Aula 02- Sistema Nervoso Autônomo e Central

Prévia do material em texto

FACULDADE METROPOLITANA DE MANAUS-FAMETRO
FARMACOLOGIA
Manaus-2016
Prof. MSc. Cecília Oliveira de Carvalho
Sistema Nervoso 
Autônomo e Central
O sistema nervoso está dividido em duas seções anatômicas:
INTRODUÇÃO
SISTEMA NERVOSO CENTRAL (SNC):
 
 Cérebro 
 Medula Espinal
SISTEMA NERVOSO PERIFÉRICO (SNP): 
 Inclui os neurônios localizados fora do cérebro e da medula espinal - ou seja, qualquer nervo que entra ou sai do SNC. 
Clark et al. (2013)
2
o sistema nervoso
central (SNC), que compreende o cérebro e a medula espinal, e o sistema - Parassimpático . , - . nervoso periférico, que inclui os neurônios localizados fora do cérebro e da me- Simpatico dula espinal - ou seja, qualquer nervo que entra ou sai do SNC (Figura 3.1 ). O sistema nervoso periférico se subdivide em: eferente, os neurônios que trans- Figura 3·1 portam os sinais oriundos do cérebro e da medula espinal; e em aferente, os Organização do sistema nervoso.
neurônios que trazem as informações da periferia ao SNC. Os neurônios aferentes
trazem os impulsos sensoriais para modular a função da divisão eferente
por meio de arcos reflexos ou vias neurais que intermedeiam a ação reflexa.
Glândulas exócrinas: apresentam a porção secretora associada a dutos que lançam suas secreções para fora do corpo (como as glândulas sudoríparas, lacrimais, mamárias e sebáceas) ou para o interior de cavidades do corpo (como as glândulas salivares);
Glândulas endócrinas: não apresentam dutos associados à porção secretora. As secreções são denominadas hormônios e lançadas diretamente nos vasos sanguíneos e linfáticos. Exemplos, hipófise, glândulas da tireóide, glândulas paratireódeas e glândulas adrenais;
Glândulas mistas: apresentam regiões endócrinas e exócrinas ao mesmo tempo. É o caso do pâncreas, cuja porção exócrina secreta enzimas digestivas que são lançadas no duodeno, enquanto a porção endócrina é responsável pela secreção dos hormônios insulina e glucagon. Esses hormônios atuam, respectivamente, na redução e no aumento dos níveis de glicose no sangue
2
Clark et al. (2013)
DIVISÃO FUNCIONAL DO SISTEMA NERVOSO
 Sistema somático: estão envolvidos controle voluntário de funções como a contração dos músculos esqueléticos, essencial para a locomoção.
 Sistema autônomo (SNA): regula as exigências diárias das funções corporais vitais sem a participação consciente do cérebro. Devido à natureza involuntária do SNA, bem como das suas funções, ele também é denominado sistema nervoso visceral, vegetativo ou involuntário.
A porção EFERENTE do Sistema Nervoso Periférico é dividida em dois sistemas funcionais principais: 
3
4
DIVISÃO ANATÔMICA (SNA)
O SNA transporta impulsos nervosos do SNC para os órgãos efetores por meio de dois tipos de neurônios eferentes. 
Neurônio pré-ganglionar: Emergem do tronco cerebral e fazem sinapse em gânglios (uma agregação de corpos celulares de nervos localizados na periferia do sistema nervoso periférico). 
Neurônio pós-ganglionar: Esses gânglios funcionam como um relé entre o neurônio pré-ganglionar e o pós-ganglionar. Termina nos órgãos efetores, como músculos lisos das vísceras, músculo cardíaco e glândulas exócrinas.
Clark et al. (2013)
NEURÔNIOS EFERENTES
Os glanglios são pontos onde existem sinapses, ou seja comunicaçoes ebtre dois neuronios perifericos
4
5
Araújo (2014)
DIVISÃO ANATÔMICA (SNA)
Sistema simpatico:Fibra pre-glaglionar ela curta fica proxima a medula espinal e a fibra pos-glanglionar é longa vai ter que sair proximo da medula espinal para as viscera
Sistema parassimpaticos: como o glanglio fica proximo ao orgao ou dentro dele a fibra pre-glanglionar é longa e a pos-glanglionar é curta
5
6
FUNÇÕES DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO
DOMÍNIO PÚBLICO
Glangio paravertebral
6
7
ASPECTOS FUNCIONAIS DO SNA
SIMPÁTICO
SNA
PARASIMPÁTICO
 Adrenérgico
 Catabólico
 Sistema de desgaste
 Colinérgico
 Anabólico
 Sistema de Conservação
Araújo (2014)
8
FUNÇÕES DO SNA SIMPÁTICO
OLHO:
Midríase
CORAÇÃO:
 F.C. e Contratilidade
ARTERÍOLAS:
Pele e Mucosa - Contração
