Papel do rim na Regulação do pH do Fluido Extracelular

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A faixa de variação do pH do sangue arterial de indivíduos normais está entre 7,37 e 7,42. Abaixo dessa variação o indivíduo está em acidose, e acima, em alcalose. O limite de pH sanguíneo compatível com a vida é de 6,8 a 8,0. 
A principal fonte potencial de ácidos é a produção de CO2, denominado ácido volátil, que pode ser eliminado pelo pulmão (por formar ácido carbônico e o H+ poder ser eliminado)
Os demais ácidos são não voláteis.
Os sais minerais ácidos se originam de radicais protéicos que contêm enxofre ou fósforo, ou de lipídios que possuem radicais fosfato, podendo formar ácidos como o fosfórico e o sulfúrico. Estes ácidos fortes devem estar no organismo na forma de sais ácidos ou neutros. 
Os ácidos orgânicos em geral são fracos, derivados do metabolismo de carboidratos e gorduras. O metabolismo também gera bases, que terminam como bicarbonato. 
O pH da urina varia em função da dieta do indivíduo. O rim elimina o excesso de ácido ou base, fazendo a urina estar ácida ou básica, dependendo, pra manter o pH sanguíneo na faixa de variação normal.
Acidificação urinária ocorre por mecanismos mediados pela secreção de H+ da célula pra luz do túbulo: 
Secreção tubular de hidrogênio e reabsorção de bicarbonato
Eliminação de ácidos livres ou sais ácidos
Excreção de sais de amônio
Secreção de H+ e Reabsorção de HCO3-
Envolve: geração intracelular desses íons, secreção tubular de H+, hidratação de CO2 dentro do lúmen
Geração Intracelular dos Íons
Dentro da célula tubular, CO2 + H2O H2CO3 H+ + HCO3- (anidrase carbônica)
Dentro da célula tubular, H2O H+ + OH-. O íon básico reage com o CO2, formando ácido carbônico, sob ação da enzima anidrase carbônica.
H+ é secretado. Bicarbonato é reabsorvido. 
Secreção Tubular de H+
O TP tem três segmentos, que são diferentes: S1 tem maior taxa de secreção (logo, de reabsorção de bicarbonato) que S2 e S3. 
Em relação à secreção de H+, o TP é um sistema de alta capacidade e baixo gradiente.
Há 3 transportadores que podem promover a secreção do próton pela membrana apical da célula, mas nem todos estão presentes em uma só:
Trocador Na+H+ (ou NHE)
H+ATPase
H+K+ATPase
Trocador Na+H+ (NHE)
O que mais secreta H+, com sua forma NHE3 presente na membrana apical das células do: TP, ramo ascendente grosso da alça de Henle, túbulo distal convoluto. 
Troca um íon por outro, através de um processo eletroneutro.
É um transporte ativo secundário, pois a energia que usa vem do gradiente de concentração de sódio através da membrana luminal, o qual é mantido pela bomba Na+/K+ basolateral.
Não pode gerar gradiente transepitelial de H+
H+ATPase
É um transporte ativo primário
Pode gerar alto gradiente transepitelial de H+
Localizado nas células intercalares alfa do túbulo coletor cortical e do ducto coletor, na membrana apical do TP, ramo ascendente grosso e túbulo distal cortical, na membrana basolateral das células intercalares beta.
H+K+ATPase
Presente no túbulo coletor inicial, túbulo coletor cortical e dueto coletor da medula externa.
Quando há pouco K+, ele o retêm e secreta muito H+, o que gera alcalose metabólica hipocalêmica. 
Hidratação de CO2 dentro do lúmen
Na luz do túbulo, o H+ secretado reage com o HC03 filtrado formando H2CO3, que é transformado em CO2 e H20. A anidrase carbônica catalisa a reação. 
A manutenção de baixa concentração de H2C03 mantém a concentração de H+ intratubular também baixa, facilitando sua secreção. A enzima, então, promove grande reabsorção de HC03 já no segmento S1 do TP.
