Transtornos Mentais

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Transtornos Mentais
INTRODUÇÃO
OS TRANSTORNOS MENTAIS E O ENCÉFALO
UMA ABORDAGEM PSICOSSOCIAL DOS TRANSTORNOS MENTAIS
UMA ABORDAGEM BIOLÓGICA DOS TRANSTORNOS MENTAIS
■ Quadro 22.1 A Rota da Descoberta: Neurociências, Genes e Transtornos Mentais, por 
Steven E. Hyman
TRANSTORNOS DE ANSIEDADE
UMA DESCRIÇÃO DOS TRANSTORNOS DE ANSIEDADE
O Transtorno do Pânico
A Agorafobia
■ Quadro 22.2 De Especial Interesse: Agorafobia com Ataques de Pânico
O Transtorno Obsessivo-Compulsivo
AS BASES BIOLÓGICAS DOS TRANSTORNOS DE ANSIEDADE
A Resposta de Estresse
A Regulação do Eixo HPA pela Amígdala e pelo Hipocampo
TRATAMENTOS PARA OS TRANSTORNOS DE ANSIEDADE
Psicoterapia
Medicações Ansiolíticas
TRANSTORNOS DO HUMOR
UMA DESCRIÇÃO DOS TRANSTORNOS DO HUMOR
A Depressão Maior
O Transtorno Bipolar
■ Quadro 22.3 De Especial Interesse: Um Laranjal Mágico em um Pesadelo
AS BASES BIOLÓGICAS DOS TRANSTORNOS DO HUMOR
A Hipótese Monoaminérgica
A Hipótese Diátese-Estresse
TRATAMENTOS PARA OS TRANSTORNOS DO HUMOR
Eletroconvulsoterapia
Psicoterapia
Antidepressivos
Lítio
ESQUIZOFRENIA
UMA DESCRIÇÃO DA ESQUIZOFRENIA
AS BASES BIOLÓGICAS DA ESQUIZOFRENIA
Os Genes e o Ambiente
A Hipótese Dopaminérgica
A Hipótese Glutamatérgica
TRATAMENTOS PARA A ESQUIZOFRENIA
CONSIDERAÇÕES FINAIS
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INTRODUÇÃO ▼
A Neurologia é um ramo da medicina que estuda o diagnóstico e o tratamento 
dos distúrbios do sistema nervoso. Já discutimos vários distúrbios neurológi-
cos neste livro, desde a esclerose múltipla até a afasia. Além de serem signi-
fi cativos e fascinantes por si, os distúrbios neurológicos ajudam a ilustrar o 
papel dos processos fi siológicos na função encefálica normal – por exemplo, 
a importância da mielina para a condução do potencial de ação e o papel do 
lobo frontal na linguagem.
A Psiquiatria, por outro lado, tem um foco diferente. Esse ramo da medici-
na se preocupa com o diagnóstico e o tratamento dos transtornos que afetam 
a mente, ou a psique. (Na mitologia grega, a bela jovem Psique era a perso-
nifi cação da alma humana.) Já se acreditou que alguns aspectos da função 
encefálica que estão alterados nos transtornos mentais – nossos medos, nosso 
humor e nossos pensamentos – estariam além dos limites das neurociências. 
Entretanto, como vimos nos primeiros capítulos da Parte III deste livro, muitas 
das funções encefálicas superiores já começaram a ter seus segredos desvenda-
dos. Existe, hoje, uma expectativa concreta de que as neurociências ajudarão 
a resolver os enigmas dos transtornos mentais.
Neste capítulo, discutiremos alguns dos transtornos psiquiátricos mais pre-
valentes e mais graves: os transtornos da ansiedade, do humor e a esquizofre-
nia. Mais uma vez, veremos o quanto se pode aprender a respeito do sistema 
nervoso estudando o que acontece quando as coisas dão errado.
OS TRANSTORNOS MENTAIS E O ENCÉFALO ▼
O comportamento humano é o produto da atividade encefálica, e o encéfalo 
é o produto de dois fatores que interagem: a hereditariedade e o ambiente. 
Obviamente, um fator determinante de sua individualidade é o seu ADN, que, 
a menos que você tenha um irmão gêmeo idêntico, é único. Isso signifi ca que, 
fi sicamente, o seu encéfalo é diferente de todos os outros, assim como suas 
digitais. O segundo fator que faz de seu encéfalo uma entidade única é sua 
história de experiências pessoais. As experiências podem incluir traumas e 
doenças, mas, como vimos no caso da plasticidade do mapa somatossensorial 
(Capítulo 12), a própria percepção do ambiente pode produzir marcas perma-
nentes no encéfalo. (Retornaremos a esse tema na Parte IV, quando discutir-
mos desenvolvimento, aprendizado e memória.) Assim, apesar da semelhança 
física que você compartilha com seu irmão gêmeo idêntico, em uma escala 
mais fi na, nem seus encéfalos, nem seus comportamentos são idênticos. Para 
complicar mais um pouco as coisas, variações na composição genética e nas 
experiências fazem com que o encéfalo apresente diferentes suscetibilidades 
a modifi cações por experiências subseqüentes. São essas variações genéticas 
e de experiência, todas expressas, em última análise, via mudanças físicas no 
encéfalo, que levam ao aparecimento da enorme variedade de comportamen-
tos exibidos pela população humana.
Saúde e doença são dois pontos situados em um contínuo de funções cor-
porais, e o mesmo pode ser dito acerca da saúde mental e da doença mental. 
Enquanto qualquer um de nós tem alguma característica bizarra, um indivíduo 
é dito “mentalmente doente” quando apresenta um transtorno diagnosticável 
do pensamento, do humor ou do comportamento, que causa difi culdades de 
adaptação ou prejuízo funcional. Uma herança infeliz de nossa antiga ignorân-
cia acerca do encéfalo é a distinção entre saúde “física” e “mental”. As raízes 
fi losófi cas dessa distinção podem ser traçadas até a proposição de Descartes de 
separação do corpo e da mente (ver o Capítulo 1). Distúrbios do corpo (que, 
para Descartes, incluíam o encéfalo) tinham uma base orgânica e deviam ser 
preocupação dos médicos e da medicina. Transtornos da mente, por outro lado, 
eram espirituais ou morais, e deles se ocupavam o clero e a religião. Essa dico-
tomia foi reforçada pelo fato de que a maioria dos transtornos do humor, do 
pensamento e do comportamento vinham, até muito recentemente, resistindo 
às explicações e tratamentos de natureza biológica.
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▼ OS TRANSTORNOS MENTAIS E O ENCÉFALO 663
Uma Abordagem Psicossocial dos Transtornos Mentais
Um importante avanço na secularização da doença (ou transtorno) mental 
foi o aparecimento da psiquiatria como uma disciplina médica voltada para 
o tratamento dos transtornos do comportamento humano. O neurologista e 
psiquiatra austríaco Sigmund Freud (1856-1939) teve uma enorme infl uência 
nesse campo, especialmente nos Estados Unidos (Figura 22.1). A teoria da psi-
canálise de Freud baseava-se em duas hipóteses: (1) que muito da vida mental 
é inconsciente (além da percepção consciente), e (2) que as experiências pas-
sadas, particularmente as da infância, determinam como uma pessoa sentirá 
e responderá durante toda a vida. De acordo com Freud, o transtorno mental 
resulta de um confl ito de elementos conscientes e inconscientes da psique. A 
maneira de resolver esse confl ito e tratar o transtorno mental seria ajudar o 
paciente a desvendar os segredos escondidos em seu inconsciente. Geralmen-
te esses segredos sombrios estão relacionados com incidentes (p. ex., algum 
abuso sexual, físico ou mental) que ocorreram na infância e foram suprimidos 
pela consciência.
Uma teoria diferente acerca da personalidade, defendida pelo psicólogo B.F. 
Skinner (1904-1990), da Universidade de Harvard, baseia-se na hipótese de que 
muitos comportamentos são respostas aprendidas ao ambiente. O behaviorismo 
rejeita a noção de confl itos reprimidos e do inconsciente e concentra-se, em 
vez disso, em comportamentos observáveis e seu controle pelo ambiente. No 
Capítulo 16, aprendemos acerca de algumas das forças que motivam o com-
portamento. A probabilidade de um tipo de comportamento ocorrer aumenta 
quando ele satisfaz uma ânsia ou produz uma sensação de prazer (reforço posi-
tivo) e diminui quando as conseqüências são interpretadas como desprazerosas 
ou insatisfatórias (reforço negativo). De acordo com essa teoria, os transtornos 
mentais podem representar comportamentos mal-adaptados que foram apren-
didos. O tratamento consiste em tentativas ativas de “fazer desaprender” por 
meio de modifi cações do comportamento, seja pela introdução de novos tipos 
de reforços comportamentais, seja dando oportunidades para o pacienteobser-
var e reconhecer respostas comportamentais mais apropriadas.
Essas abordagens “psicossociais” de tratar o transtorno mental têm sólidas 
bases neurobiológicas. O encéfalo é modifi cado estruturalmente pelo apren-
dizado e por experiências precoces, e essas modifi cações alterarão as respostas 
comportamentais. O tratamento baseia-se na psicoterapia, o uso da comunica-
ção verbal para ajudar o paciente. É claro que a “terapia usando a fala” não é 
apropriada para todos os transtornos mentais, assim como um antibiótico não é 
apropriado para todas as infecções. No entanto, até a recente revolução na psi-
quiatria biológica, variações na psicoterapia eram as únicas ferramentas dispo-
níveis para os psiquiatras. Além disso, apesar de o fator “culpa” ter-se deslocado 
do caráter moral para as experiências da infância, a psicoterapia acabou contri-
buindo para o estigma de que o transtorno mental (ao contrário das doenças 
físicas) poderia desaparecer pela força de vontade. O próprio Freud reconheceu 
as falhas da psicoterapia, escrevendo que as “defi ciências na nossa descrição 
[psicanalítica] provavelmente desapareceriam se já estivéssemos em posição de 
substituir os termos psicológicos por termos fi siológicos ou químicos” (1920, p. 
54). Agora, quase um século depois, as neurociências avançaram a um ponto 
em que esse objetivo parece atingível.
