Hiperprolactinemia: Causas e Funções da Prolactina

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HIPERPROLACTINEMIA 
 Das doenças hipofisárias é a mais comum. 
Introdução 
 Alteração hipofisária mais frequente. 
 Prevalência: 
o 0,4% nos adultos. 
o 17% nas mulheres com infertilidade. 
 Lembrar sempre que a prolactina tem secreção pulsátil, há momentos com 
quantidade maior e outras com menor. 
 Secreção pulsátil –ritmo circadiano. 
 Liberado em torno de 10 a 12 pulsos por dia e é máxima no inicio do sono e mínima 
entre 8 as 10 horas da manha. 
 Uma série de fatores contribui para o aumento da prolactina. 
 Único hormônio que sua inibição hipotalâmica é mais importante do que seu 
estimulo. 
 Há os núcleos hipotalâmicos-hipofisários que secretam na circulação porto-
hipotalâmica e vai até a hipófise inibindo a secreção de prolactina. Isso significa que 
se tiver secção da haste hipofisária haverá excesso da produção de prolactina e não 
uma falta. As células hipofisárias são capazes de produzir autonomicamente a 
prolactina. 
o A prolactina é produzida e secretada sobretudo pelas células lactotróficas da 
hipófise anterior, mas também é produzida nos linfócitos, na decídua 
placentária e nas células endometriais. 
o O hipotálamo exerce influencia predominantemente inibitória sobre a 
secreção da prolactina através de fatores hipotalâmicos inibitórios (PIF), que 
alcançam a hipófise via sistema porta-hipotalâmico hipofisário. Dentre os PIF, 
o principal componente é a dopamina, que atua nos receptores D2 presentes 
na membrana das células lactotróficas, inibindo a adenilatociclase, com 
conseqüente redução da síntese e secreção de prolactina. 
Função da prolactina 
 Estimula secreção das proteínas do leite. 
 No homem há duvidas pra que serve a prolactina. 
 Estimula a proliferação do epitélio alveolar. 
 Inibe os pulsos do GnRH. 
 Estimula o crescimento dos linfócitos. 
 Estimula a resposta imune. 
 Inibe o impulso sexual. 
 Portanto é uma maneira de proteger a cria, fazer com que não haja os pulsos de 
GnRH que são responsáveis pela ovulação na mulher, e assim a mãe continue 
amamentando e não engravide nesse período. Além de inibir o pulso de GnRH, inibe 
também o impulso sexual. A fêmea passa a não estar disposta a relação sexual com 
o macho. 
 Existem duas coisas que ela estimula: resposta imune e crescimento dos linfócitos. 
O efeito principal é secreção de leite, o segundo efeito é inibir a possibilidade da 
mãe em fase de amamentação de engravidar. 
 Estrogênio- estimulo ao desenvolvimento dos sistemas de ductos da mama. 
 Na mama, o estrogênio é responsável pelo crescimento, sobretudo de ductos. 
 Progesterona- estimula o crescimento dos alvéolos. 
 Prolactina sem estrógeno e progesterona não estimula crescimento da mama e 
produção de leite. 
 PRL- estimula secreção das proteínas do leite, caseína e lactalbumina. 
 A galactorréia está presente nas mulheres em fase fértil e raramente nas mulheres 
que não estão na fase fértil. 
Regulação da prolactina 
- Controle inibitório 
 Dopamina. 
 Peptídeo associado ao GnRH. 
 Gaba. 
 Estrogênio e progesterona. Ajuda a inibir a produção de prolactina. Se tiver mulher 
que não produz mais, a possibilidade de ter hiperprolactinemia é maior, mas não 
produz leite. 
 Hormônios tireóideos. 
 Mas a que mais tem importância clínica é a dopamina. 
Mecanismo de produção de leite 
 Sucção  estimulo nervoso  hipotálamo  inibição dos neurônios dopaminérgicos 
 aumenta liberação de PRL  estimulo da secreção alveolar. 
 Muitas crianças quando começam a sugar o leite, o leite não sai nas primeiras 
mamadas. Necessário um estímulo de mais vezes para “ativar”. 
 Sucção  estimulo nervoso  hipotálamo  liberação de citocina  contração da 
células mio-epiteliais  ejeção de leite. Para liberar o leite é necessário a ocitocina. 
Fatores estimulatórios da secreção de PRL (prolactina): 
 TRH. Principal; 
 VIP (peptídeo intestinal vasoativo); 
 Serotonina; 
 Opióide endógeno; 
 Peptídeo ativador de adenilciclase; 
 Ocitocina; 
 Nas mulheres com hipotireoidismo PRIMÁRIO, quando há excesso de produção de 
TRH pode ter galactorréia, com hiperprolactinemia. 