Nas partes mais finais do néfron, a secreção de H+ é menos dependente da enzima, porque: há menos secreção do próton, no túbulo coletor a H+ATPase secreta H+ contra altos gradientes. Mesmo sem a enzima, o túbulo coletor pode aumentar a secreção, acelerando a desidratação do ácido carbônico, por uma ação de massa.
O ácido carbônico pode se difundir pro interior da célula pela membrana do lúmen.
Reabsorção de HCO3-
É indireta
O bicarbonato adicionado ao sangue peritubular é o derivado da dissociação intracelular do HZC03 ou da água.
O bicarbonato filtrado é removido do fluido tubular na forma de CO2 e H20
Pra cada H+ secretado para a luz do túbulo, um HCO3- some do lúmen e um HCO3- vai pro sangue peritubular. 
A reabsorção tubular de bicarbonato, pela membrana basolateral, é feita através do co-transportador Na+HCO3- e do trocador CI-HC03-
Túbulo Proximal
Reabsorve 80% do bicarbonato, principalmente no S1
A maior parte do efluxo celular de bicarbonato pela membrana basolateral se dá através do co-transporte Na+HC03, eletrogênico (1:3)
Na acidose (respiratória ou metabólica), a atividade desse transportador está aumentada. Fatores mudam o trocador Na+H+ luminal e o transportador Na+HCO3- basolateral, o que diminui mudanças do pH e da [Na+] celular.
Angiotensina II e PKC estimulam os dois transportadores
PTH e PKA inibem os transportadores
Efluxo celular basolateral de bicarbonato no TP: trocador Cl-HCO3-
Alça de Henle
Reabsorve 10% do bicarbonato
Na sua parte descendente, tem [HCO3] progressiva, até a dobradura da alça. 
Como o CO2 pode deixar a luz do túbulo, ele não se concentra nela, havendo alcalinização progressiva do fluido tubular em direção à medula. 
Na sua parte ascendente, acredita-se não ter transporte significativo de HCO3-
Na sua parte grossa ascendente, medular e cortical, a reabsorção ocorre pelo co-transportador Na+HCO3- e pelo trocador Cl-HCO3-
Túbulo Distal
Os túbulos distais convolutos mostram reduzida capacidade de acidificação
Ela só se eleva quando a secreção de H+ é estimulada, como na acidose metabólica 
Ducto Coletor
Nele, o pH dos intratubular cai muito.
A direção do transporte de bicarbonato vai depender do estado de equilíbrio ácido-base do indivíduo. 
Normal e Acidose: trocador Cl-HCO3-, eletroneutro, localizado na membrana basolateral de células intercalares alfa. Reabsorve bicarbonato e secreta Cl.
Alcalose: as células intercalares beta do ducto coletor cortical secretam bicarbonato pra luz do túbulo, pelo trocador Cl-HCO3-, localizado na membrana da luz. 
Eliminação de Ácido Livre ou Sal Ácido
Pra preservar a homeostase, o rim elimina H+, conserva Na (principal cátion do LEC) e HCO3 (principal tampão do LEC)
Pra poupar Na, pode-se trocar ele por H+, que é excretado na forma de ácido fraco ou tamponado na forma de sal ácido, evitando a queda do pH da urina.
Acidez Titulável
Vários tampões são filtrados nos glomérulos e atuam na luz, pra não ocorrer excreção de H+ na urina e diminuir o pH dela. 
A capacidade tamponante depende da concentração e do pK do tampão, e é máxima até 1 unidade de pH maior ou menor a partir do pK.
O principal tampão urinário é o fosfato, que é titulado desde o TP. 
A creatinina é titulada ao longo do ducto coletor, sendo mais efetiva em acidose.
Excreção de Sais de Amônio 
NH3: amônia. NH4+: amônio. 
Metade dos ácidos são eliminados na urina, na forma de sal de amônio (principalmente cloreto de amônio NH4Cl). O restante é eliminado acidez titulável. Na acidose, aumenta a excreção renal de amônia. 
A amônia atua na eliminação do excesso de H+. 