Uma Abordagem Biológica dos Transtornos Mentais
Um sucesso espetacular no diagnóstico biológico precoce e no tratamento dos 
transtornos mentais ocorreu, na verdade, no tempo de Freud. Um transtorno 
psiquiátrico bastante importante no começo do século XX, chamado de paresia 
geral do insano, afl igia 10 a 15% dos pacientes de instituições psiquiátricas. O 
transtorno tinha um curso progressivo, começando com sintomas de mania – 
excitação, euforia e delírios de grandeza –, evoluía para deterioração cognitiva e, 
por fi m, paralisia e morte. Inicialmente, atribuiu-se essa enfermidade a fatores 
psicológicos, mas, posteriormente, descobriu-se que a causa era uma infecção 
FIGURA 22.1
Sigmund Freud. Freud propôs teorias 
psicanalíticas para os transtornos mentais.
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Quadro 22.1 A R O T A D A D E S C O B E R T A
Em 1996, tornei-me diretor do Instituto Nacional de Saúde 
Mental (nos Estados Unidos; NIMH, da sigla em inglês), cuja mis-
são é realizar e apoiar pesquisas que visem a eliminar os sofri-
mentos e as incapacidades causados por doenças mentais. Em-
bora o termo “doença mental” seja um anacronismo, originado 
da era anterior às neurociências, o impacto desses transtornos 
é atual e muito real. A depressão sozinha é a principal causa de 
incapacidades e também a maior causa de suicídios no mundo 
todo. Essas condições, que incluem a esquizofrenia, o transtorno 
bipolar, o autismo e o transtorno obsessivo-compulsivo, tipica-
mente iniciam cedo e assumem um curso crônico ou recorren-
te. Uma vez que os transtornos mentais causam prejuízos em 
vários aspectos da cognição, da emoção e do comportamento, 
eles prejudicam a capacidade da pessoa para o trabalho ou para 
o estudo. Apesar de seus efeitos profundamente negativos, os 
transtornos mentais têm sido mal compreendidos e estigma-
tizados, exacerbando o sofrimento dos pacientes e familiares e 
interferindo no acesso a cuidados médicos.
Meu objetivo como diretor do NIMH, construído sobre o 
trabalho de tantos outros, era trazer a investigação dos trans-
tornos mentais para as tendências atuais da biologia e da medi-
cina e ajudar a mudar a percepção pública, de modo que esses 
transtornos fossem vistos como transtornos do encéfalo, ao 
em vez de falhas de propósitos. As principais vias para esses 
objetivos eram as neurociências e a genética. A genética foi es-
pecialmente importante para o NIMH por duas razões. Primei-
ro, muitos transtornos mentais são fortemente infl uenciados 
pela genética. Segundo, dada a surpreendente complexidade 
do encéfalo, o estudo de genes que representassem um risco 
poderia fornecer um atalho para a descoberta de mecanismos 
subjacentes a esses transtornos. No entanto, próximo à virada 
do século, mesmo com o Projeto Genoma Humano rumando 
para um término bem sucedido, obstáculos signifi cativos ain-
da existiam. Diversas ligações de marcadores genéticos com 
transtornos mentais amplamente relatadas foram rapidamente 
seguidas por fracassos em replicar os achados. Alguns pesqui-
sadores começaram a perguntar se a dissecação genética dos 
transtornos mentais era cientifi camente exeqüível.
Juntamente com esses desafi os científi cos, em meados 
da década de 1990, o NIMH enredou-se em controvérsias 
acerca da aplicação da genética fora do estudo de transtor-
nos, especifi camente na pesquisa acerca da agressividade e do 
comportamento criminoso. Enquanto o estudante das neu-
rociências modernas pode ver a genética humana como uma 
ferramenta crítica para a compreensão do funcionamento do 
encéfalo e das doenças, a aplicação da genética ao comporta-
mento humano tem um passado sombrio. Entre 1907 e 1944, 
programas eugênicos nos Estados Unidos levaram a mais de 
40.000 esterilizações, em 30 estados, de pessoas com retardo 
mental ou com transtornos mentais, ou que apresentassem 
outros comportamentos considerados indesejáveis. O entu-
siasmo pela eugenia terminou apenas com o reconhecimento 
de seu papel para justifi car o assassinato em massa na Alema-
nha Nazista. A oposição à pesquisa da genética do comporta-
mento ressurgiu na segunda metade do século XX. Os oposi-
tores acreditavam que uma visão genética da inteligência e de 
comportamentos problemáticos encorajaria o determinismo 
fatalista em políticas sociais e reforçaria estereótipos negati-
vos de algumas minorias.
Paradoxalmente, a mesma observação fundamental, que 
poderia ter confortado aqueles que temiam uma genética do 
comportamento determinística, também frustraria aqueles 
que acreditavam que a genética aceleraria a cura de terríveis 
transtornos. Enquanto os genes desempenham um papel sig-
nifi cativo em fenótipos comportamentais comuns, incluindo 
transtornos mentais, esses traços parecem ser “geneticamen-
te complexos”, ou seja, resultam da interação de um grande 
número de genes e fatores não-genéticos. Distúrbios de um 
único gene, incluindo transtornos do comportamento, tendem 
a resultar de fenótipos graves, que diminuem a adequação re-
produtiva e que, portanto, são raros. Modelos determinísticos 
simples – por exemplo, a “existência de um gene da inteligência 
ou um gene para a depressão” – não parecem relevantes para 
fenótipos comportamentais comuns.
Essas difi culdades reforçam a necessidade de que as neu-
rociências refi nem fenótipos e, assim, minimizem a heteroge-
neidade em estudos genéticos. Dado o efeito relativamente 
pequeno de quaisquer determinados genes, grandes números 
de participantes serão necessários para alcançar “poder esta-
tístico” para a detecção de alelos de risco. Estabeleci então 
uma política que gerou controvérsia, ao requerer dos pesquisa-
dores que apoiávamos (com fundos pagos pelo contribuinte) 
que armazenassem amostras de ADN (às custas do NIMH), 
juntamente com amplos dados de fenótipos, e os deixassem 
disponíveis a outros investigadores que estivessem elaborando 
grandes bancos de dados ou experimentando novas tecnolo-
gias. Além disso, o NIMH começou a contribuir para o desen-
volvimento de novas tecnologias para a utilização na análise 
genética, não apenas de transtornos mentais, mas de todas as 
doenças geneticamente complexas.
Ainda não sabemos se tivemos sucesso na obtenção de in-
formações genéticas ou neurobiológicas úteis para uma maior 
compreensão e para novos tratamentos dos transtornos men-
tais. Um grande número de pessoas depende de nosso sucesso. 
Talvez um dos estudantesque utilizam este livro vá juntar-se a 
nós nesse empreendimento desafi ador e de crítica importância.
Neurociências, Genes e 
Transtornos Mentais
por Steven E. Hyman
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▼ TRANSTORNOS DE ANSIEDADE 665
encefálica pelo Treponema pallidum, o microrganismo causador da sífi lis. Assim 
que a causa foi estabelecida, tratamentos efetivos rapidamente apareceram. Ao 
redor de 1910, o microbiologista alemão Paul Ehrlich estabeleceu que a droga 
arsfenamina podia agir como uma “bala mágica”, matando o T. pallidum no san-
gue, sem causar danos ao seu hospedeiro humano. Posteriormente, demons-
trou-se que o antibiótico penicilina (descoberto em 1928 pelo microbiologista 
inglês Alexander Fleming) era tão efetivo contra o T. pallidum que as infecções 
encefálicas já existentes puderam ser completamente erradicadas. Assim, quan-
do a penicilina tornou-se amplamente disponível no fi nal da II Guerra Mundial, 
um importante transtorno psiquiátrico foi praticamente eliminado.
Muitas outros transtornos mentais têm suas causas biológicas estabeleci-
das. Por exemplo, a defi ciência de niacina (uma vitamina do complexo B) na 
dieta pode causar agitação, difi culdade de raciocínio e depressão. A entrada do 
vírus da imunodefi ciência humana (HIV, da sigla em inglês) no encéfalo cau-
sa problemas progressivos na cognição e no comportamento. Recentemente, 
uma forma de transtorno obsessivo-compulsivo (discutido a seguir) foi rela-
cionada com a resposta auto-imune acionada por faringite estreptocócica em 
crianças. A compreensão das causas dessas doenças nos permitirá estabele-
cer tratamentos e, por fi m, chegar à cura dos transtornos mentais associados 
(Quadro 22.1).
Por outro lado, transtornos mentais graves também ocorrem em indivíduos 
bem-nutridos e livres de infecção. Apesar de as causas ainda serem desconhe-
cidas, é seguro dizer que as raízes dessas doenças encontram-se em alterações 
na anatomia, química e função do encéfalo. A seguir, examinaremos os princi-
pais transtornos psiquiátricos e veremos como as neurociências têm contribuído 
para sua compreensão e tratamento.
TRANSTORNOS DE ANSIEDADE ▼
O medo é uma resposta adaptativa a situações de perigo. Como aprendemos no 
Capítulo 18, o medo é expresso pela resposta de luta-ou-fuga, mediada pela di-
visão simpática do sistema nervoso vegetativo (SNV) (ver o Capítulo 15). Mui-
tos medos são inatos e característicos de cada espécie: um camundongo não 
precisa aprender a ter medo de um gato. No entanto, o medo também pode 
ser aprendido. Um toque em uma cerca eletrifi cada geralmente é mais que su-
fi ciente para que um cavalo aprenda a temê-la. O valor adaptativo do medo é 
evidente. Como diz o ditado dos aviadores: “Existem pilotos velhos e existem 
pilotos audaciosos, mas não existem pilotos velhos e audaciosos”. Contudo, o 
medo não é uma resposta apropriada ou adaptativa em todas as circunstâncias. 
A expressão inadequada de medo caracteriza os transtornos de ansiedade, os 
mais comuns dos transtornos psiquiátricos.
Uma Descrição dos Transtornos de Ansiedade
As estimativas apontam que, no período de um ano, mais de 15% dos norte-
americanos sofrerão de algum dos transtornos de ansiedade reconhecidos, lis-
tados na Tabela 22.1. Apesar de diferirem em termos dos estímulos que evo-
cam a ansiedade (reais ou imaginários) e das respostas comportamentais que 
o indivíduo utiliza para tentar diminuí-la, esses transtornos têm, em comum, a 
expressão patológica de medo.