Vísceras Abdominais - Contração
Músc. Esquelético - Dilatação
PULMÃO:
Broncodilatação
FÍGADO:
Gliconeogênese
MÚSCULO ESQUELÉTICO:
 Contratilidade e Glicogenólise
Corrêa (2015)
FUGA
LUTA
Sinapses local onde ocorre a comunicação entre os neuronios
8
9
FUNÇÕES DO SNA PARASIMPÁTICO
Clark et al. (2013)
OLHO:
Miose (constrição pupilas)
Contração músculo ciliar
CORAÇÃO:
 F.C. e Contratilidade
PULMÃO:
Broncoconstrição
Aparelho Digestório:
Motilidade 
 Dilatação dos esfíncteres
 (+) secreção glândulas
 (+) secreção HCL
REPOUSO
DIGESTÃO
O sistema parassimpático não é uma entidade funcional como tal e nunca descarrega como um sistema completo. Se isso acontecer, ele produz sintomas massivos, indesejáveis e desagradáveis, como micção e defecação involuntária. 
9
10
Clark et al. (2013)
SINALIZAÇÃO QUÍMICA ENTRE AS CÉLULAS
11
Clark et al. (2013)
A neurotransmissão no SNA é um exemplo de um processo mais geral de sinalização química entre as células. 
 HORMÔNIOS
 MEDIADORES LOCAIS
 NEUROTRANSMISSORES
As sinapses podem ser eletricas ou quimicas. A eletrica envolve o livre fluxo de ions atraves da membrana dos neuronios, através das junçoes gap é mais rápida que a quimica e flui nos dois sentidos. A quimica só flui em uma única direçao
Além da neurotransmissão, outros tipos de sinalização química incluem a secreção de hormônios e a liberação de mediadores locais: Papel dos mediadores. Os sintomas associados à alergia e ao
choque anafilático resultam da liberação de certos mediadores dos
seus locais de armazenamento. Entre eles estão a histamina, a serotonina,
os leucotrienos e o fator quimiotático dos eosinófilos da
anafilaxia. Em alguns casos, eles provocam uma reação alérgica localizada,
produzindo, por exemplo, reações na pele e no trato respiratório.
Em outras condições, esses mediadores podem causar uma
resposta anafilática generalizada. Acredita-se que a diferença entre
essas duas situações resulta dos diferentes locais dos quais os mediadores
são liberados e da velocidade da liberação. Por exemplo,
se a liberação de histamina é suficientemente lenta para permitir
sua inativação antes que penetre na corrente sanguínea, o resultado
é uma reação alérgica localizada. No entanto, se a liberação
de histamina é rápida o bastante a ponto de a inativação não ser
eficiente, ocorre uma reação anafilática generalizada.
A maioria das células do organismo secreta substâncias químicas que atuam localmente, ou seja, nas células do seu ambiente imediato. Como esses sinalizadores químicos são destruídos ou removidos rapidamente, eles não entram na circulação e não são distribuídos pelo organismo. 
Essa liberação é desencadeada pela chegada do potencial de ação no terminal nervoso, levando à despolarização. Um aumento no Ca 2+ intracelular inicia a fusão das vesículas sinápticas com a membrana pré-sináptica e a liberação do seu conteúdo. Os neurotransmissores difundem-se rapidamente pela fenda ou pelo espaço sináptico entre os neurônios e combinam-se com receptores específicos na célula pós-sináptica (alvo).
11
12
 RECEPTORES DE MEMBRANA:
Todos os neurotransmissores e a 
maioria dos hormônios e mediadores 
locais são muito hidrofílicos. 
Então, o sinal é mediado pela ligação
 a receptores específicos na superfície 
celular dos órgãos-alvo. 
 TIPOS DE NEUROTRANSMISSORES: seis compostos - incluindo norepinefrina (e a epinefrina), acetilcolina, dopamina, serotonina, histamina e ácido Y-aminobutírico - estão com mais frequência envolvidos com as ações dos fármacos terapeuticamente úteis. 
NEUROTRANSMISSORES
Clark et al. (2013)
Embora mais de 50 moléculas sinalizadoras tenham sido identificadas no sistema nervoso. Cada uma dessas substâncias sinalizadoras se liga a uma família específica de receptores. A acetilcolina e a norepinefrina são os principais sinalizadores químicos no SNA, e uma ampla variedade de neurotransmissores. funciona no SNC. Não só esses neurotransmissores são liberados
na estimulação nervosa, mas tambémcotransmissores, como adenosina,
os quais frequentemente os acompanham e modulam o processo
de transmissão.
12
13
Araújo (2014)
14
DIVISