SÍNDROME DE CUSHING

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SÍNDROME DE CUSHING 
Hormonio adrenocorticotropico- ACTH 
 Polipeptídeo de 39 aminoácidos; 
 Secreção controlada pelo CRH; 
 Pré-pró-hormônio: pró-opiomelanocortina- ACTH- MSH beta-lipotrofia e beta 
endorfina. 
Função dos glicocorticóides 
 Aumento da gliconeogênese. 
 Mobilização de aminoácidos dos tecidos extra-hepáticos. 
 Diminuição da utilização de glicose pelas células. 
 Aumento da resistência à insulina. 
Função dos glicocorticoides: 
 Cortisol é hormônio catabólico. 
 Redução da proteína celular- catabolismo. 
 Aumento das proteínas plasmáticas e hepáticas. 
 Mobilização de ácidos graxos. Mas ele leva ácidos graxos para alguma região, que é 
no tronco. 
 Estabilização da membrana lisossômica. 
 Diminui leucócitos. 
 Diminuição da permeabilidade capilar, diminuindo extravasamento de substâncias. 
 Suprime sistema imune causando redução acentuada da reprodução de linfócitos. 
 Bloqueia a resposta inflamatória às reações alérgicas. 
 Individuo com excesso de cortisol circulante diminui a resistência às infecções. O 
risco de morrer por infecções é grande. 
 Diminuição da migração dos linfócitos para a área inflamada. 
 Pneumonia é mais grave em paciente que toma corticoide do que naquele que não 
toma. 
Síndrome de Cushing 
 Estado clínico resultante da exposição prolongada e inapropriada a quantidades 
excessivas de glicocorticoides. Pode resultar da administração terapêutica 
prolongada de glicococorticóide (etiologia mais frequente) ou da 
hiperprodução crônica de cortisol, desta a causa mais comum é adenoma 
hipofisário secretor do ACTH. 
 Doença de Cushing- produção excessiva de ACTH hipofisário. 
 Incidência- 30 casos por milhão. 
 Chama-se de doença quando está no eixo hipotalâmico-hipofisário. Excesso 
de produção de ACTH hipofisário. Se for por um tumor pulmonar, chama-se 
síndrome. 
 Doença rara e que chama atenção. Não tem como esquecer. 
 Ausência de periodicidade circadiana da secreção de ACTH e cortisol. 
Ausência de resposta do ACTH ao estresse. Retroalimentação negativa 
anormal dos glicocorticoides sobre secreção de ACTH. Inibição da secreção 
de GH e gonadotrofinas. 
 O cortisol é mínimo à meia noite e máximo às 8 horas da manha. 4 horas da 
tarde já esta metade das 8 horas da manhã. A primeira coisa que ocorre na 
síndrome de Cushing é a perda da ritmicidade. 
 Cortisol é o hormônio do estresse. Se estressar, ele aumenta. Esse paciente 
perde esta resposta de elevação do cortisol quando estressado. Geralmente 
tem amenorreia, disfunção erétil e parada de crescimento nos jovens e 
adolescentes. 
 Perde capacidade da retroalimentação negativa. Se der cortisol a esse 
paciente não vai bloquear a síntese do ACTH. 
Etiologia: 
 ACTH dependente. 
 ACTH- independente. 
 É dependende ou não do ACTH? 
ACTH- dependente: 
 Doença de Cushing. 
 Síndrome do ACTH ectópico. 
 Síndrome do CRH ectópico. 
 Na doença de Cushing, há ou uma hiperprodução de CRH (hormônio liberador da 
corticotrofina) ou um adenoma em que há excesso da produção de ACTH. 
Raramente há também produção ectópica de CRH. E esse CRH circulante, pode ser 
dosado, estimula a hipófise a produzir ACTH que estimula adrenal a liberar cortisol. 
 Individuo com tumor brônquico que produz ACTH, além da síndrome de Cushing 
tem a síndrome neoplásica (emagrecimento, tosse, secreção), então geralmente 
esses indivíduos têm sintomas mais significativos, sendo os sinais mais severos. 
ACTH-independente: 
 Adenoma adrenal. 
 Carcinoma adrenal. 
 Hiperplasia macronodular adrenal. 
 Hiperplasia nodular pigmentar primária. 
 Na maioria das vezes quando é independente, é um adenoma adrenal, mas 
pode ser carcinoma e poder ser hiperplasia. Nesses casos, é uma produção 
autônoma, que não depende do ACTH. 
Doença de Cushing 
 Macroadenoma hipofisário. 
 Carcinomas são raros. 
 Predomínio no sexo feminino 2:1. 
 Pico de incidência- 10-40 anos. 
 Carcinomas são extremamente raros. 
 Raramente, faz parte da MEN-1. (hiperparatireoidismo, tumores hipofisários e 
tumores pancreáticos). 
 Pensar sempre primeiro no adenoma adrenal. 
 Quando se fala em doença de Cushing, sabemos que é na hipófise. Qual é o mais 
frequente? Adenoma. E qual mais frequente? Microadenoma. 
