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FARMACOCINÉTICA DROGA ORGANISMO Fase Farmacocinética Fase Farmacodinâmica Vias de Administração Absorção Distribuição Biotransformação Eliminação Efeitos Fisiológicos Efeitos Bioquímicos Mecanismo de Ação Concentração no local do receptor Fase Farmacêutica O que é a farmacocinética? Área da Farmacologia que estuda os processos de absorção, distribuição, biotransformação e excreção dos fármacos, ou seja, o que o organismo faz sobre o fármaco. 4 absorção, distribuição, biotransformação (metabolismo) e excreção Dose do fármaco administrada Concentração do fármaco na circulação sistêmica Concentração da fármaco no local de ação Absorção Fármaco nos tecidos de distribuição Distribuição Biotransformação e Excreção Fármaco metabolizado ou excretado Efeito farmacológico Resposta clínica Toxicidade Eficácia F A R M A C O C IN É T IC A FARMACODINÂMICA ABSORÇÃO É a transferência de um fármaco desde o seu local de administração até a corrente sanguínea. A velocidade e a eficiência da absorção dependem da via de administração que o fármaco é aplicado Um fármaco precisa vencer certas barreiras físicas, químicas e biológicas para alcançar seus locais de ação moleculares e celulares. A velocidade de difusão depende do gradiente de concentração do fármaco através da membrana e da espessura, área e permeabilidade da membrana. A distribuição de um fármaco ocorre principalmente por difusão passiva, cuja velocidade é afetada por condições iônicas e celulares locais. Fatores complicantes: gradientes iônicos, de pH e de cargas através da membrana. Fatores envolvidos na absorção Biodisponibilidade Refere-se à fração de uma dose ingerida de uma substância que tem acesso à circulação sistêmica na forma quimicamente inalterada. A biodisponibilidade é calculada comparando os níveis plasmáticos da droga após ser usada uma determinada via de administração (VO, IM, SC), com os níveis dessa droga atingidos no plasma após injeção IV, na qual a totalidade do agente entra na circulação. DISTRIBUIÇÃO Fármaco precisa alcançar o órgão ou órgãos-alvo em concentrações terapêuticas para exercer o efeito desejado sobre determinado processo fisiopatológico. A distribuição de um fármaco ocorre primariamente através do sistema circulatório, enquanto o sistema linfático contribui com um componente menor. O débito cardíaco, o fluxo sanguíneo regional e o volume tecidual determinam a taxa de liberação e a quantidade potencial de fármaco distribuída para os tecidos. fígado, rins. cérebro e outros órgãos com boa perfusão músculos, a maioria das vísceras, pele e gordura 1° 2° A distribuição tecidual é determinada pela partição do fármaco entre o sangue e um determinado tecido. Lipossolubilidade pH entre os líquidos (intra e extravascular) Ligação às proteínas plasmáticas Proteínas plasmáticas Muitos fármacos se ligam a proteínas plasmáticas. principalmente a albumina plasmática no caso dos ácidos, e a α1-glicoproteina ácida no caso das bases. Esta ligação é reversível. A fração ligada do total de fármaco no plasma e determinada por sua concentração, sua afinidade pelos locais de ligação e pelo número de locais de ligação. Forma livre e ligada estão em equilíbrio. 1.Distúrbios hepáticos: redução na biossíntese protéica, sintese de proteínas com alterações conformacionais; 2.Distúrbios renais: levando a hipoproteinemia 3.Distúrbios cardiacos: ocorre um aumento na quantidade de alfta-1-glicoproteína ácida após o infarto do miocárdio; 4.Distúrbios tireoidianos: hipertireoidismo tende a diminuir a quantidade de proteínas plasmáticas, enquanto que o hipotiroidismo aumenta. 5. Afecções que levam a uma resposta de reação de fase aguda: (câncer, artrite. infarto do miocárdio, doença de Crohn) levam a altos níveis de a1-glicoproteína ácida e aumento da ligação de fármacos básicos. Níveis de proteínas alterados Ligação tecidual A ligação tecidual dos fármacos geralmente ocorre com componentes celulares como proteínas, fosfolipídios ou proteínas nucleares, sendo geralmente reversível. Uma grande fração do fármaco no corpo pode estar ligada desse modo e servir de reservatório que prolonga a ação do fármaco no mesmo tecido ou em um local distante alcançado pela circulação. Ex. Tecido adiposo = tiopental (anestésico geral), morfina e benzodiazepínicos (ex. diazepam). Osso = tetraciclina e substâncias tóxicas (ex. chumbo, rádio) Efeito “ressaca” ou “rebote” Redistribuição O termino do efeito do fármaco costuma ocorrer por metabolismo e excreção, mas também pode resultar da redistribuição do fármaco de seu local de ação para outros tecidos ou locais. Ex. Cetamina Administração endovenosa Inconsciência em 30 segundos Término do efeito em 15 a 20 min por redistribuição Desafio - SNC A barreira hematoencefálica utiliza junções firmes especializadas para impedir a difusão passiva da maioria