Beta oxidação

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Beta-oxidação
Definição:Mecanismo pelo qual nossas células utilizam gordura Ácidos graxos para fazer ATP
A maior parte da energia utilizada em nosso corpo está armazenada na forma de TAG(Triacilglicerol).
Como caracteristica geral dos TAGs podemos destacar sua insolubilidade em água,são constituintes das membranas plasmaticas e internas de organelas,percursores de hormônios como estrógeno e progesterona,fornecem 80% da energia de tecidos hepáticos e cardiacos.
Para e obter energia do dos TAG é necessário o processo inicial de lipólise.Ou seja, separar o glicerol das cadeias de ácido graxo.
Digestão,mobilização e transporte dos AGs:
1)Os sais biliares vão emulsificar a gordura que foi ingerida quando ela passar pelo intestino delgado.
2)As lipases intestinais vão clivar os TAGs
3) Os AGs e os demais produtos dessa quebra vão ser absorvidos pelo epitélio intestinal e serão formados os TAGs novamente
4)Os TAGs são incorporados ao colesterol e apolipoproteínas nos quilomicrons
5)Os quilomicrons se movem pelo sistema linfatico e corrente sanguinea para os tecidos.
6)A lipoproteína lipase,ativada pelo ApoC II no capilar,converte asTAGs em ácidos graxos e glicerol
7)Os AGs entram nas células 
8) Os AGs são oxidados como combustíveis ou reesterificados para estocagem.
MOBILIZAÇÃO:
A mobilização ocorre em situação metabolica especifica, ou seja, quando é necessário a quebra de AG para forncer energia.Isso ocorre quando há a baixa concentração de glicose e o aumento de glucagon e adrenalina.Esses dois hormônios, quando ligados ao receptor, ativam a cAMP aumentando seus níveis e este aumenta a atividade da proteína quinase A (PKA).
PKA:Possui duas principais atividades que aumentam a mobilização dos ácidos graxos.
1)Pode fosforilar a proteína que fica na extremidade da gotícula lipídica chamada de perilipina.Quando fosforilada ela muda de conformação e essa mudança atribui acessibilidade ao TAGs para ação da lipase.
2)Aumenta a atividade da lipase sensível ao hormônio fosforilando-a .
Com isso os AGs são mobilizados indo para a corrente sanguínea.
Quando estão na corrente sanguínea, os AGs vão se associar a albumina que é uma proteína mt abundante na corrente sanguinea capaz de mobilizar os AGs
 até os tecidos.
 
A mitocôndria é o compartimento onde ocorre a beta oxidação dos lipídeos pois é lá onde encontram-se as enzimas responsáveis. 
AGs com até 14 carbonos atravessam a membrana interna da mitocôndria porém a maioria dos AGs que nós consumimos tem mais de 16 Carbonos,isso limita a entrada do lipídeo dentro da mitocôndria requerindo um mecanismo para que isto ocorra, o que irá envolver a participação da enzima Acilcoa sintetase.
Essa etapa consiste em unir um AG a uma molécula de coenzima A formando uma molécula muito rica em energia chamada Acil Coa. Para essa ligação ocorrer uma molécula de ATP é gasta, esse ATP irá perder duas moléculas de fosfato resultando em uma de AMP(adenosina monofosfato).
Coenzima A + AG+ ATP-----------> Acil Coa + AM+PPi(pirofosfato inorgânico)
Essa molécula de Acil Coa formada poderá ser utilizada para sintese de lipídeos de membrana no citosol ou para síntese de ATP.
Como a coenzima A não passa pela membrana da mitocôndria, a parte da coenzima A ligada ao AG saíra e o AG se ligará à molécula de carnitina formando a Acil carnitina através da enzima Carnitina aciltransferase I. Ligado a carnitina o AG consegue passar pela ptn de membrana da mitocondria e passa para matriz mitocondrial onde se irá se desfazer a ligação com a carnitina voltando a se ligar a coenzima A livre dentro da matriz,retornando a molécula Acil CoA só que agora dentro da matriz mitocondrial.
Ou seja, a carnitina funciona como carregador de ácido graxo para a mitocondria,sendo que despois ela retorna para fora da mitocôndria para transportar outros ácidos graxos essa reação é catalisada ela enzima aciltransferase II(uma isoforma mitocondrial).
Cada volta da beta oxidação dois carbonos serão liberados em forma de acetil coa
Cada volta da beta oxidação...
1 reação da beta oxidação de ácidos graxos com números pares de carbonos:
A cada ciclo da beta oxidação os ácidos graxos perdem 2 carbonos
o Acil Coa irá perder 2H+ para o FAD formando FADH2 catalisada pela enzima acilcoa desidrogenase o que irá formar uma ligação dupla entre o carbono beta e o alfa.
Na segunda reação ocorre uma ração de hidratação através da enzima enoyl coa hidratase.
Na terceira a molécula irá perder mais 2H só que agora para o NAD que se tornará NADH através da enzima hidroxi acilcoa desidrogenase
Na quarta reação 2 Carbonos irão sair na forma de Acetil-Coa por conta da presença de outra coenzima A e esta irá se ligar ao resto da molécula de ácido graxo voltando a ser Acil-coa catalisada pela enzima tiolase.
Saldo de cada volta da beta-oxidação:
1NADH+1FADH2+Acetil Coa
Com execessão da ultima volta que irá formar 
1NADH+1FADH2 +2Acetil coa porque na ultima volta sobram 4 carbonos e cada dois carbonos formam um acetil coa.