Síndrome de ACTH ectópico: 
 10-15% dos casos de síndrome de Cushing. 
 Predomina em homens. 
 Pico de incidência- 40-60 anos. 
 Tumores carcinoide ou neuroendócrinos -Câncer medular de tireoide- 
feocromocitoma- câncer pulmonar de pequenas células. Principais produtores 
de ACTH ectópico. 
Não dependentes de ACTH: 
 10-15% dos casos de síndrome de Cushing: 
o Adenomas adrenais: 
 Quase sempre abaixo de 3 cm. 
 Tumores pequenos < 3 cm. 
 Encapsulados. 
 Atrofia cortical da adrenal lisa. 
 Secreção autônoma. 
 60% das causas adrenais de Síndrome de Cushing. 
 Se há atrofia da glândula contra-lateral, se optar por retirada cirúrgica, faz-se 
necessário repor cortisol. 
o Carcinoma adrenal: segunda causa da síndrome de Cushing 
 Em geral, pesam mais de 100 gramas. 
 Encapsulados. 
 Necrose- degeneração cística- calcificações. 
 Invasão de estruturas locais. 
 > 6cm. 
 Secreta grande quantidade de cortisol. 
 40% (autores falam de 30 a 40%) dos casos de ACTH- independente. 
 Mais comum na infância. Portanto a criança com tumor de 
adrenal o risco de câncer é maior. 
 Áreas calcificadas e heterogenicidade intensa. 
 Tumor calcificada de adrenal causando Cushing, ficar desconfiado. 
 10% são bilaterais. Se tiver tumor e há câncer de adrenal, tem que 
observar a outra adrenal. 
 Pode invadir cava inferior, veias renais. 
 Hiperplasia nodular pigmentada primária: 
o Múltiplos nódulos pigmentados. 
o Pigmentação escura. 
o Não se sabe a origem. 
o Adrenais nodulares e de cor escura. 
o Não há muitos casos descritos. 
o Primária- não é dependente de ACTH. Primária porque é independente do 
ACTH. 
 Hiperplasia nodular pigmentada primária x Complexo de Carney: 
o Mixomas. 
o Autossômica dominante. 
o Adolescência e adulto jovem. 
o Maculas cutâneas pigmentadas. 
o Precocidade sexual. 
 Hiperplasia adrenal bilateral: 
o Expressão aberrante de receptores para outros hormônios: 
 GIP- polipeptídeo inibitório gástrico. Há estimulo para produção de 
cortisol e cortisol vai lá em cima. Não deveria ter receptores na 
adrenal, mas tem. Aumento dos receptores de GIP. 
 Receptores beta adrenérgicos. 
 Receptores de vasopressina. 
 Há proeminentes picos de cortisol relacionados às refeições, 
enquanto os valores pela manhã em jejum tendem a ser normais. 
o Sindrome de McCune Albright: alteração da subunidade da proteína G que 
passa a estimular a produção em qualquer canto. 
 Mutação na subunidade alfa da proteína G, estimulando 
continuamente o córtex adrenal. 
 Displasia fibrosa poliostótica. 
 Manchas café com leite. 
 Endocrinopatias hiperfuncionantes. 
 Fica cheias de áreas fracas. 
Estado de Pseudo-Cushing: 
 Hipercortisolismo leve a moderado. Decorrente da hipersecreção de CRH. 
 Muito encontrado em doenças psiquiátricas como depressão, distúrbios de 
ansiedade. Alcoolismo. 
 Nessas situações quando dosa cortisol, ele está aumentado. 
 Lembrar também que na obesidade há aumento da secreção de cortisol. Então tem 
aumento de cortisol, sem necessariamente ter síndrome de Cushing. 
Manifestações clínicas: 
 Tumores crescem muito lentamente, então sintomas aparecem muito lentamente. 
Instalação insidiosa. 
 Obesidade central: pernas e braços finos. 
 Hipertensão. 
 Intolerância à glicose- diabetes mellitus. Disfunção gonadal- amenorreia- ou disfunção erétil aparecem à medida que evolui a 
doença. 
 Fáscies em lua cheia. 
 Giba de búfalo. 
 Adelgaçamento da pele. Quando esbarra, qualquer coisa faz ferimento. Muito notado 
em paciente que usam glicocorticoides, porque a pele e os capilares estão 
enfraquecidos. Adelgaçamento da pele e aumento da fragilidade capilar. 
 Estrias violáceas e largas. Com o tempo vão perdendo a cor. Mais largas do que 1 
cm. 
 Pletora: avermelhado, rosto cheio e avermelhado. “sanguinolento” na linguagem 
popular. 
 Osteopenia: basicamente em decorrência do hipogonadismo e da excreção de 
cálcio. 
 Fraqueza muscular proximal. 
 Equimoses: são muito frequentes. 
 Betametasona e dexametasona tópicos não são identificados no exame de sangue. 
 Colírios de corticoides podem causar síndrome de Cushing assim como pomadas 
tópicas. 
 Estrias violáceas. 
 Excesso de cortisol leva a distúrbio psiquiátrico. 
