Introdução à Neurociência do Cérebro

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Antonio Henrique Riquelme
 Aula 1 – Cerebro e comportamento humano
Introdução ao neurociência do cérebro
As funções primordiais de um neurônio incluem a recepção, a integração e a transmissão de informações a outros neurônios no sistema nervoso central, por meio de sinalização elétrica ou química (Sinapses). 
São 100 bilhões de neurônios e 1 trilhão de sinapses com transmissão neuroquímica.
Os pensamentos, as emoções, as memórias, os comportamento, os sonhos e outros aspectos da cognição também são originados da atividade cerebral.
A perda da estabilidade sináptica pode levar a interrupção de circuitos neuronais e, como consequências a doenças como esquizofrenia, autismo, drogadição, Alzheimer e depressão. Esta perde de estabilidade pode ser causada por alterações genéticas, uso de drogas, envelhecimento e infecções virais ou bacterianos.
O Uso de medicamentos para tratar transtornos psiquiátricos costuma ser fundamental para a abordagem de um tratamento bem sucedido, que também pode incluir outros tipos de intervenções, como a psicoterapia. 
As sinapses químicas são a maioria das sinapses interneuronais do nosso Sistema Nervoso Central (SNC) e todas as sinapses neuroefetoras/neuroefetuadoras em nosso Sistema Nervoso Periférico (aquelas que ativam os músculos e algumas glândulas, por exemplo). Não existe contato físico entre as células e par mandar a mensagem a diante é necessário uso de substâncias químicas, Essas substâncias químicas utilizadas são os Neurotransmissores (exemplos muito conhecidos são a serotonina, a noradrenalina e a dopamina).
Nas sinapses químicas, a energia chega no terminal sináptico na forma de energia elétrica, é convertida em energia química quando os neurotransmissores são liberados e novamente transformada em energia elétrica quando o impulso é transmitido na célula pós-sináptica. Já na sinapse elétrica a energia não altera, vem como elétrica e continua como elétrica. 
Essas duas classes de ação de transmissores são mediadas por proteínas receptores derivadas de diferentes famílias de genes. Os receptores abrem ou fecham canais iônicos de modo direto, como o receptor de ACh na junção neuromuscular são compostos por 4 ou 5 subunidades que forma uma macromolécula única. Esse tipo de receptor é chamado de ionotrópico. Após a ligação o receptor sofre uma mudança conformacional que abre o canal. 
Já os receptores que abrem um fecham canais iônicos de modo indireto, ocorre com a noradrenalina ou dopamina. Esses receptores atravessam a membrana e alterando o metabolismo intracelular (metabotrópicos) e ativação desses estimula a produção de segundos mensageiros e ativas proteínas quinases, enzimas que fosforizam diferentes substratos proteicos. 
Os neurotransmissores clássicos, tais como a acetilcolina, os aminoácidos (e.g. glutamato, GABA) ou as monoaminas (e.g. dopamina, serotonina), preenchem os seguintes critérios: 1) os transmissores são sintetizados nos terminais pré-sinápticos a partir de precursores específicos e armazenados em vesículas sinápticas; 2) eles são liberados na fenda sináptica após um influxo de cálcio; 3) há mecanismos específicos para que finalizem suas ações, incluindo a captação e a degradação enzimática.
Na neurotransmissão retrógrada os mensageiros são atípicos, que medeiam a transferência das informações dos terminais pós aos pré-sinápticos de uma forma retrógrada. As sínteses ocorrem nos neurônios pós-sinápticos após o influxo de cálcio e a subsequente ativação das fosfolipase Eles parecem atingir imediatamente a fenda sináptica por meio da difusão livre ou assistida e se acoplar aos receptores CB1 pré-sinápticos.
ASTRÓCITOS:
Função: nutrição, regulam a concentração de neurotransmissores e estabilizam e forma sinapses (trombospondinas).
Interferem na síntese, armazenamento e metabolização intracelular dos neurônios, assim como na liberação sináptica de neurotransmissores sensibilizando ou bloqueando receptores pré e pós sinápticos.
Ocupam os receptores e mimetizam os efeitos dos neurotransmissores (agonismo).
P450
A superfamília das proteínas chamadas enzimas do citocromo (CYP) P450 é envolvida na síntese e no metabolismo de uma escala de componentes celulares internos e externos.
As interações medicamentosas envolvendo os P450 podem ser de dois tipos: indução ou inibição enzimática. Inibição é a redução da atividade enzimática devido a interação direta com o medicamento podendo ser competitiva, não competitiva e imcompetitiva.
A primeira é a competição entre o inibidor e o substrato pelo mesmo sítio ativo enzimático. O não competitivo o inibidor se fixa a um sítio enzimático distinto do substrato. Alguns alimentos também podem afetar inibindo a família P450, como aqueles ricos em flavonoides (cítricos, frutas vermelhas, chá verde, grapefruit, cacau, entre outros) provavelmente via intestinal.