Ação da dopamina 
 Receptores de membrana acoplados à proteína G (proteína mais importante da 
sinalização hormonal). 
 Receptores D2. Na hipófise onde dopamina atua é no receptor D2. E inibe a 
secreção da prolactina. 
Características da prolactina 
 Meia vida circulante- 50 minutos. 
 Monômero de 199 aminoácidos- 80 a 90% da prolactina circulante. 
 Dímero- big prolactin. 
 Macroprolactina- big big prolactin- PRL + IgG. Ligada à imunoglobulina G. 
 Evidentemente a forma monomérica está mais disponível para ligação aos 
receptores. Os dímeros têm que ser quebrados para ligar. E a macro tem maior 
dificuldade para se desprender da imunoglobulina. 
Etiologia hiperprolactinemia: 
 Fisiológicas. Se estiver grávida ou amamentando. Na amamentação aumenta em 
até 20 vezes. 
o Gravidez. 
o Lactação. 
o Coito. Teve relação sexual antes de colher material? Mamilo foi acariciado? 
Pergunta que deve ser sempre feita. O estimulo do mamilo estimula a 
produção de prolactina. 
o Estresse. Quanto mais estressado, maior. Pacientes medrosas para coletar 
sangue, pode aumentar produção de prolactina. Pede-se que pessoa fique 
em repouso pelo menos por 20 minutos. 
o Sono. Aumenta secreção. De manhã normalmente não está aumentado. 
 Farmacológicas: 
o Antipsicóticos/ clorpromazina/ haloperidol. 
o Antidepressivos. 
o Antagonista do receptor de H2. 
o Metoclopramina. Plasil. 
o Toda substância que atua a nível de sistema nervoso central, potencialmente 
podem levar ao aumento da prolactina. 
o Narcóticos/ morfina/ cocaína. Pessoas que usam cocaína com frequência 
podem ter hiperprolactinemia. 
o Anti-hipertensivos/ reserpina/ metildopa. 
o Inibidores da protease. Drogas anti-HIV também podem aumentar. 
o Sempre que pessoa estiver com excesso de prolactina no sangue, pergunte 
se usa alguma droga ou se está em uso de algum medicamento. 
 Patológicas: 
o Prolactinoma- 40 a 60% dos tumores hipofisários funcionantes. Carcinoma é 
raríssimo. 
o Adenoma misto- gH+ PRL. Tronco celular que se divide em dois, são 
hormônios relativamente próximos. 
o Tumor com comprometimento da haste pseudoprolactinoma. Qualquer tumor 
que comprima a haste hipofisária, inibe a passagem da dopamina, não 
havendo a inibição da prolactina. 
o Hipófise linfocítica. Inflamação auto-imune da hipófise. Pode levar a um 
crescimento da hipófise com conseqüente compressão da haste. 
 Classificação: 
o Macroprolactinoma > 1 cm de diâmetro. 
o Microprolactinomas < 1 cm de diâmetro. 
o Macroprolactinemia – PRL > 200 ng/ml. 
o Microprolactinoma < 200 ng/ml. 
o Pseudoprolactinomas < 150 ng/ml. 
o Medicamnetosa < 100 ng/ml. 
o Isso ocorre na maioria dos casos, mas não vale para todo mundo. Esses 
valores são no gera. 
o Haste tem em torno de 1 cm. Se tiver um macro ele invade a sela turca e 
invade espaços vizinhos. 
 Macroprolactinemia: 
o Macroprolactinemia- PRL + IgG. 
o Maioria dos casos pacientes são assintomáticos. 
o Teste de precipitação com polietilenoglicol. 
o Quando vem prolactina vem muito alta e sintomas são muitos discretos ou 
ausentes, pedir a pesquisa de macroprolictinemia. 
 Idiopáticas. 
 Sempre que deparar com paciente que apresente excesso de prolactina circulante, 
tem-se que fazer essas perguntas: é fisiológica? Está grávida? Está amamentando? 
 Causas patológicas sistêmicas: 
o Hipotireoidismo primário. Causa sistêmica mais importante por aumento do 
TRH. 
o Doença dos ovários policísticos (?) trabalhos mais recentes contestam.Não 
é o ovário policístico que aumenta a produção de prolactina e sim outras 
alterações. 
o Cirrose hepática- alteração produção de dopamina. Diminui produção de 
dopamina. 
o Insuficiência renal. Falta de eliminação da prolactina. 
 Causas patológicas Neurogênicas- alteração das vias aferentes: 
o Lesão irritativa da parece torácica. 
o Herpes zoster. 
o Piercing no mamilo. 
o Queimaduras. 
o Mastectomia. 
o Esses fatores promovem: irritação dos nervos da parede torácica e por arco 
reflexo estimula prolactina. 
o Quando leva caneta no bolso que roça mamilo e que pode levar à produção 
de prolactina. 
