Tolerância Imunológica: Definição e Mecanismos

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MAD - TOLERÂNCIA 
28 de novembro de 2017 
 
MARIA CLARA LOPES DE CASTRO 
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DEFINIR TOLERÂNCIA 
TOLERÂNCIA é um estado de não responsividade imunológica específica: Mesmo com o sistema imune em 
condições normais, uma resposta a certo antígeno não ocorre. 
 
 Imunógeno: substância que induz resposta imune; 
 Tolerógeno: substância que induz tolerância. 
Durante uma reposta imunológica normal a um antígeno estranho, o processo normal de ativação celular leva a 
proliferação e diferenciação dos linfócitos específicos ao antígeno. Já durante a tolerância imunológica 
mecanismos de anergia, deleção clonal e mudança na especificidade linfocitária podem ocorrer quando 
estimulada pelos antígenos próprios. 
O sistema imune tem a capacidade de distinguir o próprio do não-próprio. Para isso, existem vários processos 
adquiridos ativamente, em que linfócitos auto-reativos são excluídos do plantel ou inativados após encontrar 
antígenos próprios. Esses processos podem ser induzidos nos órgãos linfóides centrais ou nos tecidos periféricos. 
 
 
“Em geral, antígenos apresentados 
durante a vida embrionária são 
considerados próprios e não estimulam 
uma resposta imunológica, ou seja, 
somos tolerantes a tais antígenos. A 
ausência de uma resposta imune no feto 
é causada pela deleção de precursores 
de células T autorreativas no timo.” 
 
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Os mecanismos desencadeados para tolerância imunogênica podem ser divididos em respostas ao próprio e não 
próprio (estranho), e dependendo de onde ocorre como tolerância central ou periférica. 
 
TOLERÂNCIA DE CÉLULAS T 
O principal processo pelo qual linfócitos T adquirem a capacidade de distinguir o próprio do não próprio ocorre no 
timo fetal. Esse processo, denominado deleção clonal, envolve a morte de células T (“seleção negativa”) que 
reagem contra antígenos (principalmente proteínas do MHC próprias) presentes no feto naquele momento. 
As células autorreativas morrem por um processo de morte celular programada, denominado apoptose. A 
tolerância ao próprio, adquirida no interior do timo, é denominada tolerância central, enquanto a tolerância 
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adquirida fora do timo é denominada tolerância periférica. A tolerância periférica é necessária porque alguns 
antígenos não atingem o timo e, portanto, algumas células T autorreativas nele não são mortas. 
CENTRAL: Ocorre no timo durante o desenvolvimento fetal e por pouco tempo após o nascimento. Baseia-se na 
deleção clonal de linfócitos T autoreativos. Se um linfócito T interage fortemente com um antígeno próprio 
apresentado via MHC, este linfócito recebe sinais que estimulam a apoptose  SELEÇÃO NEGATIVA 
 
PERIFÉRICA: Existem vários mecanismos envolvidos na tolerância periférica: 
 algumas células T autorreativas são mortas, 
 algumas não são ativadas, 
 e outras são suprimidas por células T regulatórias que produzem citocinas inibitórias. 
 
¹DELEÇÃO: MORTE CELULAR INDUZIDA POR ATIVAÇÃO: Células T normais expressam Fas mas não 
FasL. Com a ativação, células T expressam FasL que se ligam a Fas e disparam apoptose pela ativação da caspase-8. 
 
 Reconhecem avidamente e 
sofrem apoptose por serem 
autoreativos. 
 
 
 Reconhecem pouco e são 
selecionados para 
maturação nos órgãos 
linfóides periféricos. 
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ANERGIA CLONAL é o termo empregado para descrever células T autorreativas que não são ativadas devido 
ao fato de a coestimulação apropriada não ocorrer. O mecanismos de anergia clonal envolve a apresentação 
inadequada de antígenos, levando à insuficiência de produção de interleucina-2 (IL-2). A apresentação 
inadequada é decorrente de uma falha dos “sinais coestimulatórios”; por exemplo, quantidades suficientes de IL-1 
podem não ser produzidas ou proteínas de superfície celular, como CD28 na célula T, e B7 na célula B, podem não 
interagir apropriadamente, levando a falhas na transdução de sinal por proteínas ras. Por exemplo, a proteína 
inibitória CTL-4 presente na superfície das células T pode deslocar a CD28 e interagir com B7, resultando em uma 
falha na ativação das células T. Além disso, B7 é uma proteína induzível e a incapacidade de sua indução em 
quantidades suficientes pode levar à anergia. Ainda, as proteínas coestimulatórias, CD40 na célula B e CD40L na 
célula T auxiliar, podem não interagir adequadamente. 
 