A reação mais comum catalisada pelo citocromo P450 é a monooxigenase, isto é, inserção de um átomo de oxigênio em um substrato orgânico ( R-H), enquanto o outro átomo de oxigênio é reduzido a água:
A variabilidade genética dentro destas enzimas influencia extremamente a taxa em que as drogas são divididas. Determinadas drogas podem igualmente inibir ou ativar a enzima ou mesmo causar interações prejudiciais da droga-à-droga e reações adversas.
NEUROTRASMISSORES
São substâncias químicas produzidas pelos neurônios, com a função de biossinalização. Por meio delas é possível enviar informações a outras células. Podem também estimular a continuidade de um impulso ou efetuar a reação final no órgão ou músculo alvo
1- GABA
É o principal neurotransmissor inibitórios (GABAa,GABAb e GABAc). Está relacionado com as funções como atenção, sono, ansiedade, memória e tônus muscular.
Disfunção: epilepsia transtorno de ansiedade e afetivos, síndrome dolorosas e doenças de Huntington. 
São utilizados para a indução da sedação, do sono, diminuição da ansiedade e como anticonvulsivantes.
Os receptores de GABAA são extensos, mas distribuído diferencial dentro do SNC. Os receptores de GABAA são ionotrópico; no emperramento de GABA, um canal associado do íon que seja permeável ao negativamente - íons cobrados do cloreto abre para hiperpolarizar o potencial da membrana. Isto diminui a probabilidade do neurônio que despede um potencial de ação. Os receptores de GABAB são receptores metabotrópica ou G proteína-acoplados. O efeito predominante da estimulação de GABAB é a abertura dos canais do potássio. Como com cloreto, o influxo do potássio conduz ao hiperpolarização, que diminui a probabilidade que um neurônio despedirá um potencial de ação. 
Podem sofrer ação de modeladores que agonizam ou antagonizam os receptores GABAa, assim facilitam ou dificulta a ação entre GABA e GABAa. 
Exemplos: relaxantes musculares, anticonvulsivantes, ansiolíticos, hipnóticos, etanos, benzodiazepínicos, zolpidem, zopiclona, carisoprodol, propofol, barbitúricos.
Os moduladores negativos, pelo contraste, competem com o emperramento de um modulador positivo no mesmo local. Flumazenil é um tal exemplo de um antagonista competitivo; é usado para inverter a overdose da benzodiazepina. 
2- GLUTAMATO
Principal neurotransmissor excitatório do SNC.
Está envolvido em processos de plasticidade sináptica, aprendizado e memória. Pode ter ação excitatório e casa morte neuronal.
Envolvido nas doenças neurodegenerativas como Alzheimer, Parkinson, Esclerose lateral amiotrófica, esquizofrenia e THB.
Os Astrócitos controlam a sinalização entre as sinapses de várias formas. Um axônio transmite um sinal para um dendrito com a liberação de um neurotransmissor - aqui o glutamato também libera a substância química ATP. Esses compostos desencadeiam o influxo de cálcio para os Astrócitos, o que permite que se comuniquem pela secreção de seu próprio ATP. Os Astrócitos podem aumentar a intensidade da sinalização com a liberação do mesmo neurotransmissor, enfraquecê-la ao absorver o neurotransmissor ou também secretar proteínas que se liguem a ele, evitando, portanto, que atinjam seu destino.
Existem três famíliasde receptores ionotrópico de glutamato, que agem como canais de cátions: receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA), os alfa-amino-3-hidroxi-metil-5-4-isoxazolpropiónico (AMPA) e os de cainato (receptores de cainato). Já os receptores metabotrópicos são acoplados a proteínas G, e modificam a resposta dos canais de membrana e as concentrações de segundos mensageiros como o diacilglicerol ou cAM. 
3- ACETILCOLINA 
Tem importante participação nos processos de cognição e controle motor.
Esta associada também a regulação do sono, humor, motivação e recompensa e com funções autonômicas deste neurotransmissor.
Os fármacos que atuam sobre esse neurotransmissor tem sido usados para atenuar a progressão dos quadros de demência (Alzheimer). 
4- DOPAMINA
Está relacionado com a manutenção do comportamento motor, atenção, humor, gratificação e comportamento.
Principal neurotransmissor do sistema de recompensa cerebral.
Possuem 5 subtipos (D1 a D5).
As duas principais enzimas envolvidas no seu metabolismos são a MAO>
Os tratos dopaminérgicos mais importante são o nigroestrital, mesolímbico-mesocortical e o túbero-infudibular. 
RECOMPENSA CERABRAL
DOCE COMO FONTE DE CARBOIDRATOS FAZ O CERBRO FELIZ.
ORGAMOS SEXUAL LIBERA MAIS DOPAMINA
DROGAS PSICOATIVAS (COCAICA, ALCOOL) 
Nigroestrital relaciona-se com Parkinson.
Menolimbico-mesocortical (esquizofrenia e controle de impulso)
Túbero-infundibular (regulação de hormônio se bloqueia pode aumentar produção de hormônio)
Na esquizofrenia acredita-se ocorrer um aumento da sinalização dopaminérgica.
A doença de Parkinson ocorre um estado deficiente de Dopamina e consequentemente a degeneração em núcleos da base.