 Distúrbios psiquiátricos. 
 Hirsutismo- acne são frequentes. Hormônios também levam ao excesso da 
produção de andrógenos. 
 Cálculos renais- em decorrência da hipercalciúria. 
 Infecções fúngicas superficiais, principalmente por diminuição da resistência. 
 Efeito de massa é raro, porque são tumores pequenos. 
 Hipocalemia. É mais frequente porque cortisol retém sódio e faz perder potássio. 
 Anorexia. 
 Ganho de peso. 
 Letargia, fraqueza. 
 Hiperpigmentação se origem for dependente de ACTH. 
 Essa hipocalemia é diretamente proporcional à quantidade de cortisol que é 
produzidos. Cortisol se liga ao mineralocorticoides nos rins, só que que existe 
enzima que e quebra cortisol em cortisona. Mas se chega muito cortisol no rim, essa 
enzima não consegue converter tudo. 
 Problemas associados, como DM e HAS, podem ser as primeiras queixas. 
 Em crianças, as manifestações são, em geral, similares à dos adultos, mas 
uma característica marcante nesse grupo etário é a importante diminuição da 
velocidade de crescimento, pois o hipercortisolismo antagoniza a ação de 
IGF-I na placa de crescimento, e, assim, síndrome de Cushing deve ser 
suspeita em toda criança com história de ganho de peso e retardo do 
crescimento. 
Achados laboratoriais inespecíficos: 
 Eosinopenia. 
 Leucopenia. 
 Alcalose (libera hidrogênio) hipocalêmico (baixa de potássio). 
 Hiperglicemia. 
 Hipercalciúria. 
Diagnostico: 
 Dificulta saber o local em que está alterado. 
 Dosagem de cortisol plasmáticos às 23 horas: 
o Cortisol < 1,8 mcg/dL 
 Dosagem de cortisol salivar às 23 horas: 
o Cortisol <0,1 mcg/dL. 
 Cortisol livre urinário <50 mcg/dL. 
 Teste de supressão com 1 mcg de dexametasona às 23 horas: 
o Cortisol 8 horas <1,8 mcg/dL. 
 Serve para afastar Síndrome de Cushing. 
Diagnóstico diferencial: 
 ACTH plasmático: 
o Independente de ACTH < 5 pg/ml. 
o Dependente de ACTH > 10 pg/ml. 
 RM da hipófise contrastada. 
 Normal gira em torno de 8 de cortisol. 
 Se há Cushing independente de ACTH procurar TC de adrenal. 
 Só pede imagem depois que confirmar que tem síndrome de Cushing e que tem que 
localizar a síndrome. Às vezes você fica na dúvida. 
 Cateterismo do seio petroso inferior com estimulação com CRH: 
o Dosar ACTH no seio petroso inferior e periférico: 
 Se essa relação SPI/P >2 pg/ ml é compatível com tumor hipofisário.] 
 RM ou CT de tórax. 
 CT ou RM de adrenais. 
 Tumores muito pequenos às vezes a RM não mostra. 
 Quando ectópico ou hipofisário, dosar do plasma e da hipófise. Se da hipófise é 
maior pensa-se em estar na hipófise. Se for igual, pensa que não está o problema 
na hipófise. 
 Na investigação da síndrome de Cushing endógena, temos dado preferência 
ao teste de supressão noturna com 1 mg de Dexametasona (DMS) e ao 
cortisol salivar (CSa) da meia-noite com rastreamento inicial. Se o valor do 
cortisol sérico (CS) for < 1,8 ug/dL, na manhã seguinte às 8 horas e o CSa 
normal, fica excluído o diagnóstico de Cushing. Se o CS for maior 1,8 ug/dL 
e/ou há elevação da CSa, a investigação prossegue com a realização da 
dosagem do teste de supressão com 0,5 mg de DMS, a cada 6 horas, por 48 
horas. Diante dos resultados dúbios ou discordantes, interna-se o paciente e 
dosa-se o cortisol plasmático à meia-noite. Como alternativa ao CSa, 
utilizamos cortisol livre urinário das 24 horas. Uma vez confirmada a SC 
endógena, mede-se o ACTH em duas ocasiões e, estando ele suprimido, 
parte-se para a investigação de patologia adrenal através da TC de abdome. 
No caso de SC ACTH-dependente, lança-se mão da associação do teste de 
supressão com 8 mg de DMS e o teste do CRH, complementados pela RM 
da hipófise e, se necessário, cateterismo do seio petroso inferior. 
Tratamento: 
 Doença de Cushing: 
o Cirurgia transesfenoidal. 
 Síndrome do ACTH ectópico: 
o Cirurgia. 
o Reposição de potássio e espironolactona. 
o Cetoconazol (inibe a síntese de cortisol)- 400-800 mg/ dia. 
 Quando a causa é hipofisária, o tratamento é cirurgia, não tem medicação para 
resolver isso. 
 Adenoma adrenal: 
o Adrenelectomia unilateral. 
o Câncer é mais complicado. 
 Carcinoma: 
o Adrenelectomia. 
o Cetoconazol.