Estabilidade de Formulações Farmacêuticas

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Estabilidade de 
Formulações 
Farmacêuticas
Profª Msc Dorcas F. A. Melo
dorcasprofessora@gmail.com
Introdução
 Todos os materiais sofrem alterações, com o 
tempo, sob a ação do ambiente:
Materiais extraídos da natureza
Materiais sintéticos
 Fatores ambientais:
Físicos: luz (radiação UV, IV)
Umidade
Calor
Microrganismos
Introdução
 Com os fármacos ocorre o mesmo:
Fármacos puros são mais estáveis que em 
misturas: as chances de interação com 
outros materiais aumentam. 
• Medicamentos são misturas de fármacos e 
veículos ou excipientes
Fármacos em formas sólidas são mais 
estáveis que em formas líquidas: 
• as reações químicas ocorrem melhor em meio 
líquido
Introdução
Fármacos sujeitos a algum 
processamento são mais facilmente 
decompostos: 
• granulação úmida, secagem (Fórmula + 
sólida), aquecimento para facilitar a 
solubilização (F. + líquida), etc.
• maior exposição aos agentes ambientais: 
oxigênio, luz, aquecimento, 
microrganismos
Introdução
 A decomposição dos fármacos, puros ou 
nos associados, obriga aos fabricantes 
estipular a sua DATA DE VALIDADE
Baseados em experimentos que permitem 
estimar o tempo em que os 
MEDICAMENTOS permanecem em 
condições de exercer seu efeito sem 
alterar sua toxicidade 
Desenvolvimento de 
formulações
 Exaustivos estudos - compreender o 
mecanismo de degradação dos fármacos e a 
velocidade com que os processos ocorrem, sob 
vários aspectos: 
químico, físico e microbiológico.
 Por esse motivo há um tempo considerável 
entre a elaboração de uma nova formulação e o 
seu aparecimento no mercado. 
Estabilidade
 A OMS define ESTABILIDADE FARMACÊUTICA:A OMS define ESTABILIDADE FARMACÊUTICA:
 Capacidade do fármaco de manter suas propriedades químicas, físicas, Capacidade do fármaco de manter suas propriedades químicas, físicas, microbiológicas microbiológicas 
e biofarmacêuticas, dentro dos e biofarmacêuticas, dentro dos limites especificados durante todo seu prazo de limites especificados durante todo seu prazo de 
validade, tendo asseguradas sua IDENTIDADE, validade, tendo asseguradas sua IDENTIDADE, POTÊNCIA, QUALIDADE E PUREZA.POTÊNCIA, QUALIDADE E PUREZA.
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Tipos de Estabilidade
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• Estabilidade física (Farmacêutica)
• Resistência de uma dada formulação à alterações 
técnicas, durante o tempo em que se pretende 
comercializar o produto (dureza, tempo de 
desintegração, viscosidade, e outros).
• Estabilidade química
• Resistência de princípios ativos e excipientes a 
sofrer alterações em sua estrutura (reações), durante 
o tempo em que se pretende comercializar o 
produto.
• Estabilidade microbiológica
Estabilidade física
 Verifica se o medicamento não sofreu 
alterações, durante seu 
armazenamento, que impliquem em 
mudança das características físicas:
• Aspecto, cor, odor, sabor
• Aparecimento de cristais em soluções
• Dureza ou friabilidade em comprimidos
• Separação de fases em emulsões 
Estabilidade física
Separação de fases em emulsões 
Estabilidade física
 Outros exemplos:
Supositórios: fusão fora da faixa ideal
Comprimidos e cápsulas: alteração do tempo 
de dissolução do fármaco
Suspensões: formação de sedimento 
compactado; alteração do tamanho de 
partícula
Todas as formas: aparecimento de 
polimorfismo
Estabilidade química
 É a capacidade da forma farmacêutica 
em manter a identidade molecular do 
fármaco.
Mecanismos principais de degradação 
química:
• Hidrólise
• Oxidação
• Fotólise
• Outros (racemização, dimerização, etc.)
Estabilidade química
 A estabilidade química depende de:
Umidade: em meio líquido as reações de 
decomposição aumentam pois as moléculas 
estão mais sujeitas a colisões estando em 
solução.
Temperatura: a temperatura catalisa a 
maioria das reações.