As drogas de abuso e psicoestimulantes interferem no sistema dopaminérgico aumentado a liberação de dopamina nas fendas sinápticas. 
Sua atividade é baixa na depressão e alta na mania.
A cocaína, anfetamina aumentam as quantidades no cérebro. 
Antagonista do receptor D2 tratam sintomas positivos na esquizofrenia como os delírios, alucinações e agitação. 
5- NORADRENALINA
Na Modula a cognição, humor, vigília, ansiedade, medo, estresse e controle térmico e memória.
São neurotransmissores metabotrópicos. 
Maior concentração se encontra no Locus Ceruleus na ponte.
Os dois grandes grupos de receptores alfa-adrenérgicos e beta-adrenérgicos. Quando está sistema está inibido ocorre anergia, parda de libido, anedonia e contratação. 
Nora e dopa aumentados pode gerar mania e impulsos violências. 
Origem: TIROSINA -> Dopa -> Dopamina -> Noradrenalina. 
Degradação -> Uma vez dentro das células a noradrenalina é degradada por duas enzimas: MAO: Monoamina-oxidase COMT: Catecol-O-metil transferase A MAO converte as catecolaminas em seus aldeídos correspondentes. Está ligada a membrana das mitocôndria e é muito importante para o SNC. A COMT adiciona um grupo metil às hidroxilas das catecolaminas formando um grupo metoxi. É expressa em tecidos neurais e não neurais
Inibidores de MAOS quase não usa.
Cocaína inibe a degradação da COMT.
Antidepressivos usam a via da MAO-A.
Alfa receptores é um sinalizador pra frear ou distribuição de nora adrenalina, quando esse é agonizado diminui. Antagonista aumenta a produção.
Aumenta a ansiedade pois inibiu a recaptação. Porem com o tempo com feedback negativo aumenta mais receptores alfa e assim regula os níveis de nora “Downregulation“
6- SEROTONINA
Modula humor, cognição, motivação, sono, percepção da dor e função neuroendócrina.
Os neurônios serotoninérgicos são encontrados principalmente no núcleo da rafa mediana.
A serotonina está implicada na fisiopatologia da ansiedade, do transtorno obsessivo compulsivo, da depressão, controle de impulsos, distúrbios alimentares.
Sete tipos são atualmente reconhecidos de receptores 5HT1 a 5HT7.
A estimulação desse receptores está relacionada com a melhora dos sintomas depressivos e ansiosos.
Estão envolvidos no mecanismo dedo LSD e MDMA.
Dieta da estresse devido ao baixo triptofano (chocolate, carne) -> Triptofano -> 5-Hidroxitriptofano -> Serotonina
8- ADENOSINA 
Reduz a atividade motores.
Diminui a frequência respiratória
Induz o sono - antes de dormir sobe os niveis de adenosina e assim diminui a ansiedade.
O cafeína é antagonista.
9- METILXANTINAS 
Provem de chocolate e chá que são antagonista de Adenosina. 
10- HISTAMINA
Atua na cognição
Promove vigia 
Vasodilatação e queda da PA
Anti-histamínico quando agonista de H1 e Liberação de Suco gástrico em H2 - SONOLENCIA. 
BNDF: (FATOR NEUTRÓFICO DERIVADO DO CÉREBRO) é responsável pela neuroplasticidade dos neurônios do hipocampo. 
Cortisol e estresse diminuem a expressão do BNDF.
A redução dos níveis plasmáticos do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) tem sido associada à depressão e sintomas depressivos. 
+++ Dopamina = esquizofrenia, mania, Drogatização
- - - Dopamina = Déficit de atenção, depressão
- - -Acetilcolina = dificuldade de aprendizado, Alzheimer
- - -Gaba = Tendência à violência
- - -Serotonina = Depressão
ENVELHECIMENTO CEREBRAL
Inflamação crônica, glicação, oxidação submetilação são os pilares do processo de envelhecimento.
O equilíbrio do sistema NEI (Neuro-Endócrino-Imune) determina o grau de longevidade do organismo em questão.
Para envelhecer sem adoecer e, consequentemente, viver com qualidade, independentemente da idade, faz-se necessário antiinflamar, antiglicar, antioxidar e supermetilar.
Submetilação: deficiências crônicas de vitaminas do complexo B diminuem o processo de metilação, aumentando a homocisteína a qual está intimamente ligada a doenças do envelhecimento como câncer, Alzheimer , infarto agudo do coração e acidente vascular cerebral. Submetilação protege o gene de se abrir. 
Glicação e resistência à insulina : glicose age como uma mediadora do envelhecimento. Tem um efeito acumulativo durante a vida. A GLICAÇÃO é um reação não enzimática entre a glicose e os tecidos adiposos e proteicos.
Inflamação silenciosa ou subclínica: “ataque” de citocinas inflamatórias, em geral causado por células de gordura em excesso ou por alimentos alergênico ou ainda infecções crônicas latentes.
Oxidação celular (estresse oxidativo): “enferrujamento” do organismo causado pelo envelhecimento natural e acelerado por maus hábitos de vida como tabagismo, álcool e estresse