 
 
SUPRESSÃO IMUNE POR CÉLULAS T REGULADORAS : 
Nos linfonodos e principalmente no timo, encontramos células T reconhecedoras de antígenos próprios, que, em 
sua maioria, são CD4+ e expressam altos níveis de CD25, a cadeia alfa do receptor da IL-2. 
1. As células T reconhecedoras de antígenos próprios são estimuladas por IL-2 e pelo fator de transcrição Foxp3 
(cuja expressão é estimulada por TGF beta) a se tornarem células T reguladoras.  TIMO 
 2. As células T podem produzir citocinas, como TGF beta e IL-10, que bloqueiam a ativação dos macrófagos e 
linfócitos, ou podem realizar interação direta e supressão de outros linfócitos e APCs. 
 3. As células reguladoras causam, então, inibição da ativação da célula T virgem em efetora e inibição de funções 
da célula T efetora. 
 
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TOLERÂNCIA DE CÉLULAS B 
Células B também se tornam tolerantes aos antígenos próprios por dois mecanismos: (1) deleção clonal, 
provavelmente enquanto os precursores de células B encontram-se na medula óssea, e (2) anergia clonal de 
células B na periferia. Contudo, a tolerância em células B é menos completa que em células T, uma observação 
sustentada pelo fato de a maioria das doenças autoimunes ser mediada por anticorpos. 
CENTRAL: Linfócitos B que reagem com antígenos próprios na medula óssea tanto podem ser destruídos (Seleção 
negativa) como podem alterar a especificidade do seu receptor (Editoramento do receptor). 
Seleção Negativa 
Como nos linfócitos T, a seleção negativa elimina 
linfócitos B imaturos com receptores de alta afinidade 
para antígenos da membrana celular ou antígenos 
próprios solúveis que são abundantes. 
 
 
 
 
 
 
Editoramento do Receptor 
1. Célula B imatura reconhece fortemente antígenos 
próprios na medula. 
2. Reativação do gene da Ig. 
3. Expressão de uma nova cadeia de Ig leve associada à 
cadeia pesada prévia. 
4. Produção de novo receptor: Editoramento do 
Receptor. 
5. Linfócito B maduro não-específico para antígeno 
próprio. 
6. Tecido linfóide periférico. 
OBS: Se a edição falhar, as células B recebem sinais de 
morte e morrem por apoptose. 
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PERIFÉRICA: 
1. Linfócito B maduro reconhece antígeno próprio e não recebe estímulo da célula T(porque as células T auxiliares 
estão ausentes ou tolerantes). 
2. Linfócito B torna-se anérgico ou parcialmente ativado. 
3. Célula B é excluída do folículo linfóide. 
4. A ausência de estímulos de sobrevivência leva à morte da célula. 
 
 
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Visão do Problema: 
O reconhecimento de que as reações ao glúten não se limitam à doença celíaca levou ao desenvolvimento de 
um documento de consenso em 2012 entre um grupo de 15 especialistas internacionais. Sugeriu-se uma nova 
nomenclatura e classificação, com três condições induzidaspelo glúten – doença celíaca, alergia ao trigo e 
sensibilidade ao glúten não celíaca.13 A definição de doença celíaca é mencionada acima. A alergia ao trigo é 
definida como uma reação imunológica adversa às proteínas do trigo mediada por IgE – pode apresentar-se 
com sintomas respiratórios (“asma do padeiro” ou rinite, mais comum em adultos), alergia alimentar (sintomas 
gastrintestinais, urticária, angioedema ou dermatite atópica; principalmente em crianças) e urticária de contato. 
Os testes para alergia ao trigo incluem dosagem sérica de IgE ou testes cutâneos para o trigo. A sensibilidade 
ao glúten não celíaca é uma forma de intolerância ao glúten quando a doença celíaca e a alergia ao trigo 
foram excluídas. 
 
 British Medical Journal e Grupo A, Artmed.