Luz
pH 
Estabilidade química
 Efeito da temperatura:
Em geral, o aumento de 10ºC na 
Temperatura, acelera em 2 a 5 vezes a 
velocidade de uma reação.
Importante lembrar que, em nosso país, a 
temperatura ambiente varia muito, 
ultrapassando os 30º C.
A temperatura é um importante 
catalisador das reações de hidrólise e 
oxidação.
 Hidrólise 
Ocorre quebra da molécula de fármaco 
pela ação da água – a água é um reagente.
Há grupos funcionais que favorecem a 
hidrólise:
• ésteres cíclicos
• amidas cíclicas
• Ésteres 
• Amidas 
Hidrólise e Água
Hidrólise e Água 
 Hidrólise 
• Lactonas
Hidrólise e pH
 O pH é um importante catalisador da 
hidrólise
Em pH baixo: aumenta a eletrofilicidade da 
carbonila com a protonização do Oxigênio
Em pH alto: aumentam hidroxilas 
nucleófilas para ataque.
 Existe um pH ótimo, no qual a hidrólise 
é mínima
Hidrólise e metais
 Os metais também influem na 
velocidade de hidrólise
Cátions divalentes funcionam 
como H+, em baixos pHs
Como evitar ou diminuir a 
hidrólise:
Remover traços de metais que podem 
catalisar a hidrólise: 
• uso de quelantes: EDTA, ác. tartárico, ác. 
cítrico, polifosfatos, ác. glucônico
Ajustar o pH e propiciar sua manutenção:
• Soluções tampões de fosfato, de ácido 
bórico, acetato, entre outras
Manter boas condições de temperatura e 
umidade
Oxidação
 É iniciada tanto pela luz como pela 
presença de metais.
 Caracteriza-se por uma série de 
reações em cadeia mediadas por 
radicais livres
Oxidação
 Mecanismo
Oxidação
 Compostos sujeitos à oxidação:
Alcenos
Aldeídos
Heteroátomos adjacentes a anel 
benzênico (hidroquinonas)
Tióis e compostos de enxofre não 
totalmente oxidados
Oxidação
 Reação de degradação da vitamina C
Oxidação
 Como evitar ou reduzir a oxidação:
Remover traços de metais
Evitar a luz
Reduzir o contato com oxigênio
Manter a temperatura
Usar anti-oxidantes
Fotólise 
 A luz UV afeta as ligações químicas 
fornecendo energia para a separação dos 
elétrons compartilhados entre os dois 
átomos dessa ligação. Pode resultar em:
Formação de radicais livres no processo de 
oxidação
Lise da molécula formando dois radicais
A quebra da molécula pode causar 
isomerização 
Fotólise 
 Exempols de Fármacos sujeitos à fotólise:
Vitaminas (A, B1, B12, D, E)
Ácido fólico
Corantes
Dipirona 
Ácido meclofenâmico
Metotrexato
Fenotiazinas 
Corticóides:hidrocortisona, metilprednisolona 
Fotólise 
 Como prevenir os efeitos da ação da 
luz:
Fármacos oxidáveis: uso de anti-oxidantes 
e quelantes, proteção contra O2, 
temperatura de armazenagem adequada, 
material de acondicionamento opaco ou 
âmbar.
Fármacos sujeitos à fotólise: proteção da 
luz
Racemização 
 É a conversão de um isômero em outro, 
resultando em mistura de ambos, geralmente, 
acompanhada de perda de atividade.
 Ocorre com compostos que possuem C 
assimétricos.
 Pode ocorrer:
Luz
pH
Tipo de solvente
Presença de grupos aromáticos na molécula podem 
facilitar
Racemização 
 O naproxeno é fornecido na forma 
S suas preparações requerem 
controle de pH para não haver 
racemização
Racemização 
 A teratogenicidade da talidomida se 
deve a um de seus enantiômeros. Não 
só pode haver perda de atividade na 
racemização...
Racemização 
 Como prevenir a racemização:
Escolha adequada de solvente e pH
Proteção da luz
Controle de temperatura
Estabilidade microbiológica
 A contaminação microbiana acarreta 
em perda de estabilidade química e 
física
Odor, cor e cheiro desagradável
Presença de patogênicos
 Os agentes são: algas, bactérias e 
fungos
 As formas particularmente 
susceptíveis são as preparações 
líquidas e semi-sólidas
Estabilidade microbiológica
 Principais causas
contaminação ambientalpessoal
matérias-primas: água, produtos de 
origem natural, insumos em geral
concentração ou tipo de conservante 
inadequado
inativação de conservantes
Estabilidade microbiológica
 Como evitar a perda de estabilidade 
microbiológica:
Uso de matérias-primas dentro dos limites 
microbianos especificados
Boa qualidade microbiológica da água
Produção dentro das GMPs (BPF) – 
qualidade ambiental adequada, higiene 
pessoal, etc.