O Transtorno do Pânico. Ataques de pânico são sentimentos repentinos de 
intenso terror, que ocorrem sem qualquer aviso. Os sintomas incluem palpi-
tação, sudorese, tremor, falta de ar, dores no peito, náusea, tonturas, sensação 
de formigamento e calafrios ou “calorões”. A maioria das pessoas reporta um 
medo opressivo de estar morrendo ou enlouquecendo, fogem do local onde 
o ataque começou e, freqüentemente, buscam assistência médica. Os ataques 
têm curta duração, geralmente durando menos de 30 minutos. Ataques de 
pânico podem ocorrer em resposta a estímulos específi cos e podem ser uma 
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característica de diversos transtornos de ansiedade, mas também podem ocor-
rer espontaneamente.
A condição que os psiquiatras chamam de transtorno do pânico é carac-
terizada por ataques de pânico recorrentes, aparentemente não-provocados, se-
guidos de uma preocupação persistente acerca da possibilidade de sofrer novos 
ataques. Cerca de 2% da população sofre de transtorno do pânico, sendo esse 
duas vezes mais comum em mulheres do que em homens. Sua manifestação 
inicial ocorre comumente após a adolescência e antes dos 50 anos. Metade dos 
indivíduos que sofre de transtorno do pânico também apresentará depressão 
maior (ver a seguir), e 25% deles poderão tornar-se alcoolistas ou desenvolver 
problemas com outras drogas de abuso.
A Agorafobia. A agorafobia (do grego “medo de praças abertas”) caracte-
riza-se por uma grave ansiedade com respeito a estar em situações das quais 
parece difícil ou embaraçoso escapar. A ansiedade leva os pacientes a evitar 
situações percebidas irracionalmente como ameaçadoras, como fi car sozinho 
fora de casa, em uma multidão, em um carro ou avião, em uma ponte ou em 
um elevador. A agorafobia é freqüentemente uma conseqüência adversa do 
transtorno do pânico, como descrito na situação do Quadro 22.2. Cerca de 
5% da população é agorafóbica, com a incidência em mulheres sendo duas 
vezes maior do que em homens.
O Transtorno Obsessivo-Compulsivo. Pessoas com o transtorno obsessi-
vo-compulsivo (TOC) apresentam obsessões, que são pensamentos, imagens, 
idéias ou impulsos recorrentes que se impõem e que são percebidos como ina-
propriados, grotescos ou proibidos. São temas comuns pensamentos de conta-
minação com germes ou fl uidos corporais, idéias de que se tenha causado mal a 
alguém, e impulsos violentos ou sexuais. Esses pensamentos são reconhecidos 
como de natureza estranha e evocam considerável ansiedade. Pessoas com TOC 
também apresentam compulsões, comportamentos ou atos mentais repetitivos, 
realizados para diminuir a ansiedade associada às obsessões. Exemplos são as 
repetidas lavagens de mãos, ou o contar e conferir para se ter certeza de que 
alguma coisa não está fora do lugar.
O TOC afeta mais de 2% da população, com igual incidência em homens 
e mulheres. Esse transtorno geralmente aparece no início da vida adulta, e os 
sintomas fl utuam em resposta aos níveis de estresse.
Tabela 22.1 Transtornos da Ansiedade
NOME DESCRIÇÃO
Transtorno do Pânico Freqüentes ataques de pânico, consistindo em episódios discretos com início súbito, de 
intensa apreensão, medo extremo e terror, geralmente associados a sentimentos de 
morte iminente
Agorafobia Ansiedade acerca de, ou evitação de, lugares ou situações de onde escapar pode ser 
difícil ou embaraçoso, ou onde o socorro pode não ser possível no caso de um 
ataque de pânico
Transtorno obsessivo-compulsivo Obsessões que podem causar intensa ansiedade ou perturbação e/ou compulsão, que 
serve para neutralizar a ansiedade
Transtorno de ansiedade generalizada Mínimo de seis meses de ansiedade e apreensão persistente e excessiva
Fobias específi cas Ansiedade clinicamente signifi cativa provocada pela exposição a determinados objeto ou 
situação temidos, geralmente levando a comportamento de evitação
Fobia social Ansiedade clinicamente signifi cativa provocada pela exposição a certas situações sociais 
ou desempenhos, geralmente levando a comportamentos de evitação
Transtorno de estresse pós-traumático Rememoração de um evento extremamente traumático, acompanhada por sintomas de 
aumento do estado de alerta e de evitação dos estímulos associados ao trauma
Fonte: Adaptado daAssociação Psiquiátrica Americana, 2000.
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▼ TRANSTORNOS DE ANSIEDADE 667
As Bases Biológicas dos Transtornos de Ansiedade
Uma predisposição genética já foi estabelecida para muitos dos transtornos de 
ansiedade, apesar de os genes específi cos ainda não terem sido identifi cados. 
Outros transtornos de ansiedade parecem ter suas raízes mais ligadas à ocorrên-
cia de eventos estressantes da vida.
O medo é geralmente evocado por um estímulo aversivo, também chama-
do de estressor, e é manifestado por uma resposta conhecida como resposta de 
estresse. Como mencionado anteriormente, a relação estímulo-resposta pode 
ser reforçada pela experiência (lembre-se do cavalo e da cerca eletrifi cada), mas 
também pode ser enfraquecida. Considere, por exemplo, um esquiador profi s-
sional, que já não vê uma súbita queda como algo amedrontador. Uma pessoa 
saudável regula a resposta de estresse por meio do aprendizado. A característica 
Quadro 22.2 D E E S P E C I A L I N T E R E S S E
Para que se possa compreender a angústia e a perturbação 
causadas pelos transtornos de ansiedade, veja esta descrição 
de caso, extraída do livro The broken Brain, de Nancy C. An-
dreasen:
Greg Miller é um programador de computador de 27 anos, 
solteiro. Quando lhe foi perguntado a respeito de seu 
maior problema, ele respondeu: “eu tenho medo de sair de 
casa ou dirigir meu carro”.
Os problemas do paciente começaram há aproxima-
damente um ano. Na época, ele estava dirigindo sobre uma 
ponte que devia atravessar todos os dias para ir ao traba-
lho. Enquanto dirigia no meio do zumbido de um tráfego 
de seis pistas, ele começou a pensar (como geralmente 
fazia) em como seria horrível sofrer um acidente naquela 
ponte. Seu pequeno e vulnerável conversível VW poderia 
ser esmagado como uma lata de alumínio, e ele poderia 
morrer sangrando, com dor, ou poderia fi car aleijado para 
toda a vida. Seu carro poderia mesmo ser arremessado 
pela lateral da ponte e mergulhar no rio.
Enquanto pensava a respeito dessas possibilidades, ele 
foi fi cando incrivelmente tenso e ansioso. Olhou para os 
carros que estavam atrás e na frente e fi cou com medo 
de bater em algum deles. Sentiu, então, uma intensa onda 
de medo e pânico. Seu coração começou a bater forte, 
e ele sentiu como se fosse sufocar. Começou a respirar 
mais e mais fundo, mas isso só aumentou sua sensação de 
sufocamento. Seu peito fi cou apertado, e ele começou a 
achar que poderia morrer de um ataque cardíaco. Ele sen-
tiu que alguma coisa horrível iria acontecer com ele logo 
mais. Parou, então, o carro na faixa da direita, para tentar 
restabelecer o controle sobre seu corpo e seus sentimen-
tos. Um engarrafamento se formou atrás dele, com muitos 
carros buzinando, enquanto os motoristas passando por 
ele gritavam obscenidades. Para piorar seu estado de ter-
ror, passou também a sentir-se mortifi cado. Cerca de três 
minutos mais tarde, o sentimento de pânico foi diminuin-
do, e foi capaz de prosseguir ao longo da ponte e chegar 
ao trabalho. Durante o resto do dia, entretanto, ele fi cou 
apreensivo, sem saber se conseguiria ou não voltar para 
casa, em sua jornada sobre a ponte, sem vivenciar nova-
mente aquele medo incapacitante.
Ele foi capaz de fazê-lo nesse dia, porém, nas semanas 
seguintes, começou a experimentar ansiedade toda vez 
que se aproximava da ponte, e em três ou quatro ocasiões 
ele teve ataques de pânico recorrentes. Esses ataques co-
meçaram a ocorrer mais freqüentemente, até se tornarem 
diários. A essa altura, ele estava completamente dominado 
pelo medo e começou a permanecer em casa, dizendo no 
trabalho, todos os dias, que estava doente. Ele sabia que seu 
principal sintoma era um medo irracional de dirigir na ponte, 
mas também achava possível que tivesse algum problema 
cardíaco. Consultou o médico da família, que não achou qual-
quer evidência de alguma doença grave e lhe disse que seu 
problema era ansiedade excessiva. O médico prescreveu-lhe 
um tranqüilizante e lhe disse para tentar voltar ao trabalho.
Nos seis meses seguintes, Greg lutou contra o medo 
de dirigir na ponte. Ele não tinha muito sucesso e freqüen-
temente faltava ao trabalho. Finalmente, ele foi colocado 
de licença por alguns meses e foi aconselhado pelo médi-
co da empresa a procurar tratamento psiquiátrico. Greg 
estava relutante e embaraçado e, em vez de fazer isso, 
fi cou em casa a maior parte do tempo, lendo, ouvindo 
música, jogando xadrez com o computador e fazendo vá-
rias coisas nas proximidades de casa. Desde que fi casse 
em casa, ele tinha poucos problemas com relação à an-
siedade ou aos terríveis ataques de pânico. No entanto, 
quando tentava dirigir seu carro, mesmo para um centro 
de compras próximo, ele, às vezes, voltava a sofrer de ata-
ques de pânico. Conseqüentemente, passou a fi car em 
casa durante praticamente todo o dia e logo tornou-se 
um tipo recluso. (Andreasen, 1984, pp. 65-66.)
Agorafobia com Ataques de Pânico
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668 C A P Í T U L O 2 2 • TRANSTORNOS MENTAIS
dos transtornos de ansiedade é a resposta de estresse inadequada, quando o es-
tressor não está presente ou quando não houver ameaça imediata. Assim, uma 
chave para se compreender a ansiedade é saber como a resposta de estresse é 
regulada pelo encéfalo.