dos fármacos da circulação sistêmica para a circulação cerebral. Os fármacos destinados a atuar no SNC devem ser pequenos o suficiente e hidrofóbicos para atravessar facilmente as membranas biológicas, ou devem utilizar as proteínas de transporte existentes na barreira hematoencefálica para penetrar nas estruturas centrais. BIOTRANSFORMAÇÃO (METABOLISMO) O metabolismo de fármacos e outros xenobióticos em metabólitos mais hidrofílicos é fundamental para a eliminação desses compostos do corpo e o término de sua atividade biológica. Diversos órgãos têm a capacidade de metabolizar em certo grau os fármacos através de reações enzimáticas Fígado é que contém a maior diversidade e quantidade de enzimas metabólicas, de modo que a maior parte do metabolismo dos fármacos ocorre nesse órgão. As enzimas hepáticas têm a propriedade de modificar quimicamente uma variedade de substituintes nas moléculas dos fármacos, tornando os fármacos inativos ou facilitando a sua eliminação. As reações de biotransformação são classificadas em dois tipos: FASE I e FASE II. Obtenção de produtos mais polares e hidrossolúveis. Fase I As reações de fase I introduzem ou expõem um grupo funcional. As reações de oxidação, redução ou hidrólise modificam a estrutura química de um fármaco. Os pró-fármacos são compostos farmacologicamente inativos, projetados para maximizar a quantidade da espécie ativa que alcança o local de ação. Inativo Menos ativo Ativo = pró-fármacos Preparação para a fase II Fase I Sistema microssomal citocromo P 450 (CYP) São uma superfamília de proteínas amplamente distribuídas através de todos os seres vivos. Possui pouca especificidade Principais: CYP 3A4 , CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 50% dos fármacos (também expressa no epitélio intestinal e no rim) Fase II • As reações de conjugação de fase II levam a formação de uma ligação covalente entre um grupo funcional no fármaco parental ou metabólito de fase I com ácido glicurônico, sulfato, glutamina, aminoácidos ou acetatos endógenos. Tais conjugados altamente polares em geral são inativos e excretados rapidamente na urina ou na bile. Indução e inibição enzimática Alguns fármacos, quando administradas repetidamente, estimulam a atividade do sistema microssomal hepático (INDUÇÃO). Afeta o metabolismo de fármacos metabolizados pelas P-450 Principal mecanismo de interação medicamentosa. Aumenta o t1/2 Vai se acumular nos tecidos Será menos excretado Pode expressar: reações adversas, colaterais e tóxicos Exemplos 1. Fenitoína (antiepilético) e Haloperidol (antipsicótico) Fenitoína induz a isoenzima P-450 (CYP1A2) Haloperidol metabolizado pela P-450 (CYP1A2)Se administrados juntos Haloperidol será metabolizado mais rápido – menos eficaz 2. Rifampina (antibiótico) e Contraceptivos orais - Fenitoína: induz a isoenzima P-450 - Contraceptivos orais: metabolizado pela P-450 - Contraceptivo oraL será metabolizado mais rápido – menos eficaz Reações não microssomais ELIMINAÇÃO •EXCREÇÃO RENAL • EXCREÇÃO BILIAR • EXCREÇÃO PULMONAR • OUTROD FLUÍDOS: Saliva, Suor, Fezes, Leite Materno, Lágrimas, Secreção Nasal, etc. Sofre hidrólise no fígado e excretado no TGI Podem sofre recirculação entero-hepática Excreção renal • O fluxo sanguíneo renal representa cerca de 25% do fluxo sanguíneo sistêmico total, assegurando uma contínua exposição de qualquer fármaco presente no sangue aos rins. • As reações de fase 1 e 2 aumentam a hidrofilicidade de um fármaco hidrofóbico e seus metabólitos, permitindo que esses fármacos sejam excretados através de uma via comum final. • A taxa de eliminação dos fármacos através dos rins depende do equilíbrio das taxas de filtração, secreção e reabsorção de um fármaco. Filtração Glomerular: substâncias com PM< 20.000 - ligados à albumina são pouco filtradas Secreção Tubular: transporte ativo substâncias hidrossolúveis - há competição por carreadores (80 % da secreção de fármacos nos rins) Reabsorção Tubular: transporte passivo substâncias lipossolúveis, substâncias não ionizadas Acidificação ou alcalinização da urina influi na excreção destas substâncias. Mesmo ligado a proteínas plasmáticasEx. penicilina Depuração (Clearence renal) • A depuração de um fármaco é o parâmetro farmacocinético que limita mais significativamente o tempo de ação do fármaco em seus alvos moleculares, celulares e orgânicos. • É a taxa de eliminação de um fármaco do corpo em relação à concentração plasmática do fármaco. Concentração urinária Volume urinário Concentração plasmática Meia-vida de eliminação (t1/2) de um fármaco é definida como o tempo durante o qual a concentração do fármaco no plasma diminui para a metade de seu valor original PLANEJAMENTO POSOLÓGICO Farmacocinética alterada • Período neonatal • Gestação • Velhice • Cirrose / hepatite • Alcoolismo • Desnutrição
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