Uso de conservantes para não estéreis
Controle e validação de processos de 
esterilização
Outros fatores que levam a 
perda de estabilidade
 Interações entre fármaco e 
excipientes
Físicas: formação de misturas eutéticas
Químicas: interação química (lactose e 
metformina, lactose e ranitidina, 
conservantes e tensoativos)
Outras: alteração da dissolução de 
fármaco com o tempo
 Interações entre o fármaco e o 
recipiente
Outros fatores que levam a 
perda de estabilidade
 Interações entre o fármaco e o recipiente:
Vidros: dependendo do tipo pode ceder OH-, 
óxidos de sódio e cálcio ou traços de metais (Fe, 
Mg) que catalisam reações de oxidação;
Metais - cedem Fe, Cu, Pb, Al catalisando reações;
Plásticos e borrachas - possuem na sua composição 
estabilizantes, anti-oxidantes, lubrificantes, 
corantes, plastificantes e outros. Também adsorvem 
fármacos e conservantes
Estabilidade de produtos 
manipulados
 Prazo de validade: deve ser fixado 
pelo Controle de Qualidade.
 Deve ser apoiado por informações 
da literatura
 Orientações da Farmacopéia.
Estabilidade de produtos 
manipulados
 Válidas para recipientes bem vedados e 
armazenagem à temperatura controlada, o 
tempo de validade pode se estender por:
Líquidos não aquosos e formulações sólidas
• Matérias-primas USP/NF: não mais que 6 
meses.
• Contendo produtos industrializados: no 
máximo 6 meses ou 25% do prazo de 
validade original.
Estabilidade de produtos 
manipulados
Fórmulas contendo água: quando 
preparadas com matérias-primas 
sólidas, não mais que 14 dias.
 
Outras: 30 dias ou o tempo da duração 
da terapia, podendo se estender caso 
haja informações sobre a estabilidade 
que possam justificar
Estabilidade de produtos 
industrializados - Objetivos
 Estudos de estabilidade:
Conhecer os produtos de 
decomposição.
Estabelecer o acondicionamento.
Estabelecer o prazo de validade.
Estabilidade de produtos 
industrializados
 Prazo de validade:
Período no qual os medicamentos 
mantém seus atributos dentro de 
limites considerados aceitáveis, ex.:
Teor de fármaco (95-105%)
Carga microbiana 
Compostos de decomposição
Estabilidade de produtos 
industrializados
 Prazo de validade:
Testes de estabilidade:
Acelerada 
Longa duração
 Condições de temperatura e umidade 
relativa que permitam extrapolação 
Tempo de prateleira 
(acompanhamento)
 Condições de temperatura e umidade 
ambiente.
1. ESTUDO DE ESTABILIDADE 
ACELERADA
Frequência dos testes:
- 0, 3 e 6 meses para doseamento, quantificação de 
produtos de degradação, dissolução (quando aplicável) 
e pH (quando aplicável). 
- Para as demais provas, apresentar estudo no prazo 
de validade requerido comparativo ao momento zero. 
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Estudo projetado para verificar as características 
físicas, químicas, biológicas e microbiológicas de um 
produto farmacêutico durante e, depois do prazo de 
validade esperado. 
Os resultados são usados para estabelecer ou 
confirmar o prazo de validade e recomendar as 
condições de armazenamento. 
2. ESTUDO DE ESTABILIDADE DE 
LONGA DURAÇÃO
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Frequência dos testes:
- 0, 3, 6, 9 e 12, 24, 36, 48 e 60 meses, e anualmente após o 
segundo ano até o tempo de vida de prateleira declarado no 
registro. 
- Deverão ser realizados todos os testes descritos em 
monografia específica de cada produto;
- doseamento, quantificação de produtos de degradação, 
dissolução (quando aplicável) e pH (quando aplicável). Para as 
demais provas, apresentar estudo no prazo de validade 
requerido comparativo ao momento zero.
