Aminoácidos Excitatórios

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AMINOÁCIDOS NEUROTRANSMISSORES 
EXCITATÓRIOS
Glutamato e Aspartato
Pontifícia Universidade Católica de Goiás 
Departamento de Medicina 
Módulo III 
Bioquímica / Biofísica 
Prof. Ms. Marcus Vinícius Paiva de Oliveira
Semana 07
O Glutamato é o principal neurotransmissor excitatório no cérebro; mesmo 
quantidades mínimas dele podem desencadear potenciais de ação. 
Sua distribuição no SNC é uniforme . 
O Aspartato localiza-se especialmente na medula espinhal, formando um 
par excitatório/inibitório, respectivamente, caracterizado por aspartato/
glicina, assim como o fazem glutamato/GABA no encéfalo. 
 
Glutamato e Aspartato
Prof. Marcus Paiva
Glutamato
• Aminoácido não-essencial 
• Principal neurotransmissor do SNC (90%) 
• Sintetizado a partir da glutamina e da glicose 
• Precursor do GABA 
• Envolvido no processo de Informação sensorial, coordenação motora, cognição e 
memória 
• Envolvido no processo de plasticidade sináptica 
• Envolvido no processo de excitotoxicidade / neurotoxicidade no AVC isquêmico, na 
Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA), na D. Huntington, D. Alzheimer e algumas epilepsias.
Prof. Marcus Paiva
Biossíntese do Glutamato
Precursores: Glutamina e Glicose 
Reações de Transaminação
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VGluts 
☑ ATPases 
prótons 
dependentes 
Transportador 
de Glutamina
Recaptação 
de Glutamato
CICLO DA GLUTAMINA
TAAE – Transporadores de aminoácidos excitatórios
Prof. Marcus Paiva
Sinapse Glutamatérgica
Receptores de Glu
Receptores Ionotrópicos (iGlu) 
 AMPA (ácido α-amino-3-hidroxi-5-metilisoxasol-4-propiônico) – Receptor pós-
sináptico, PEPS rápido, ampla distribuição 
 Cainato – Pré e pós-sináptico, PEPS rápido, inibição? 
 NMDA (ácido N-metil-D-aspártico e Aspartato) – Receptor pós-sináptico, PEPS 
lenta, Plasticidade Sináptica, Excitotoxicidade 
Receptores Metabotrópicos (mGlu) – ligados à proteína G – pré e pós-sináptica, 
modulações sinápticas e excitotoxicidade 
 Grupo I – mGlu 1 e 5 - ativam Gq 
 agonista ex: 3,5-diidroxifenilglicina (3,5-DHPG) 
 Grupo II – mGlu 2 e 3 - ativam Gi 
 agonista ex: 4-aminopirrolidina-2,4-dicarboxilato (APDC) 
 Grupo III – mGlu 4, 6, 7, 8 -ativam Gi 
 agonista ex: ácido L-2-amino-4-fosfonobutírico (L-AP4)
Prof. Marcus Paiva
Receptores de Glu
Receptor NMDA
mGLU
AMPA e Cainato
Tetrâmeros 
Subunidades NR1 e NR2 
Tetrâmeros 
Subunidades GluR1-4 
Tetrâmeros GluR5-7 com 
KA1,2
Receptores Diméricos 
ligados à proteínas G
Receptores de NMDA
✓São canais de cátions 
✓A ativação requer glicina 
✓Os sítios de glutamato precisam 
estar ligados para abertura do canal 
✓Costumam estar bloqueados pelo 
magnésio 
✓Potencial de membrana menos 
negativo -> diminui afinidade pelo 
magnésio 
✓São ativados mediante 
despolarização induzida pela abertura 
de outro canal
Prof. Marcus Paiva
Potenciação de Longa Duração (LTP) 
✓Plasticidade Sináptica - mudanças na eficiência sináptica 
✓Envolve mudanças pré-sinápticas e pós-sináticas 
✓Sinapses glutamatérgicas 
 - Estimulação forte, breve e de alta frequência -> maior 
eficiência sináptica -> Potenciação de Longa Duração (LTP) 
 - Estimulação fraca, longa duração e baixa frequência -> 
enfraquecimento da eficiência sináptica -> Depressão de longa 
duração (LTD) 
Prof. Marcus Paiva
Potenciação de Longa Duração (LTP) 
Alta atividade sináptica, alta frequência -> Glutamato ativa receptores AMPA 
Após uma série condicionante de estímulos -> liberação de maiores quantidades de 
Glutamato -> Ativação de receptores NMDA e receptores Metabotrópicos 
Aumento do Ca++ -> ativação de PKCs e NOS 
Ativação da expressão de vários genes 
Aumento da Plasticidade Sináptica 
Prof. Marcus Paiva
LTP 
Potenciação 
de Longa 
Duração
Prof. Marcus Paiva
LTD 
Depressão 
de Longa 
Duração
Excitotoxicidade
O excesso de glutamato extracelular mata os neurônios ao permitir o 
excesso de Ca++ no interior das células, o que pode desencadear as vias 
apoptóticas. 