A Resposta de Estresse. A resposta de estresse é a reação coordenada que ocorre 
em função de estímulos ameaçadores. É caracterizada pelos seguintes aspectos:
Comportamento de evitação ou ■ esquiva
Aumento da vigilância e do alerta ■
Ativação da divisão simpática do SNV ■
Liberação de cortisol pelas glândulas adrenais ■
Não deveria ser uma surpresa que o hipotálamo tenha um papel cen-
tral em orquestrar uma resposta humoral, visceromotora e somático-motora 
apropriada (ver o Capítulo 16). Para se ter uma idéia de como essa resposta 
é regulada, vamos focar nossa atenção na resposta humoral, que é mediada 
pelo eixo hipotálamo-hipófi se-adrenal (ou hipotálamo-pituitária-adre-
nal, HPA) (Figura 22.2).
Hipotálamo
Hipófise
anterior
Estresse
Glândula
adrenal
Rim
ACTH
Cortisol
CRH
Mudanças fisiológicas
necessárias à
resposta de
luta-ou-fuga
FIGURA 22.2
O eixo hipotálamo-hipófi se-adrenal. O eixo HPA regula a secreção de cortisol pela 
glândula adrenal em resposta ao estresse. O CRH é o mensageiro químico entre o núcleo 
paraventricular do hipotálamo e a hipófi se anterior. O ACTH liberado pela hipófi se viaja pela 
circulação sangüínea até a glândula adrenal, localizada acima do rim, estimulando a liberação 
de cortisol. O cortisol contribui para a resposta fi siológica do corpo ao estresse.
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▼ TRANSTORNOS DE ANSIEDADE 669
Como aprendemos no Capítulo 15, o hormônio cortisol, um glicocorticói-
de, é liberado pelo córtex da glândula adrenal em resposta a um aumento nos 
níveis sangüíneos do hormônio adrenocorticotrópico (ACTH). O ACTH é 
liberado pela hipófi se anterior, em resposta ao hormônio liberador de cor-
ticotropina (CRH, do inglês corticotropin-releasing hormone). O CRH é liberado 
no sangue da circulação portal, pelos neurônios neurossecretores parvocelu-
lares, que se localizam no núcleo paraventricular do hipotálamo. Assim, essa 
parte da resposta de estresse pode ser traçada até a ativação dos neurônios 
que contêm CRH no hipotálamo. Muito pode ser aprendido acerca dos trans-
tornos de ansiedade compreendendo-se como a atividade desses neurônios é 
regulada. Por exemplo, camundongos manipulados geneticamente, para que 
ocorra a superexpressão de CRH, apresentam aumento de comportamentos 
que podem ser interpretados como maior “ansiedade”. Quando os receptores 
para CRH são eliminados geneticamente,os camundongos apresentam menos 
comportamentos desse tipo do que animais normais.
A Regulação do Eixo HPA pela Amígdala e pelo Hipocampo. Os neu-
rônios hipotalâmicos que secretam CRH são regulados por duas estruturas 
anatômicas que foram estudadas em capítulos anteriores, a amígdala e o hi-
pocampo (Figura 22.3). Como aprendemos no Capítulo 18, a amígdala é crí-
tica para a resposta de medo. As informações sensoriais entram via amígdala 
basolateral, onde são processadas e retransmitidas para neurônios no núcleo 
central. Quando o núcleo central da amígdala se torna ativo, a resposta de es-
tresse é acionada (Figura 22.4). A ativação inadequada da amígdala, que pode 
ser medida por meio de imageamento por ressonância magnética funcional 
(IRMf) (ver o Quadro 7.3), tem sido relacionada com alguns transtornos de 
ansiedade. Na seqüência de ativação, após a amígdala, existe uma coleção de 
neurônios, chamada núcleo próprio da estria terminal. Os neurônios desse núcleo 
ativam o eixo HPA e a resposta ao estresse.
O eixo HPA também é regulado pelo hipocampo. No entanto, a ativação 
do hipocampo suprime, em vez de estimular, a liberação de CRH. O hipocam-
po contém numerosos receptores para glicocorticóides, que são ativados 
pelo cortisol liberado pela adrenal em resposta à ativação do eixo HPA. As-
sim, o hipocampo normalmente participa da regulação por retroalimentação 
do eixo HPA, inibindo a liberação de CRH (e a subseqüente liberação de ACTH 
e cortisol) quando o cortisol circulante está em níveis muito altos. A exposição 
contínua ao cortisol, como ocorre durante os períodos de estresse crônico, pode 
levar à retração das ramifi cações e à morte dos neurônios hipocampais em ex-
FIGURA 22.3
Localização da amígdala e do hipocampo.
Amígdala
(abaixo do córtex
sobreposto) Hipocampo 
(abaixo do córtex sobreposto)
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670 C A P Í T U L O 2 2 • TRANSTORNOS MENTAIS
perimentos realizados em animais (ver o Quadro 15.1). Essa degeneração do 
hipocampo pode estabelecer um círculo vicioso, no qual a resposta de estresse 
se torna mais pronunciada, levando a uma maior liberação de cortisol e maio-
res danos ao hipocampo. Estudos com neuroimagens do encéfalo de humanos 
mostram uma diminuição no volume do hipocampo de algumas pessoas que 
sofrem do transtorno de estresse pós-traumático, um transtorno de ansiedade 
que é desencadeado por um estresse inescapável (Tabela 22.1).
Em resumo, a amígdala e o hipocampo regulam o eixo HPA e a resposta de 
estresse de uma maneira coordenada (Figura 22.5). Os transtornos de ansieda-
de têm sido relacionados tanto com a hiperatividade da amígdala quanto com a 
diminuição da resposta do hipocampo. É importante termos em conta, porém, 
que tanto a amígdala quanto o hipocampo recebem informação altamente pro-
cessada do neocórtex. Realmente, outro achado consistente em humanos com 
transtornos de ansiedade tem sido a atividade elevada do córtex pré-frontal.
Tratamentos para os Transtornos de Ansiedade
Muitos tratamentos para os transtornos de ansiedade estão, hoje, disponíveis. 
Em muitos casos, os pacientes respondem bem à psicoterapia e ao aconselha-
mento; em outros casos, medicação específi ca é preferível.
Psicoterapia. Como vimos, existe um forte componente de aprendizado no 
medo, portanto não é surpresa que a psicoterapia pode ser um tratamento efe-
tivo para muitos dos transtornos de ansiedade. O terapeuta aumenta gradual-
mente a exposição do paciente aos estímulos que produzem ansiedade, refor-
çando a noção de que os estímulos não são perigosos. No nível neurobiológico, 
o propósito da psicoterapia é alterar as conexões no encéfalo, de modo que esses 
estímulos, imaginários ou reais, não evoquem mais a resposta de estresse.
Medicações Ansiolíticas. Drogas que reduzem a ansiedade são descritas 
como ansiolíticos e agem alterando a transmissão sináptica química no encé-
falo. As principais classes de drogas usadas atualmente para o tratamento dos 
transtornos de ansiedade são os benzodiazepínicos e os inibidores seletivos da 
recaptação de serotonina.
Lembre-se que o ácido �-aminobutírico (GABA) é um importante neuro-
transmissor inibitório do sistema nervoso central. Receptores GABAA possuem 
Amígdala
Amígdala
Núcleos basolaterais
Núcleo
central
Hipotálamo
Substância
cinzenta
periaquedutal
Sistemas
modulatórios
difusosInformação
sensorial
Resposta de
estresse
Ativação do
eixo HPA
Ativação do
sistema nervoso
simpático
Comportamento
de esquiva
Aumento do
estado de alerta
FIGURA 22.4
Controle da resposta de estresse pela amígdala. A amígdala recebe informação 
sensorial ascendente do tálamo e recebe aferências descendentes do neocórtex. Essas 
informações são integradas pelos núcleos basolaterais e retransmitidas para o núcleo central. 
A ativação do núcleo central leva à resposta de estresse.
Amígdala Hipocampo
HPA
Cortisol
+ +–
FIGURA 22.5
Regulação coordenada do eixo HPA 
pela amígdala e pelo hipocampo. A 
ativação da amígdala estimula o eixo 
HPA e a resposta de estresse (linhas 
verdes). A ativação do hipocampo, por 
outro lado, suprime a atividade do eixo 
HPA (linha vermelha). O hipocampo tem 
receptores glicocorticóides sensíveis ao 
cortisol circulante. Assim, o hipocampo 
é importante para a regulação do eixo 
HPA por retroalimentação, prevenindo a 
liberação excessiva de cortisol.
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▼ TRANSTORNOS DE ANSIEDADE 671
canais de cloreto ativados por esse neurotransmissor, que medeiam potenciais 
inibitórios pós-sinápticos (PIPSs) rápidos (ver o Capítulo 6). A ação adequada 
do GABA é crítica para o correto funcionamento do encéfalo: muita inibição re-
sulta em coma, e pouca inibição resulta em convulsões. Além do sítio de ligação 
para o GABA, os receptores GABAA contêm sítios nos quais drogas podem agir 
para modular fortemente as funções do canal. Os benzodiazepínicos ligam-se 
a um desses sítios e atuam no sentido de tornar o GABA muito mais efetivo em 
abrir o canal e produzir a inibição (Figura 22.6). O sítio onde os benzodiazepí-
nicos se ligam no receptor parece ser usado, normalmente, por um ligante quí-
mico de ocorrência natural no encéfalo, apesar de a identidade dessa molécula 
endógena ainda não ser conhecida.
Os benzodiazepínicos, dos quais provavelmente o Valium (diazepam) é o 
mais conhecido, são altamente efetivos para o tratamento da ansiedade agu-
da. De fato, praticamente todas as drogas que estimulam a ação do GABA são 
ansiolíticas, inclusive o álcool etílico. A redução da ansiedade provavelmente 
pode explicar, pelo menos em parte, o amplo uso social do álcool. Os efeitos 
ansiolíticos do álcool também são um motivo óbvio para o fato de os distúrbios 
da ansiedade e o abuso do álcool andarem juntos.
Podemos inferir que os efeitos calmantes dos benzodiazepínicos se devem 
à supressão da atividade dos circuitos encefálicos utilizados na resposta de es-
tresse. Tratamento com benzodiazepínicos talvez seja necessário para restau-
rar a função normal desses circuitos. De fato, um estudo com pacientes com 
transtorno do pânico, usando tomografi a por emissão de pósitrons (TEP) (ver o 
Quadro 7.3), mostrou que o número de sítios de ligação para benzodiazepínicos 
está reduzido em regiões do córtex frontal que mostram hiper-responsividade 
durante a ansiedade (Figura 22.7). Tais achados são promissores, não somente 
porque podem revelar os sítios de ação dos benzodiazepínicos no encéfalo, mas 
também porque sugerem que uma alteração na regulação endógena dos recep-
tores GABA seja uma causa dos transtornos de ansiedade.
Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs), dos quais 
o Prozac (fl uoxetina) é o mais conhecido, são amplamente utilizados para o 
tratamentodos transtornos do humor, como discutiremos a seguir. Os ISRSs, 
entretanto, também são altamente efetivos no tratamento dos transtornos de 
ansiedade, incluindo especialmente o TOC. Lembre-se que a serotonina é libe-
FIGURA 22.6
A ação dos benzodiazepínicos. Os 
benzodiazepínicos ligam-se a um sítio do 
receptor GABAA, tornando-o muito mais 
responsivo ao GABA, que é o principal 
neurotransmissor inibitório do prosencéfalo. 
O etanol pode ligar-se a um sítio diferente, 
no mesmo receptor, também tornando-o 
mais responsivo ao GABA.
Canal de cloreto ativado por GABA
(receptor GABAA)
Benzodiazepínico
Etanol
GABA
FIGURA 22.7
Diminuição da ligação de benzodiazepínicos marcados (radioativos) em um 
paciente com transtorno do pânico. Imagem por TEP no plano horizontal do encéfalo 
de uma pessoa sadia (à esquerda) e de uma pessoa com transtorno do pânico (à direita). O 
código de cores indica o número de sítios de ligação para os benzodiazepínicos no encéfalo 
(cores quentes indicam maior quantidade; cores frias, menor). O córtex frontal, na parte 
superior da imagem, mostra menos sítios de ligação no indivíduo com transtorno do pânico. 
(Fonte: Malizia et al., 1998, Figura 1.)
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672 C A P Í T U L O 2 2 • TRANSTORNOS MENTAIS
rada em todo o encéfalo por um sistema modulatório difuso, que se origina dos 
núcleos da rafe, no tronco encefálico (Figura 22.8). As ações da serotonina são 
mediadas principalmente por receptores ligados à proteína G e são encerradas 
pela recaptação no terminal axonal, via proteínas transportadoras de serotoni-
na. Assim, exatamente como expresso pelo seu nome, os ISRSs prolongam as 
ações da serotonina liberada pela inibição da recaptação, de modo que ela possa 
continuar a agir nos seus receptores. Em um estudo recente, a presença em 
algumas famílias de uma rara mutação no gene do transportador de serotonina 
estava associada à presença de TOC, constituindo outra evidência do envolvi-
mento da serotonina nas origens dessa doença.
Diferentemente dos benzodiazepínicos, entretanto, a ação ansiolítica dos 
ISRSs não é imediata. Os efeitos terapêuticos se desenvolvem lentamente, du-
rante semanas, em resposta a doses regulares diárias. Esse achado signifi ca que 
o aumento imediato nos níveis extracelulares de serotonina, causado pelos 
ISRSs, não é responsável pelo efeito ansiolítico. Ao contrário, o efeito parece 
ser devido a uma adaptação do sistema nervoso aos níveis encefálicos croni-
camente elevados de serotonina, via alguma mudança estrutural ou funcional 
que ainda não está bem compreendida. Voltaremos a discutir a ação dos ISRSs 
mais adiante, neste Capítulo, quando discutirmos a depressão. No contexto 
dos transtornos de ansiedade, entretanto, é muito interessante que uma das 
respostas adaptativas aos ISRSs seja um aumento dos receptores para glicocor-
ticóides no hipocampo. Os ISRSs podem diminuir a ansiedade aumentando a 
regulação por retroalimentação negativa dos neurônios CRH no hipotálamo 
(ver a Figura 22.5).
Embora os benzodiazepínicos e os ISRSs tenham se mostrado efetivos no 
tratamento de uma grande variedade de transtornos de ansiedade, novas dro-
gas estão sendo desenvolvidas com base em nosso conhecimento da resposta 
de estresse. Um alvo molecular muito promissor são os receptores para CRH. O 
CRH não é utilizado somente pelos neurônios hipotalâmicos para controlar a 
liberação de ACTH da hipófi se, mas também é utilizado como neurotransmissor 
em alguns circuitos centrais envolvidos na resposta de estresse. Por exemplo, 
alguns neurônios do núcleo central da amígdala contém CRH, e injeções de 
CRH no encéfalo podem produzir uma resposta de estresse completa e sinais de 
ansiedade. Assim, existe a possibilidade de que os antagonistas dos receptores 
de CRH sejam úteis no tratamento dos transtornos de ansiedade.
Hipotálamo
Neocórtex
Sistema serotoninérgico
Cerebelo
Para a medula espinhal
Lobo temporal
Núcleos da
rafe 
Tálamo
Núcleos da base
Hipotálamo
Neocórtex
Sistema noradrenérgico
Cerebelo
Para a medula espinhal
Lobo temporal
Locus ceruleus
Tálamo
FIGURA 22.8
Os sistemas modulatórios difusos implicados nos transtornos do humor.
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▼ TRANSTORNOS DO HUMOR 673
 TRANSTORNOS DO HUMOR ▼
Afeto é o termo médico para estado emocional ou humor. Transtornos afeti-
vos são doenças do humor e são caracterizados por perturbações das emoções. 
No período de um ano, mais de 7% da população irá sofrer de algum trans-
torno do humor.
Uma Descrição dos Transtornos do Humor
Um breve e ocasional sentimento de depressão – sentir-se “na fossa” – é uma res-
posta comum aos eventos da vida, como o sofrimento por uma perda ou um desa-
pontamento, e não podemos chamá-lo de transtorno. O transtorno afetivo que os 
psiquiatras e psicólogos chamam de depressão é, entretanto, algo mais prolongado 
e muito mais grave, caracterizado por sentimentos de falta de controle sobre o 
próprio estado emocional. A depressão pode ocorrer subitamente, geralmente sem 
uma causa externa óbvia, e, se não for tratada, pode durar de 4 a 12 meses.
A depressão é um transtorno grave; é uma das principais causas de suicídio 
e tira a vida de mais de 300.000 pessoas por ano somente nos Estados Unidos. 
A depressão também é muito difundida: cerca de 20% da população sofrerá 
algum episódio importante e incapacitante de depressão durante suas vidas. Em 
outro grupo de pacientes, com transtorno bipolar, episódios de depressão são 
intercalados com períodos de mania que também podem ser perigosos.
A Depressão Maior. O transtorno mental conhecido como depressão maior 
é o transtorno do humor mais comum, afetando 5% da população todos os 
anos. Os principais sintomas são o humor deprimido e a diminuição do inte-
resse ou prazer em todas as atividades. Para se fazer o diagnóstico de depressão 
maior, esses sintomas devem estar presentes todos os dias durante um período 
de pelo menos 2 semanas, sem qualquer relação óbvia com situações de luto. 
Outros sintomas também podem ocorrer, incluindo:
Perda (ou aumento) do apetite ■
Insônia (ou excesso de sono) ■
Fadiga ■
Sentimentos de inutilidade e culpa ■
Difi culdade de concentração ■
Pensamentos recorrentes acerca da morte ■
Episódios de depressão maior raramente duram mais de 2 anos, embora o 
transtorno apresente um curso crônico e sem remissão em cerca de 17% dos 
pacientes. Sem tratamento, entretanto, a depressão recorre em 50% dos casos e, 
após 3 ou mais episódios, as chances de recorrência aumentam para mais de 70%. 
Outro tipo de depressão, que afeta 2% da população adulta, é chamado de disti-
mia. Embora mais leve do que a depressão maior, a distimia tem um curso crônico 
e “arrastado” e raramente desaparece de forma espontânea. A depressão maior e 
a distimia são duas vezes mais comuns em mulheres do que em homens.
O Transtorno Bipolar. Assim como a depressão maior, o transtorno bipolar 
é uma doença recorrente do humor. Consiste em episódios repetidos de mania 
ou episódios mistos de mania e de depressão e, por isso, também é chamado de 
transtorno maníaco-depressivo. A mania (derivada da palavra francesa para “lou-
co” ou “maluco”) é um período distinto de humor anormal e persistentemente 
elevado, expansivo ou irritável. Durante a fase de mania, outros sintomas co-
muns incluem:
Auto-estima exagerada ou sensação de grandiosidade ■
Diminuição da necessidade de sono ■
Loquacidade aumentada ou sentimentos de prazer em continuar falando ■
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674 C A P Í T U L O 2 2 • TRANSTORNOS MENTAIS
Fuga de idéias ou sensação de que os pensamentos passam rápido ■
Distração ■
Aumento de atividades dirigidasa um objetivo ■
Outro sintoma é o julgamento inadequado. Comportamentos como com-
pras excessivas, comportamento desinibido ou ofensivo, promiscuidade sexual 
e outros comportamentos temerários são comuns.
De acordo com os critérios diagnósticos, existem dois tipos de transtorno 
bipolar. O transtorno bipolar do tipo I é caracterizado pelos episódios manía-
cos descritos acima (com ou sem crises de depressão maior) e ocorre em cerca 
de 1% da população, afetando igualmente homens e mulheres. O transtorno 
bipolar do tipo II afeta cerca de 0,6% da população e é caracterizado por hipo-
mania, uma forma mais leve de mania, que não está associada à ocorrência de 
julgamentos ou desempenho inadequados. Na realidade, a hipomania pode 
ser vista em alguns casos como um aumento na efi ciência, nas habilidades e 
na criatividade (Quadro 22.3). O transtorno bipolar do tipo II, no entanto, 
está sempre associado a episódios de depressão maior. Quando a hipomania 
é alternada com períodos de depressão que não são graves o bastante para 
serem chamados de “maior” (i.e., poucos sintomas e de curta duração), o 
transtorno é chamado de ciclotimia.
As Bases Biológicas dos Transtornos do Humor
Assim como em muitos outros transtornos mentais, as disfunções do humor re-
fl etem a função alterada de muitas partes do encéfalo ao mesmo tempo. De que 
outra maneira poderíamos explicar a coexistência de sintomas que vão desde 
transtornos do sono e do apetite até a perda da capacidade de concentração? 
Por essa razão, as pesquisas têm considerado o papel dos sistemas modulatórios 
difusos, com seu longo alcance e seus diversos efeitos. Nos últimos anos, entre-
tanto, o desequilíbrio do eixo HPA também tem sido implicado como tendo um 
papel importante na depressão. Vamos examinar mais de perto a neurobiologia 
dos transtornos do humor.