 Causas patológicas- Tumores extra-hipofisários: 
o Gonadoblastoma. 
o Teratoma ovariano. 
o Carcinoma broncogênico. 
o São raros, mas podem acontecer. 
Quadro clínico 
 Galactorréia- presente em 30 a 80% das mulheres com hiperprolactinemia daquelas 
que estão na fase reprodutiva. 
 Presente em 14 a 33 % dos homens com hiperprolactinemia. No homem tem 
estrógeno e progesterona circulante então também pode ter a galactorréia. 
 Depende da presença de estrogênio. 
 Sintomas desagradável. 
 A quantidade de leite depende muito da quantidade de estrogênio. 
 A pesquisa de galactorréia pode ser feita espontaneamente, olhando a secreção na 
mama ou a medida que aperta, sai o leite. Pode esguinchar, cuidado. 
 Hipogonadismo: 
o Inibição do pulso de GnRH. 
o Inibe a aromatase. 
o Inibe a alfa-redutase. Transformação de testosterona em di-
hidrotestosterona. 
o Compressão pelo tumor, sem estimulo testicular e ovariano. 
o Pode ser pela ação da prolactina inibindo os picos de GnRH ( hormônio 
liberador de gonadotrofinas- FSH e LH). 
o Evidentemente que há os sintomas: 
 Distúrbios da libido. 
 Amenorréia. 
 Infertilidade. 
 Disfunção erétil. 
 Oligospermia. 
 Diminuição da densidade mineral óssea. Tanto no homem quanto na 
mulher. 
 No homem pode ter diminuição da força, desejo sexual, depressão, 
diminui pilificação, desanimo. 
 Depressão pode ocorrer tanto no homem quanto na mulher. 
 Efeito em massa: 
o Cefaléia. 
o Hemianopsia bitemporal: tumor cresce no quiasma óptico e diminui a 
percepção lateral da visão. Ou até a perda visual completa. 
o Paralisia de alguns pares cranianos. 
 Pan-hipopituitarismo. Supra-renal, hormônio do crescimento, hormônios tireoidianos. 
 Deficiência isolada. 
 Toda vez com paciente com hiperprolactinemia pense na possibilidade de pan-
hipopituitarismo assim como na isolada. 
o Macroprolactinemia: é geralmente suspeitada quando o paciente com 
hiperprolactinemia se apresenta sem os sintomas típicos e/ou evidência de 
um tumor hipofisário à RM. Uma diminuída biodisponibilidade da prolactina 
parece ser a explicação mais provável para a ausência de sintomas nesses 
pacientes. 
o A hiperprolactinemia causa hipogonadismo hipogonadotrófico principalmente 
por inibir a secreção pulsátil do GnRH (hormônio liberador das 
gonadotrofinas) pelo hipotálamo. Como consequência, ocorre redução da 
pulsatilidade do LH e FSH, o que leva à menor produção de esteróides 
sexuais (estrogênio nas mulheres e testosterona nos homens). 
o Há evidências de associação de hiperprolactinemia com obesidade. Com o 
tratamento, o peso tende a diminuir. 
o Maconha ou cocaína são uma das possíveis causas de hiperprolactinemia. 
o Nos pacientes com pseudoprolactinomas, a hiperprolactinemia resulta da 
compressão da hasta hipofisária e os níveis de prolactina geralmente são 
menores do que 150 ng/ml. 
o Acromegalia deve ser investigada em todo paciente com um aparente 
macroprolactinoma, através da dosagem de IGF-I basal e GH. 
Avaliação diagnóstica 
 Bastante fácil e simples. 
 História clínica. 
 Exame físico ajuda pouco. 
 Dosagem de PRL. 
 Dosagem do TSH. 
 Dosagem do GH: por causa dos tumores mistos. 
 Função renal e hepática. 
 Exames de imagem- CT e RM (de hipófise/hipotálamo, RM sempre melhor exame 
para hipófise/hipotálamo). 
 Pseudoprolactinomas- PRL abaixo de 150 ng/ml. 
 Macroprolactinoma- PRL acima de 250 ng/ml. 
 Microprolactinoma- PRL entre 100 e 200 ng/ml. 
 Efeito gancho- diluição: alguns pacientes apresentam sintomas tão claros e nítidos 
que não se tem duvida quando diagnostica a doença, mas pede prolactina e ela vem 
baixa. Nesse caso você manda diluir a amostra ou pesquisa do efeito gancho. Pega 
1 para 100, a prolactina está lá em cima. Há casos de prolactina de 34.000, 36.000, 
porque o excesso de prolactina pode inibir a relação e ter valores falsamente baixos. 