Vantagens da amônia (NH3):
1 . Metabolicamente menos dispendiosa que o fosfato, porque é formada a partir de nitrogênio. O fosfato é retirado das reservas celulares ou ósseas, à custa de um componente funcional ou estrutural.
2. Sua formação não é dispendiosa, em questão energética, pois a síntese hepática de glutamina (principal precursor da amônia) envolve apenas um ATP por molécula
3. A utilização renal de glutamina não requer energia
4. A secreção de amônia ao longo do néfron é proporcional à secreção de hidrogênio. Então, à medida que os íons H+ vão sendo secretados, são tamponados, mantendo-se sua concentração luminal baixa; isto favorece a secreção de ácido, que passa a se dar contra gradiente de concentração relativamente baixo. 
Produção de NH3 pela Célula Tubular Renal
A partir da glutamina (aminoácido) se produz a amônia excretada pelos rins. 
Locais de produção, por ordem de importância:TP (principal)
Alça de Henle
Túbulo distal convoluto
Ducto coletor (extremamente baixa)
A glutamina entra nas células pelas membranas basolateral e lumial, via co-transporte com Na+. 
Só parte do NH3 se difunde pro lúmen. A outra se combina com H+, formando NH4+, que é secretado pra luz tubular via Na+NH4. 
O alfa-cetoglutarato é metabolizado a CO2, glicose e HCO3-, que é reabsorvido. 
Pra cada H+ secretado na forma de NH4+, um novo íon HCO3- vai pro sangue. 
Ciclo da Amônia
A amônia que é secretada pra luz do TP é levada até a medula renal pelo fluxo do fluido intratubular.
A amônia secretada para a luz da parte reta do TP (TPR) vem da reabsorção do ramo ascendente. 
Ao longo do ramo descendente fino (ADF), ocorre também adição de amónia à luz tubular, proveniente do interstício.
Na região medular interna, na porção fina descendente e ascendente da alça, a amónia é reabsorvida
Na parte espessa da alça ascendente (AAE [M ou C]), a amónia é reabsorvida
Grande quantidade de amônia é secretada pra luz do túbulo distal convoluto
No túbulo coletor, a amônia é secretada a partir do interstício medular. Depois, é secretada.
Mecanismos de Transporte Tubular
de NH4+ e H+
Por ser hidrossolúvel, o amônio (NH4+) fica retido na parte lipídica da membrana celular, permanecendo na luz tubular. Mas a amônia (NH3) é pequena e meia lipossolúvel, atravessando as membranas por difusão pela fase lipídica não-polar.
No TP convoluto, o NH3 é secretado pra luz pelo Na+NH4. Provavelmente o mesmo trocador que faz Na+H+, secretando o próton. 
A entrada de amônia pro TPR ocorre por secreção paralela de H+ e NH3, que vem do interstício. Eles reagem dentro do túbulo, formando NH4. 
A progressiva reabsorção de água pelo ramo descendente aumenta o pH lumial (por causa da [HCO3-]). Isso promove formação de NH3 a partir do NH4 de dentro do túbulo, daí mais NH3 é reabsorvido pelo ramo descendente fino. 
Alta permeabilidade da alça fina ascendente pode indicar uma reabsorção passiva aí.
No ramo ascendente espesso, NH4+ é muito reabsorvido, por: transporte ativo secundário na membrana lumial, substituindo o K no co-transportador Na+K+2Cl-; transporte passivo paracelular. 
No ramo grosso ascendente, o NH4 é reabsorvido via canais de K. Na medula renal, tem um mecanismo multiplicador contracorrente de amônia. Essa reabsorção é o efeito urinário, multiplicado pelo contrafluxo das duas alças, o que forma um gradiente de [amônia] ao longo do eixo corticomedular.
O ducto coletor não tem transporte transepitelial de NH4. Mas suas células são permeáveis a NH3, que vai do interstício medular pra sua luz. Dentro do túbulo, a amônia se combina com H+ secretado pelas células intercalares alfa, formando NH4, que é excretado na urina final na forma de sais neutros.