2. ESTUDO DE ESTABILIDADE DE 
LONGA DURAÇÃO
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Estudo realizado para verificar que o produto 
farmacêutico mantém suas características físicas, 
químicas, biológicas, e microbiológicas conforme os 
resultados INICIAIS REALIZADOS.
3. ESTUDO DE ESTABILIDADE DE 
ACOMPANHAMENTO
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Frequência dos testes: 
- CONFIRMAÇÃO DA VIDA DE PRATELEIRA : as amostras 
devem ser testadas em intervalos de 6 meses ;
- PRODUTOS JÁ ESTABELECIDOS : a cada 12 meses. 
- FORMULAÇÕES ALTAMENTE ESTÁVEIS : testadas após 12 
meses e no final da vida de prateleira. 
- PRODUTOS CONTENDO SUBSTÂNCIAS MENOS 
ESTÁVEIS: testados a cada 3 meses no primeiro ano, cada 6 
meses no segundo ano e depois anualmente até o tempo de vida 
de prateleira estabelecido
3. ESTUDO DE ESTABILIDADE DE 
ACOMPANHAMENTO
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• Para prazo de validade provisório de 24 meses:
- Será aprovado o relatório de estabilidade acelerado ou de longa 
duração de 12 ou 24 meses que apresentar variação do doseamento do 
fármaco ≤ a 5,0% do valor de análise da liberação do lote, mantidas 
as demais especificações.
- Caso as variações de doseamento estejam entre 5,1% e 10,0% no 
estudo de estabilidade acelerado, o prazo de validade provisório será 
reduzido à metade, ou seja, será de 6 ou 12 meses. 
- O doseamento no momento zero não pode ultrapassar as 
especificações do produto de acordo com farmacopéias reconhecidas 
pela Anvisa ou, caso a especificação farmacopeica e/ou proveniente 
de método validado permitir que o momento zero seja acima de 10% 
do declarado a variação da queda será analisada caso a caso.  
Prazo de validade provisório
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Prazo de validade definitivo
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• Para fins de prazo de validade definitivo:
- Somente será aprovado o relatório de estabilidade 
que apresentar a variação do doseamento do 
princípio ativo dentro das especificações 
farmacopeicas e/ou proveniente de método 
validado do produto, e mantidas as demais 
características do produto após a conclusão do 
estudo de estabilidade de longa duração.
Determinação da Estabilidade
O estudo de estabilidade deve ser executado 
com o produto farmacêutico em sua 
embalagem primária e simular as condições 
normais de acondicionamento.
Condições de estresse
SINGH, S.; BAKSHI, M. Guidance on Conduct of Stress Tests to Determine Inherent Stability of Drugs. Pharmaceutical Technology On-
Line APRIL 2000.
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Variação da potência com o tempo e a 
temperatura, obtido de um estudo de 
estabilidade.
Tempo (meses)
C
on
ce
nt
ra
çã
o
0 6 12 18 24 30
70°C 60°C 50°C
40°C
30°C
20°C
Todo relatório de estudo de estabilidade, independente da 
forma farmacêutica, deve apresentar as seguintes 
informações:  
- Descrição do produto com respectiva especificação da embalagem 
primária 
- Número do lote para cada lote envolvido no estudo 
- Descrição do fabricante dos princípios ativos utilizados 
- Aparência 
- Plano de estudo: material, métodos e cronograma de realização
- Data de início do estudo 
- Teor do princípio ativo e método analítico correspondente 
- Quantificação de produtos de degradação e método analítico 
correspondente  
- Limites microbianos 
Relatório de Estudo de Estabilidade
Todo relatório de estudo de estabilidade, independente da forma 
farmacêutica, deve apresentar as seguintes informações:  
Para FORMA FARMACÊUTICA SÓLIDA, acrescentar as seguintes 
informações: 
- Dissolução  
- Dureza (comprimidos)
 
Para as FORMAS FARMACÊUTICAS LÍQUIDAS E SEMI-SÓLIDAS, 
acrescentar as seguintes informações:  
- pH 
- Sedimentaçãoapós agitação em suspensões 
- Claridade em soluções 
- Separação de fase em emulsões e cremes 
- Perda de peso em produtos de base aquosa 
Relatório de Estudo de Estabilidade
Relatório de Estudo de Estabilidade
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