 Efeito gancho: leitura de valores falsamente baixos de PRL em casos de 
macroprolactinemia que secretam grande quantidade de hormônio. 
 Diluir soro 1: 100. 
Imagens da hipófise: corte sagital e coronal. 
 Quando tem alterações, há áreas mais densas e áreas menos densas. 
 Microprolactinemia- haste hipofisária pode deslocar. 
Tratamento 
 Quase todos os prolactinomas são tratados com medicação. Cirurgia só quando 
medicação não resolve. 
- Agonistas dopaminérgicos: 
 A farmacoterapia com agonistas dopaminérgicos representa a terapia de escolha 
para os micro e macroprolactinomas, bem como para a hiperprolactinemia idiopática. 
 Atuam diretamente sobre os receptores D2 da dopamina nas células lactotróficas 
normais e adenomatosas, inibindo a síntese e a secreção de prolactina e diminuindo 
a síntese do DNA celular e o crescimento do tumor. 
 Possui maior eficácia, tolerabilidade e maior comodidade posológica, em 
comparação aos demais agonistas dopaminérgicos, a cabergolina representa a 
opção de escolha no manuseio de prolactinomas. 
 
 Bromocriptina- 2,5 a 7,5 mg/dia. SRO: liberação mais lenta. 
o Eficácia- 70 a 80% dos casos. 
o Principais efeitos colaterais: náusea, cefaléia, tontura, fadiga e hipotensão 
postural. 
o Primeira substância a ser lançada no tratamento. 
 Cabergolina: 
o Mais usada hoje em dia. 
o Comprimidos de 0,5 mg. Mas pode-se usar até dose diária até casos em que 
controle leva 1 cp a cada 15 dias. 
o Dose- 0,5 mg duas vezes/ semana. 
o Eficácia- 83 a 96%. 
o Efeitos colaterais: menos intensos que a bromocriptina. 
o O grande problema é que o tratamento é para o resto de vida. Às vezes para 
de tomar medicação e tumor volta a crescer, podendo ser tratados 20 a 30 
anos sem parar. Medicamento bloqueia bem crescimento tumoral. 
 Apresenta uma duração de ação de até 21 dias após dose única oral 
de 0,3 a 1 mg. 
- Resistência aos agonistas dopaminérgicos: 
 Não normalização dos níveis de PRL com a dose máxima tolerada. 
 Quando há resistência ou intolerância, partir para outro tipo de tratamento. 
Tratamento cirúrgico 
 Intolerância ou resistência às drogas. 
 Comprometimento da visão sem resposta imediata às drogas. Paciente 
extremamente comprometido com visão. Introduz droga e em duas a três semanas 
não melhora, ir para cirurgia. 
 Apoplexia hipofisária: quiasma óptico desaba. Operação de urgência. 
 Fistula liquórica: medicação reduz tamanho, mas já há erosão do assoalho da 
hipófise podendo extravasar líquor, o perdendo pelo nariz e podendo levar a 
infecções. 
 Cirurgia trans-esfenoidal ou craniotomia. 
Radioterapia: 
 Quando nada resolver. 
 Melhora a longo prazo. 
 Convencional ou estereotáxica. 
 Muitos efeitos colaterais. 
o A resposta à radioterapia hipofisária externa convencional é frequentemente 
lenta ou incompleta. 
* TRATAMENTO É CLÍNICO, POR ISSO É FEITO PELO ENDOCRINOLOGISTA E NÃO 
PELO NEUROLOGISTA. Tratamento é imediato. 
Prolactinoma e gravidez: 
 Microprolactinemia: 
o Suspender a medicação e controlar campimetria (campos visuais) visual e 
RM, se tiversintomas. 
o À medida que prolactinemia diminui, fertilidade aumenta. Paciente que são 
inférteis podem acabar engravidando. 
 Macroprolactinemia: 
o Continuar o tratamento com bromocriptina. 
o Continuar na menor dose possível. 
o Se houver aumento do tumor, voltar a tratar. A droga mais experimentada 
durante a gravidez foi a bromocriptina. 
 Prolactinoma responde melhor às drogas, os pseudoprolactinomas respondem 
menos às drogas, porque não tem receptor, aumentou prolactina por causa de 
compressão da haste, nestes casos tem que encaminhar para neurologista. 
 No homem quando descobre já é macroprolactinoma, a galactorréia é menos 
presentes, sintomas são menos significativos. 
o Após o parto, uma RM deve ser realizada rotineiramente em todos os 
pacientes para detectar eventual crescimento tumoral assintomático. Se a 
paciente atravessou a gestação com todo o seu impacto estrogênico, sem 
complicações, a amamentação poderá ser permitida, sem implicar risco 
significativo de aumento das dimensões do prolactinoma.