A Hipótese Monoaminérgica. A primeira indicação de que a depressão 
pode resultar de um problema com os sistemas modulatórios difusos centrais 
surgiu na década de 1960. A reserpina, uma droga introduzida para controlar 
a hipertensão, causou depressão psicótica em cerca de 20% dos pacientes. A 
reserpina depleta as catecolaminas centrais e a serotonina, interferindo no 
acúmulo desses neurotransmissores nas vesículas sinápticas. Uma outra clas-
se de drogas, introduzida para tratar da tuberculose, promovia uma notável 
melhora do humor. Essas drogas inibem a monoaminoxidase (MAO), a enzima 
que destrói as catecolaminas e a serotonina. Outra peça do quebra-cabeça 
surgiu quando os cientistas observaram que a droga imipramina, introduzida 
alguns anos antes como um anti-depressivo, inibia a recaptação da seroto-
nina e da noradrenalina após essas serem liberadas, incrementando, assim, 
sua ação na fenda sináptica. Dessas observações, surgiu a hipótese de que o 
humor está intimamente ligado aos níveis dos neurotransmissores “mono-
aminérgicos” – noradrenalina (NA) e/ou serotonina (5-HT) – liberados no 
encéfalo. De acordo com essa idéia, chamada de hipótese monoaminérgica 
dos trantornos do humor, a depressão é conseqüência de um defeito em 
um desses sistemas modulatórios difusos (ver a Figura 22.8). Na verdade, 
como veremos a seguir, muitas das drogas usadas atualmente para o trata-
mento da depressão têm, em comum, o aumento da atividade nas sinapses 
noradrenérgicas e serotoninérgicas centrais.
Uma correlação direta entre o humor e os moduladores, no entanto, é 
muito simplista. Talvez o problema mais intrigante seja o achado clínico de 
que a ação antidepressiva dessas drogas leva diversas semanas para aparecer, 
apesar de seus efeitos serem quase imediatos na transmissão das sinapses 
modulatórias. Outro problema é que outras drogas que aumentam os níveis 
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▼ TRANSTORNOS DO HUMOR 675
Quadro 22.3 D E E S P E C I A L I N T E R E S S E
Winston Churchill a chamava de “meu cachorro negro”1. O 
escritor F. Scott Fitzgerald freqüentemente se descobria “...
odiando a noite, quando não podia dormir, e odiando o dia, 
que levava à noite”2. Para o compositor Hector Berlioz, era “o 
mais terrível dos demônios da existência”3. Eles estavam falan-
do de suas lutas de toda a vida contra a depressão. Do poeta 
escocês Robert Burns ao roqueiro grunge americano Kurt 
Cobain, pessoas extraordinariamente criativas têm sofrido, de 
modo incomum, de transtornos do humor. Estudos biográfi cos 
de artistas reconhecidos têm sido consistentes e alarmantes: as 
estimativas de que venham a desenvolver depressão maior são 
cerca de 10 vezes maiores do que na população em geral, e a 
taxa de transtorno bipolar pode ser até 30 vezes mais alta.
Muitos artistas têm descrito suas desgraças de forma elo-
qüente. Contudo, podem os transtornos do humor realmente 
reforçar o talento e a produtividade criativa? Com certeza 
muitas pessoas com transtornos do humor não são artistas 
ou extraordinariamente criativas, e a maioria dos artistas não 
é maníaco-depressiva. Artistas com transtorno bipolar podem, 
entretanto, tirar vigor e inspiração de sua condição. Edgar Allan 
Poe escreveu a respeito de seus ciclos de mania e depressão, 
“Eu sou excessivamente preguiçoso, e maravilhosamente pro-
dutivo e dedicado – em surtos”4. O poeta Michael Drayton re-
fl etiu a respeito “dessa loucura admirável... que de direito deve 
se apossar do cérebro de um poeta”5. Estudos têm sugerido 
que a hipomania pode facilitar certos processos cognitivos, au-
mentar pensamentos originais e idiossincráticos e até mesmo 
aumentar habilidades lingüísticas. Estados maníacos também 
podem diminuir a necessidade de sono, encorajar concentra-
ção intensa e obsessiva, gerar autoconfi ança inabalável e elimi-
nar a preocupação com normas sociais – exatamente o que 
você precisaria, talvez, para desatar sua criatividade artística.
A loucura de um poeta é muito mais um fl agelo do que 
uma inspiração. Para Robert Lowell, experiências maníacas 
eram “um laranjal mágico em um pesadelo”6. O marido de 
Virginia Woolf descreveu como “ela falava quase sem parar 
por dois ou três dias, sem prestar atenção em ninguém ao 
seu redor ou em qualquer coisa que lhe diziam”7. É difi cil 
exagerar quando se imagina a profundidade da melancolia 
que acompanha a depressão maior. A taxa de suicídio entre 
poetas famosos seria 5 a 18 vezes maior do que na popula-
ção em geral. O poeta John Keats escreveu com desespero 
“eu estou naquele estado de humor no qual, se estivesse 
debaixo da água, difi cilmente tentaria retornar à superfície”8. 
No entanto, quando o estado de humor de Keats mudou 
para o outro extremo, ele escreveu a maior parte de seus 
melhores poemas, durante um período de nove meses, no 
ano de 1819, antes de morrer de tuberculose aos 25 anos 
de idade. A Figura A mostra como a produção musical de 
Robert Schumann fl utuava amplamente e coincidia com as 
oscilações de seus episódios maníaco-depressivos.
A psiquiatra Kay Redfi eld Jamison sugeriu que “a depres-
são é uma visão do mundo através de um vidro negro, e a 
mania é o mundo visto por um caleidoscópio – geralmente 
brilhante, mas facetado”9. Felizmente, hoje em dia existem tra-
tamentos efetivos para ambas as condições, pois o vidro negro 
e o caleidoscópio cobram um preço muito elevado.
Um Laranjal Mágico em um Pesadelo
1829 1831
de
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ssã
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1833 1835 1837 1839 1841 1843 1845 1847 1849 1851 1853 1855
27 composições
9
composi-
ções
FIGURA A
Produção musicalde Schumann. (Fonte: Adaptado de Slater e 
Meyer, 1959.)
 1 Citado em Ludwig AM. 1995. The Price of Greatness: Resolving the Cre-
ativity and Madness Controversy. New York: Guilford Press, p. 174.
 2 F. Scott Fitzgerald. 1956. The Crack-Up. Em The Crack-Up and Other 
Stories. New York: New Directions, pp. 69-75.
 3 Hector Berlioz. 1970. The Memoirs of Hector Berlioz, trad. para o in-
glês, David Cairns. St. Albans, England: Granada, p. 142.
 4 Edgar Allan Poe. 1948. Letter to James Russell Lowell, 2 de junho, 
1844. Em The Letters of Edgar Allan Poe, Vol. 1, ed. John Wand Os-
trom. Cambridge, MA: Harvard University Press, p. 256.
 5 Michael Drayton. 1753. “To my dearly beloved Friend, Henry Rey-
nolds, Esq.; of Poets and Poesy”, linhas 109-110, The Works of Mi-
chael Drayton, Esq., vol. 4, London: W. Reeve.
 6 Ian Hamilton. 1982. Robert Lowell: A Biography. New York: Random 
House, p. 228.
 7 Leonard Woolf. 1964. Beginning Again: An Autobiography of the Years 
1911 to 1918. New York: Harcourt Brace, p. 172-173.
 8 Citado por Kay Jamison em uma apresentação na Associação para 
a Depressão e Doenças do Humor relacionadas (Depression and 
Related Affective Disorders Association)/ Simpósio John Hopkins, 
Baltimore, Maryland, abril de 1997.
 9 Jamison KR. Manic-depressive illness and creativity. Scientifi c Ame-
rican 272:62-67.
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676 C A P Í T U L O 2 2 • TRANSTORNOS MENTAIS
de noradrenalina na fenda sináptica, como a cocaína, não são efetivas como 
antidepressivos. Uma nova hipótese é que as drogas efetivas promovam mu-
danças adaptativas a longo prazo no encéfalo, envolvendo alterações na ex-
pressão gênica, que levam à melhora da depressão. Uma adaptação ocorre 
no eixo HPA, o qual, como discutimos a seguir, também está envolvido nos 
transtornos do humor.
A Hipótese Diátese-Estresse. Há boas evidências de que os transtornos de 
humor ocorram em famílias e que haja uma predisposição genética a esse tipo 
de transtorno mental. O termo clínico para a predisposição a uma certa doença 
é diátese. Pesquisadores também têm estabelecido, no entanto, que o abuso ou 
a negligência no início da infância, além dos estresses da vida, são importan-
tes fatores de risco no desenvolvimento dos transtornos do humor em adultos. 
Em uma tentativa de integrar essas observações, Charles Nemeroff e seus co-
legas, da Universidade Emory, propuseram a hipótese diátese-estresse para 
os transtornos do humor. De acordo com essa nova idéia, o eixo HPA é o 
principal sítio para o qual convergem as infl uências genéticas e ambientais para 
causar os transtornos do humor.
Como vimos, a atividade exagerada do eixo HPA está associada a trans-
tornos de ansiedade. No entanto, a ansiedade e a depressão freqüentemente 
coexistem (de fato, essa “camorbidade” é regra, e não exceção). Na realidade, 
um dos achados mais consistentes na psiquiatria biológica é a hiperatividade 
do eixo HPA em pacientes gravemente deprimidos: o cortisol sangüíneo está 
elevado, assim como a concentração de CRH no líquido cefalorraquidiano. Po-
deria essa hiperatividade do eixo HPA, com o resultante efeito deletério das 
funções encefálicas, ser a causa da depressão? Os estudos com animais são muito 
sugestivos. Injeções de CRH no encéfalo de animais produzem efeitos compor-
tamentais semelhantes aos da depressão maior: insônia, diminuição do apetite, 
diminuição do interesse sexual e, é claro, um aumento na expressão de com-
portamentos de ansiedade.
Lembre-se que a ativação dos receptores glicocorticóides hipocampais pelo 
cortisol normalmente leva a uma retroalimentação negativa do eixo HPA (ver 
Figura 22.5). Nos pacientes deprimidos, essa retroalimentação não funciona, o 
que explica por que a função do eixo HPA encontrava-se hiperativa. Uma base 
molecular para a diminuição da resposta hipocampal ao cortisol é uma dimi-
nuição do número de receptores para glicocorticóides. E o que regula o número 
dos receptores para glicocorticóides? Em um paralelo fascinante com os fatores 
implicados nos transtornos do humor, a resposta envolve genes, monoaminas e 
as experiências da infância.
Receptores para glicocorticóides, assim como todas as proteínas, são produ-
to da expressão gênica. Foi demonstrado, em ratos, que experiências sensoriais 
precoces regulam o grau de expressão gênica de receptores para glicocorticóides. 
Ratos que receberam muito cuidado materno quando eram fi lhotes expressam 
mais receptores glicocorticóides no seu hipocampo, menos CRH no hipotálamo, 
e apresentam menor ansiedade quando adultos. Além disso, a infl uência mater-
na pode ser substituída pela estimulação tátil dos fi lhotes. O estímulo tátil ativa 
aferências serotoninérgicas ascendentes para o hipocampo, e a serotonina causa 
um aumento duradouro na expressão dos genes dos receptores glicocorticóides. 
Mais receptores glicocorticóides permitem ao animal “lidar” melhor com o es-
tresse quando adulto. Os efeitos benéfi cos da experiência, entretanto, estão res-
tritos a um período crítico, no início da vida pós-natal; a estimulação dos ratos 
quando adultos não tem o mesmo efeito.
O abuso e a negligência durante a infância, em adição aos fatores genéti-
cos, são fatores conhecidos que colocam as pessoas em risco de desenvolver 
transtornos de ansiedade e de humor, e esses achados em animais sugerem 
uma causa. A elevação do CRH encefálico e a diminuição da inibição por re-
troalimentação do sistema HPA podem tornar o encéfalo especialmente vul-
nerável à depressão.
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▼ TRANSTORNOS DO HUMOR 677
Tratamentos para os Transtornos do Humor
Os transtornos do humor são muito comuns e causam um enorme prejuízo 
à saúde, ao bem-estar e à produtividade humana. Felizmente, temos diversos 
tratamentos disponíveis.
Eletroconvulsoterapia. Talvez você se surpreenda ao aprender que um dos 
mais efetivos tratamentos para depressão e mania envolve a indução de ativi-
dade convulsiva nos lobos temporais. Na eletroconvulsoterapia (ECT), uma 
corrente elétrica é aplicada entre dois eletrodos colocados no escalpo. A estimu-
lação elétrica localizada dispara uma descarga convulsiva no encéfalo, mas o pa-
ciente é anestesiado e recebe relaxantes musculares para prevenir movimentos 
violentos durante o tratamento. Uma vantagem da ECT é que o alívio ocorre 
rapidamente, algumas vezes após a primeira sessão de tratamento. Esse atributo 
da ECT é especialmente importante quando existe um grande risco de suicídio. 
Um efeito adverso, entretanto, é a perda de memória. Como veremos no Capí-
tulo 24, estruturas do lobo temporal, incluindo o hipocampo, têm um papel vi-
tal na memória. A ECT geralmente apaga a memória de eventos que ocorreram 
antes do tratamento, em um período de 6 meses, em média. Além disso, a ECT 
pode difi cultar temporariamente o armazenamento de novas informações.
O mecanismo pelo qual a ECT alivia a depressão é desconhecido. Como 
já foi mencionado, entretanto, uma estrutura do lobo temporal afetada pela 
ECT é o hipocampo, que, como vimos, está envolvido na regulação do CRH e 
do eixo HPA.
Psicoterapia. A psicoterapia pode ser efetiva no tratamento de casos de de-
pressão leve a moderada. O principal objetivo da psicoterapia é ajudar o pa-
ciente deprimido a superar a visão negativa que ele tem de si mesmo e acerca 
do futuro. As bases neurobiológicas desse tratamento não estão estabelecidas, 
embora possamos supor que estejam relacionadas com o estabelecimento de 
um controle cognitivo neocortical sobre os padrões de atividade em circuitos 
funcionalmente perturbados.
Antidepressivos. Há um grande número de tratamentos farmacológicos dis-
ponível para os transtornos de humor. Os fármacos antidepressivos mais po-
pulares são (1) os compostos tricíclicos (assim chamados devidoa sua estrutura 
química), como a imipramina, que bloqueia a recaptação de NA e de 5-HT por 
seus transportadores; (2) ISRSs, como a fl uoxetina, que age somente nos ter-
minais que liberam serotonina; (3) inibidores seletivos da recaptação de nora-
drenalina, como a reboxetina e (4) inibidores da MAO, como a fenelzina, que 
reduz a degradação enzimática da serotonina e da noradrenalina (Figura 22.9). 
Todas essas substâncias elevam os níveis dos neurotransmissores monoaminér-
gicos no encéfalo. No entanto, como mencionamos anteriormente, suas ações 
terapêuticas levam semanas para se desenvolver.
A resposta adaptativa no encéfalo, responsável pela efi ciência clínica des-
sas drogas, ainda não foi bem esclarecida. Todavia, um achado curioso é que 
um tratamento clínico efetivo com antidepressivos promove a diminuição da 
hiperatividade do sistema HPA em humanos. Estudos realizados em animais 
sugerem que esse efeito se deva, em parte, a um aumento na expressão dos 
receptores para glicocorticóides no hipocampo, que ocorre em resposta a uma 
elevação de longo prazo da serotonina. Lembre-se que o CRH tem um papel 
crucial na resposta do eixo HPA ao estresse. Novos fármacos que atuam como 
antagonistas nos receptores para CRH estão em fase de desenvolvimento ou tes-
tes, e alguns têm se mostrado promissores como antidepressivos em testes clíni-
cos. Pesquisas recentes também demonstram que o tratamento prolongado com 
ISRSs aumenta a neurogênese, a proliferação de novos neurônios, no hipocampo. 
É digno de nota que essa proliferação possa ser importante para os efeitos com-
portamentais benéfi cos dos ISRSs, embora não se conheça a razão para tal.
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678 C A P Í T U L O 2 2 • TRANSTORNOS MENTAIS
Lítio. Você deve estar com a impressão (correta) de que, até muito recentemen-
te, a maioria dos tratamentos para os transtornos psiquiátricos foi descoberta ba-
sicamente ao acaso. Por exemplo, a ECT foi introduzida inicialmente na década 
de 1930, como um último recurso para o comportamento psicótico, com base na 
crença errônea de que a epilepsia e a esquizofrenia não poderiam coexistir na 
mesma pessoa. Apenas posteriormente demonstrou-se que a ECT era um trata-
mento efetivo para a depressão maior, por razões ainda desconhecidas.
Descobertas acidentais (serendipidade) ocorreram novamente quando da des-
coberta de um tratamento altamente efetivo para o transtorno bipolar. Na década 
de 1940, o psiquiatra australiano John Cade procurava substâncias psicoativas na 
urina de pacientes acometidos de mania. Ele injetou essa urina, ou constituintes 
dela, em cobaios (porquinhos-da-índia) e observou seus efeitos sobre o compor-
tamento. Cade queria testar o efeito do ácido úrico, mas ele tinha difi culdades em 
mantê-lo dissolvido. Por essa razão, ele utilizou urato de lítio, já que essa prepa-
ração se dissolvia com facilidade e podia ser encontrada até mesmo em farmácias. 
Ele observou, de forma um tanto inesperada, que esse tratamento acalmava os 
animais (ele esperava o efeito contrário). Uma vez que outros sais de lítio também 
produziam o efeito comportamental, ele concluiu que era o lítio*, e não algum 
constituinte da urina, o responsável. Ele começou a testar o tratamento com lítio 
NE
– –
–
–
NA
NA
Noradrenalina
(NA))
NA
Tricíclicos
Fluoxetina
Produtos de
degradação
Transportador
Inibidor da
MAO
Ativação de receptores
pré-sinápticos e pós-sinápticos
Ativação de receptores
pré-sinápticos e pós-sinápticos
5-HT
5-HT
5-HT
Serotonina (5-HT)
MAO
FIGURA 22.9
Drogas antidepressivas e os ciclos bioquímicos da noradrenalina e da 
serotonina. Inibidores da MAO, tricíclicos e ISRSs são usados como antidepressivos. 
Inibidores da MAO impedem a destruição enzimática da NA e da 5-HT, aumentando sua 
ação. Os tricíclicos aumentam a ação da NA e da 5-HT bloqueando sua recaptação. Os 
ISRSs agem da mesma maneira, mas são seletivos para a serotonina.
 * N. de T. Uma curiosidade para os brasileiros: o descobridor do minério (petalita) no qual se de-
tectou pela primeira vez a presença de lítio foi nada menos que o Sr. José Bonifácio de Andrada 
e Silva, que publicou sua descrição em 1800, antes de ingressar na política. O “patriarca” intuiu 
a presença de um álcali leve, diferente dos então conhecidos – o sódio e o potássio. Entretanto, 
como não fez uma análise mais cuidadosa dos componentes químicos, o crédito acabou atribuído 
ao sueco Arfwedson, em 1817. A propósito, o nome “lítio” deriva do grego para “pedra”, para 
assinalar o primeiro álcali encontrado originalmente em uma rocha, já que o sódio e potássio 
haviam sido detectados primeiramente em plantas.
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▼ ESQUIZOFRENIA 679
em pacientes com mania, e, surpreendentemente, o tratamento funcionou. Es-
tudos subseqüentes mostraram que o lítio é altamente efi caz em estabilizar o hu-
mor dos pacientes com transtorno bipolar, não somente prevenindo a recorrência 
da mania, mas também por prevenir episódios de depressão (Figura 22.10).
O lítio afeta os neurônios de diversas maneiras. Em solução, ele é um cá-
tion monovalente que passa livremente através dos canais neuronais de sódio. 
Dentro do neurônio, o lítio previne a renovação normal de fosfatidilinositol 
(PIP2), um precursor para uma importante molécula de segundo mensageiro, 
gerada em resposta à ativação de alguns receptores para neurotransmissores 
acoplados à proteína G (ver Capítulo 6). O lítio também interfere nas ações da 
adenilato ciclase, essencial para a geração do segundo mensageiro monofosfato 
de adenosina cíclico (AMPc) e de glicogênio sintetase cinase, uma enzima crítica 
para o metabolismo energético celular. O porquê de o lítio ser um tratamento 
tão efetivo para o transtorno bipolar, entretanto, permanece completamente 
desconhecido. Assim como outros antidepressivos, os efeitos terapêuticos do 
lítio requerem uma utilização de longo prazo. A resposta parece novamente 
se dever a uma mudança adaptativa no sistema nervoso central (SNC), mas a 
natureza dessa mudança permanece desconhecida.
