glicoproteína Ácida ALBUMINA Lipoproteínas e Proteínas das Membranas Eritrócitos Leucócitos Plaquetas Beta- globulinas drogas de ácidas drogas de básicas drogas de básicas Ligação a proteínas plasmáticas • Alta ligação a proteínas → Baixa eliminação → Maior duração do efeito • Baixa ligação a proteínas → Alta eliminação → Menor duração do efeitoFármaco Livre Proteína + Complexo Fármaco-Proteína Com ação farmacológica Farmacologicamente Inerte Interferem na ligação fármaco-proteína plasmáticas • Concentração do fármaco livre no plasma • Concentração de proteínas no plasma • Afinidade pelos locais de ligação nas proteínas 11/03/2017 11 Saturação dos Sítios de ligação Velhice ( da capacidade de ligação) Gestação (hemodiluição) Competição entre fármacos AUMENTO DA FORMA LIVRE Hipoalbuminemia ( cirrose, síndrome nefrótica, desnutrição grave e uremia) Ligação com a proteína plasmática pode variar: 15% ou menos de ligação por exemplo: paracetamol(Tylenol®) e metronidazol(Flagyl®) . 95% ou mais de ligação por exemplo: diazepam (Valium®) e warfarina (Coumadin)® Maior possibilidade de interação com as drogas que se ligam mais às proteínas. Ligação a proteínas teciduais Alguns tecidos funcionam como reservatórios do medicamento, prolongando a distribuição. • Tecido adiposo: Medicamentos de alta lipossolubilidade. Ex.: medicamentos que se acumulam no tecido adiposo, deixam esses tecidos lentamente e, em consequência, circulam pela corrente sanguínea durante vários dias após a administração. O DDT se acumula no tecido adiposo. 11/03/2017 12 Ligação a proteínas teciduais • Ossos: Drogas que apresentam alta afinidade pelo cálcio. Ex: Tetraciclinas, Flúor, chumbo. • Núcleo dos hepatócitos: Drogas que tem afinidade pelos ácidos nucléicos. Ex: Mepacrina (droga antimalárica). Se a droga permanece em uma grande proporção de formas ionizadas ela pode se confinar a locais como o plasma ou líquido intersticial Partição do pH (grau de ionização) Partição óleo: água (Lipofilicidade) Fármacos lipofílicos movem-se mais facilmente através das membranas e hidrofílicos precisam das fendas para penetrar. A lipossolubilidade quando excessiva pode prejudicar a distribuição fazendo com que a droga se restrinja a determinados locais como o tecido adiposo. Ex.: Anestésicos gerais barbitúricos. Coeficiente de partição óleo/água É relativamente baixo para a maioria dos fármacos; Quanto menor, menos é sequestrado pela gordura corporal; Quanto mais próximo de 10, mais pode se acumular no tecido adiposo, limitando a utilização. A um baixo suprimento sanguíneo (< de 2% do DC) os fármacos são levados lentamente para a gordura corporal. Fármacos lipossolúveis administrados continuamente possuem acúmulo significativo no tecido adiposo. (exemplo xenobióticos – pesticidas) 11/03/2017 13 Vascularização tecidual (Fluxo sanguíneo regional) Maior vascularização ↔ maior distribuição. Tecidos que recebem uma porcentagem maior do débito cardíaco tendem a receber concentrações maiores de um fármaco que se encontra dissolvido no sangue. Volume de distribuição Vd = Dose (mg) / Concentração Plasmática (mg/L) - Permite estimar a quantidade do fármaco disponível no sangue - Permite estimar a concentração ideal Fatores q interferem no Vd: 1) Quanto o Vd, significa que a dose para atingir a concentração ideal
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