Cada NADH vai gerar uma forma protomotriz capaz de gerar 2,5 ATP
Cada FADH vai gerar uma força protomotriz capaz de gerar 1,5 ATP
Ácidos graxos insaturados geram uma desestabilização da estrutura quimica dos hidrocarbonetos.
A beta oxidação irá ocorrer até quando chegar próximo da insaturação,para prosseguir com os ciclos de beta oxidação será necessário etapas adicionais enzimáticas com o intito de desfazer a insaturação na conformação cis e transforma-la em trans:
Uma enzima isomerase
e em casos com AGs poliinsaturados uma redutase promovendo uma mudança de cis para trans mas também uma continuidade da betaoxidação.
Quando o AG é impar:
Na ultima volta será gerado um acetil coa e um propionil coa, só que o propionil coa será convertido em succinil coa que é intermediario do ciclo de krebs resolvendo o problema.
Como?
O propionil coa é carboxilado se tornando D-metilmalonil Coa pela enzima propionilcoa carboxilase.
que será convertido em L-metilmalonil coa pela enzima metilmalonil coa epimerase.
O L-metilmalonil por sua vez será convertido em succinil coa, pela enzima metilmalonilCoa mutase, indo para o ciclo de krebs.
REGULAÇÃO DA BETA OXIDAÇÃO
Uma dieta rica em carboidratos eleva os níveis de insulina, o que aumenta a atividade de uma enzima associada a biossíntese de ácidos graxos, a ACC, que é desfosforilada e torna-se ativa, quando a sinalização feita por insulina. A ACC ativa gera malonil-CoA a partir do excesso de acetil-CoA presente na célula.
O malonil-CoA é uma molécula precursora na biossíntese de ácidos graxos.
Biossíntese e oxidação de ácidos graxos não acontecem ao mesmo tempo, quando há aumento de glicose e insulina, consequentemente há o aumento malonil-CoA, ocorre estimulação da síntese de lipídeos. Então, com a ativação da biossíntese por malonil-CoA ocorre a inibição direta da beta-oxidação, pois ele inibe a enzima acil-carnitina transferase I, que é responsável pelo envio do ácido graxo para dentro da mitocôndria. Há uma regulação direta do aumento de malonil-CoA com a atuação da acil-carnitina transferase, dessa maneira, há o impedimento do transporte do ácido graxo para a mitocôndria, o que impede a beta-oxidação. Então, o ácido graxo fica no citosol sendo destinado para biossíntese e armazenamento de ácidos graxos. Esta inibição ocorre com o malonil-CoA se ligando a acil-carnitina transferase I, inibindo-a.
Existe também a regulação pela razão de NADH por NAD+ ([NADH]/[NAD+]). O aumento de NADH causa inibição das enzimas beta-hidroxiacil-CoA-desidrogenase e da tiolase, inibindo a degradação de ácidos graxos. Devido a alta concentração de NADH sinalizar grande oferta energética na célula, não sendo necessária a realização de mais beta-oxidação para obtenção de energia. É como se fosse uma regulação por feedback negativo, onde altas concentrações de NADH diminuem a velocidade de degradação de ácidos graxos, pois mais degradação geraria mais NADH.
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O ácido graxoque entra no hepatócito pode ser precursor de outros lipídeos hepáticos, devido a degradação de sua cadeia carbônica ser variável, podendo ser exportado para a corrente sanguínea, e transportado para outros tecidos como lipoproteínas plasmáticas, e uma pequena parte pode ser transportada como ácidos graxos livres, estes possuem uma pequena solubilidade em água e assim, podem percorrer o sistema sanguíneo. E parte deste ácido graxo entra na beta-oxidação gerando várias moléculas de NADH e também de FADH2, e o acetil-CoA livre que pode entrar no Ciclo de Krebs para gerar mais ATP.
O excesso de acetil-CoA também como precursor de colesterol, que é precursor de outras moléculas, como hormônios esteróides e sais biliares presentes na vesícula biliar.
Então, o acetil-CoA precisa entrar no Ciclo de Krebs para gerar ATP diretamente, mas a molécula que inicia este ciclo ligando-se ao acetil-CoA é o oxaloacetato. É necessária a disponibilidade de muito oxaloacetato para haver continuidade do Ciclo de Krebs gerando NADH e FADH2 para formação de ATP. Entretanto, existe uma situação metabólica onde o nível de oxaloacetato não está em concentração adequada, porque no fígado ele está sendo desviado para outra via que também é iniciada pelo oxaloacetato e também está ativa durante o jejum, a Gliconeogênese. Numa situação de jejum, o fígado está realizando a Gliconeogênese ativamente para exportar glicose para a corrente sanguínea, com isso está requerendo muito oxaloacetato para iniciação deste processo. Então, o oxaloacetato para ligação ao acetil-CoA é limitado, sendo assim, inútil a grande quantidade de acetil-CoA formada na beta-oxidação por não haver quantidade suficiente de oxaloacetato. Por este motivo há um excesso de acetil-CoA, que é utilizado para formação de corpos cetônicos, ocorrendo em momentos de jejum muito prolongado, quando a Gliconeogênese está em seu estado máximo (já foi muito realizada, desviando o oxaloacetato para gerar glicose novamente), por isso, o acetil-CoA não consegue entrar no Ciclo de Krebs.
Estes corpos cetônicos são exportados do fígado principalmente para o tecido cerebral e cardíaco para gerar energia.