Controle da Produção e Excreção Renal de NH3
(pág. 775 - Aires)
pH do fluido intratubular
Tem relação inversa com a quantidade total de amônia (NH3 + NH4) excretada na urina. 
Quanto mais H+ no fluido intratubular, mais NH4 é formado e excretado
equilíbrio ácido-base sistêmico
Na acidose metabólica, são estimuladas enzimas que fazem o metabolismo da glutamina no TP. Esse estímulo envolve a síntese de novas enzimas, principalmente nas mitocôndrias. 
Aumento do nível enzimático + produção de NH4 mais H+ secretado e mais HCO3 reabsorvido 
A alcalose metabólica tem o efeito oposto
[K+] no plasma
A hipercalemia inibe a produção de NH4, e a hipocalemia faz o oposto. 
Hipercalemia aumento do pH intracelular inibe produção de NH4
Secreção de H+ é estimulada na hipocalemia. Influencia na excreção de amônia 
Balanço Global de H+
98% usado pra titular bicarbonato filtrado
2% usado pra titular o novo bicarbonato
Bicarbonato é gerado no rim por:
Titular tampões 
Titulando o NH3 secretado, pra formar NH4-
A excreção renal de bicarbonato é subtraída da excreção global de H+, pois cada íon HCO) excretado corresponde a um íon H+ que deixou de ser secretado pelo epitélio tubular e, portanto, equivale a um íon H+ adicionado ao organismo
Fatores que afetam a Secreção de H+
e Reabsorção de HCO3-
O pH do sangue arterial é o principal fator.
Outros fatores: volume circulatório efetivo, carga filtrada de bicarbonato, concentração plasmática de potássio, hormônios (angiotensina II, mineralo e glicocorticoides) 
pH do sangue Arterial
Mediado pelo pH da célula tubular renal, em parte. 
Acidose: pequena queda do pH sanguíneo faz entrar mais H+ nas células tubulares, através da membrana basolateral. A elevação de disponibilidade aumenta sua secreção pro lúmen tubular. O pH tende a se normalizar, já que cada íon H+ secretado corresponde a um HCO3- no plasma.
Alcalose: menor excreção renal de H+, por causa de alterações na secreção dele ou na produção intracelular de amônia 
Acidose Respiratória
Aumento da PCO2 do sangue arterial
Resposta renal: aumento da secreção de H+ e consequente aumento da produção de novo HCO3, via excreção de NH4. 
Elevação de PCO2 estimula a célula proximal a secretar H+
Respostas adaptativas: trocador Na+H+ luminal e co-trasportador Na+HCO3- basolateral são estimulados.
Acidose Metabólica
Resposta pulmonar: aumento da ventilação alveolar, que depois de diminuir a PCO2, tenta corrigir o equilíbrio HCO3/CO2
Resposta renal (compensatória): a queda do HCO3 estimula secreção proximal de H+. Isso acontece porque mais HCO3 sai das células, pelo co-transportador Na+HCO3 basolateral, e por redução da volta de HCO3 do interstício pro lúmen tubular. 
Mesmo com a secreção de H+, o aumento da produção de NH3 também é necessário pra produção de HCO3 novo. Há um aumento, consequente, da excreção renal de NH4. Daí a acidez titulável fica menos importante na excreção total de ácido.
Alcalose Metabólica
Redução da secreção de H+ no TP
Provavelmente isso ocorre por: 
Queda da saída do HCO3 da célula pro sangue, via co-transporte Na+HCO3-
Aumento da volta paracelular de HCO3 do interstício pra luz tubular
Depois de alguns dias de alcalose, o túbulo coletor cortical, que normalmente secreta H+ (pelas células intercalares alfa, que tem H+ATPase apical, e trocador Cl-HCO3 basolateral) passa a secretar HCO3 (pelas células intercalares beta, trocador Cl-CHO3 lumial, e H+ATPase basolateral). Isso ocorre por conta do aumento de células intercalares beta.
Aumento do Fluxo e [HCO3-] na Luz Tubular
(Pág. 778)