ESQUIZOFRENIA ▼
Talvez não compreendamos completamente a gravidade dos transtornos de an-
siedade ou de humor, mas todos temos alguma idéia acerca deles, pois são ex-
tremos no espectro de estados mentais que fazem parte da experiência normal. 
A mesma coisa não pode ser dita com relação à esquizofrenia. Esse grave trans-
torno mental distorce pensamentos e percepções de maneira tal que pessoas 
sadias acham difícil de compreender. A esquizofrenia é um grande problema de 
saúde pública, afetando 1% da população. Mais de 2 milhões de pessoas sofrem 
desse transtorno somente nos Estados Unidos.
Uma Descrição da Esquizofrenia
A esquizofrenia é caracterizada por uma perda de contato com a realidade e 
por pertubações de pensamento, percepção, humor e movimento. Esse trans-
torno se torna aparente durante a adolescência ou no início da vida adulta e 
em geral persiste ao longo de toda a vida. O nome, introduzido em 1911 pelo 
psiquiatra suíço Eugen Bleuler, signifi ca, grosso modo, “mente dividida”, devido 
a observação feita por esse psiquiatra de que muitos pacientes pareciam osci-
lar entre um estado normal e outro anormal. Há, entretanto, muitas variações 
nas manifestações da esquizofrenia, incluindo aquelas que mostram um curso 
1960 1961 1962 1963 1964 1965
Mania Depressão Administração de lítio
FIGURA 22.10
Efeito estabilizador do humor da terapia com lítio no tratamento de cinco 
pacientes. Em 1965, após 5 anos de tratamento, o lítio fez cessar efi cientemente os episódios 
maníaco-depressivos em todos os cinco casos. (Fonte: Adaptado de Barondes, 1993, p. 139.)
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680 C A PÍ T U L O 2 2 • TRANSTORNOS MENTAIS
contínuo de deterioração. De fato, ainda não está claro se o que se chama de 
esquizofrenia é uma única doença ou se são várias doenças.
Os sintomas da esquizofrenia são divididos em duas categorias: positivos e 
negativos. Os sintomas positivos refl etem a presença de pensamentos e comporta-
mentos anormais, como os que se seguem:
Delírios ■
Alucinações ■
Discurso desorganizado ■
Comportamento grosseiramente desorganizado ou catatônico ■
Os sintomas negativos refl etem a ausência de respostas que normalmente es-
tão presentes. Esses sintomas incluem:
Reduzida expressão de emoção ■
Discurso pobre ■
Difi culdade em iniciar comportamentos dirigidos a uma meta ■
Prejuízo da memória ■
De acordo com os critérios diagnósticos correntes, a esquizofrenia pode ser 
classifi cada em vários tipos, com base na constelação dos sintomas proeminentes 
que estão presentes. A esquizofrenia paranóide é caracterizada por uma preocupação, 
com delírios organizadas ao redor de um tema; por exemplo, o paciente acredita 
que inimigos poderosos estão querendo capturá-lo. Esses delírios estão geralmente 
acompanhados por alucinações auditivas (ouve vozes imaginárias, por exemplo) 
relacionadas com o mesmo tema. De todos os pacientes com esquizofrenia, aque-
les do tipo paranóide são os que têm as melhores chances de reabilitação.
As perspectivas são menos otimistas para os casos de esquizofrenia desorgani-
zada. As características desse tipo de esquizofrenia incluem a falta de expressão 
emocional (chamada de “afeto embotado”), juntamente com comportamento 
desorganizado e discurso incoerente. O discurso pode ser acompanhado por 
comentários tolos e risos que parecem não ter qualquer relação com o que está 
sendo dito. Essa forma de esquizofrenia tem um curso com piora progressiva, 
sem qualquer remissão signifi cativa. Um terceiro tipo comum é a esquizofrenia 
catatônica, caracterizada por distúrbios peculiares dos movimentos voluntários, 
como a imobilidade e o estupor (catatonia), posturas bizarras e sinistras e a re-
petição de frases ou palavras sem sentido.
As Bases Biológicas da Esquizofrenia
Entender as bases neurobiológicas da esquizofrenia representa um dos maiores 
desafi os das neurociências, porque esse transtorno afeta muitas das característi-
cas que nos fazem humanos: o pensamento, a percepção e a consciência. Apesar 
de muito progresso ter sido realizado, ainda temos muito para aprender.
Os Genes e o Ambiente. A esquizofrenia ocorre em famílias. Como mostrado 
na Figura 22.11, a probabilidade de um indivíduo apresentar esse transtorno 
varia segundo o número de genes compartilhados com o membro afetado da 
família. Se o seu gêmeo idêntico for acometido de esquizofrenia, a probabili-
dade de que você também manifeste o transtorno será de 50%. As chances de 
manifestar a doença diminuem conforme diminui o número de genes com-
partilhados com a pessoa enferma. Esses achados sugerem que a esquizofrenia 
seja uma doença principalmente genética. Recentemente, pesquisadores iden-
tifi caram diversos genes específi cos que parecem aumentar a suscetibilidade à 
esquizofrenia. Praticamente todos esses genes apresentam papéis importantes 
na transmissão sináptica, em sua plasticidade ou no crescimento de sinapses.
Lembre-se, entretanto, que gêmeos idênticos têm exatamente os mesmos 
genes. Então, por que, em 50% dos casos, um dos gêmeos é poupado, enquanto 
o outro torna-se esquizofrênico? A resposta deve estar no ambiente. Em outras 
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▼ ESQUIZOFRENIA 681
palavras, genes defeituosos parecem tornar algumas pessoas vulneráveis a fato-
res ambientais que levam à esquizofrenia. Embora os sintomas possam não apa-
recer até que a pessoa entre na terceira década de vida, evidências considerá-
veis indicam que as alterações biológicas que causam essa condição iniciam em 
períodos precoces do desenvolvimento, talvez no período pré-natal. Infecções 
virais durante o desenvolvimento fetal e na infância têm sido sugeridas como 
possíveis causas, assim como uma nutrição materna defi ciente. Além disso, sa-
be-se que o estresse ambiental ao longo da vida exacerba o curso da doença. Até 
o momento, entretanto, nem os genes, nem os fatores ambientais responsáveis 
foram identifi cados.
A esquizofrenia está associada a mudanças físicas no encéfalo. Um exemplo 
interessante aparece na Figura 22.12. A fi gura mostra imagens encefálicas de 
gêmeos idênticos, um esquizofrênico e o outro não. Normalmente, as estruturas 
dos encéfalos de gêmeos idênticos são aproximadamente idênticas*. Nesse caso, 
entretanto, o encéfalo do paciente esquizofrênico mostra ventrículos laterais 
aumentados, provavelmente devido à atrofi a do tecido neural ao seu redor. 
Essa evidência é consistente ao examinar-se um grande número de pessoas; os 
encéfalos de esquizofrênicos apresentam, em média, uma razão tamanho do 
ventrículo/tamanho do encéfalo signifi cativamente maior do que pessoas que 
não apresentam o transtorno.
Tais mudanças tão pronunciadas não são sempre evidentes no encéfalo 
dos esquizofrênicos. Importantes mudanças físicas encefálicas também ocor-
rem em nível estrutural microscópico e funcional das conexões corticais. Por 
exemplo, esquizofrênicos freqüentemente apresentam defeitos nas bainhas de 
mielina que envolvem axônios no córtex cerebral, embora não esteja claro se 
isso é uma causa ou uma conseqüência da doença. Um outro achado comum 
no córtex de esquizofrênicos são agrupamentos anormais de neurônios. Alte-
rações em sinapses e em diversos sistemas de neurotransmissores também têm 
sido implicadas na esquizofrenia. Como veremos a seguir, particular atenção 
tem sido dada às alterações na transmissão sináptica química mediada pela 
dopamina e pelo glutamato.
 * N. de T. Pelo menos nos aspectos macroscópicos mais grosseiros; em detalhes morfológicos mais 
fi nos (sem falar de aspectos citoarquitetônicos e neuroquímicos), não parece ser possível haver 
dois encéfalos exatamente “idênticos”, a exemplo do que ocorre com as impressões digitais, mes-
mo entre “gêmeos idênticos”.
População em geral 1%
2%
2%
4%
5%
6%
6%
9%
13%
17%
48%
Genes compartilhados
17,5%
(parentes
em terceiro grau)
25%
(parentes em
segundo grau)
Primos
Tios
Sobrinhos
Netos
Meio-irmãos
Pais
Irmãos
Filhos
Gêmeos
fraternos
Gêmeos idênticos
50%
(parentes em
primeiro grau)
100%
0 10 20 30 40 50
Risco de desenvolver esquizofrenia ao longo da vida (%)
FIGURA 22.11
Incidência familiar da 
esquizofrenia. O risco de 
esquizofrenia aumenta com o número de 
genes compartilhados, sugerindo uma base 
genética para a doença. (Fonte: Adaptado 
de Gottesman, 1991, p. 96.)
FIGURA 22.12
Aumento dos ventrículos laterais na 
esquizofrenia. Essas imagens obtidas por 
IRM são de encéfalos de gêmeos idênticos. 
O gêmeo na imagem superior era normal; 
o da imagem na parte inferior da fi gura foi 
diagnosticado como esquizofrênico. Observe 
o aumento dos ventrículos laterais no irmão 
esquizofrênico, indicando perda de tecido 
cerebral. (Fonte: Barondes, 1993, p. 153.)
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682 C A P Í T U L O 2 2 • TRANSTORNOS MENTAIS
A Hipótese Dopaminérgica. Lembre-se que a dopamina é o neurotransmis-
sor usado por outro dos sistemas modulatórios difusos (Figura 22.13). Uma li-
gação entre a esquizofrenia e o sistema dopaminérgico mesocorticolímbico tem sido 
proposta, com base em duas observações principais. A primeira relaciona-se 
com o efeito da anfetamina em pessoas sadias. Lembre-se, de nossa discussão, 
no Capítulo 15, que a anfetamina aumenta a neurotransmissão nas sinapses 
catecolaminérgicas e promove a liberação de dopamina. A habitual ação esti-
mulante da anfetamina