Postula-se que essa neurotoxicidade desempenha um papel no AVC 
isquêmico, na Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA), na Doença de Huntington, 
na Doença de Alzheimer e possivelmente em algumas formas de epilepsia. 
Isquemia 
Elevação do 
glutamato 
extracelular
▪ Hipoxia -> falha na produção de ATP 
▪ Gradientes de íons -> dissipados 
▪ Falência no transporte de Glutamato 
▪ Ativação maciça dos receptores 
▪ Despolarização -> entrada de Ca++ 
▪ Comprometimento Mitocondrial 
▪ Aumento de Fosforilação 
▪ Ativação de NO sintase 
▪ Formação e ROS e NO 
▪ Dano oxidativo -> Apoptose
Alguns Fármacos
Muitos fármacos são apenas utilizados em pesquisas 
Antagonistas de receptores de glutamato - Usados no tratamento da epilepsia, distúrbios 
psiquiátricos. Interesses potenciais: diminuir a lesão cerebral seguidas de AVC e trauma 
craniano, tratamento de dependência. 
Que atuam no NMDA sítio da glicina: 
Ácido cinurênico e ácido 7-cloro-cinurênico 
Que atuam no NMDA bloqueio de canal: 
Cetamina (anestesia e analgesia), Memantina (D. Alzheimer) 
Fármacos que atuam no AMPA não tem aplicação, pois promovem depressão geral do SNC, 
depressão respiratória, perda da coordenação motora. 
Antagonistas de mGLU não apresentam uso terapêutico 
Alguns Fármacos
Agonistas e Moduladores Positivos 
Melhora do desempenho cognitivo, da memória – agem para reduzir a dessensibilização dos 
receptores AMPA 
Ciclotiazida – tóxico 
Piracetam e Amiracetam – tratamento de demência 
Ampaquinas – desenvolvimento cognitivo 
Referências Bibliográficas: 
Berg, J.M.; Tymoczko, J.L.; Stryer, L. Bioquímica – Stryer. 6ª ed. Rio de Janeiro: 
Guanabara Koogan, 2008. 
Brunton, L. et al. Goodman & Gilman – Manual de Farmacologia e Terapêutica. Porto 
Alegre: AMGH, 2010. 
Devlin, T.M. Manual de Bioquímica com correlações clínicas. 7ª ed. São Paulo: Blucher, 
2011. 
Finkel, R. ; Cubeddu, L.X.; Clark, M.A. Farmacologia Ilustrada. 4ª ed. Porto Alegre: 
ArtMed, 2010. 
Rang, H.P. et al. Rang e Dale - Farmacologia. 6ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2007. 
Ruggiero, R. N. et al., Neurotransmissão glutamatérgica e plasticidade sinaptica: 
aspectos moleculares, clínicos e filogenéticos. Medicina (Ribeirão Preto) 2011;44(2): 
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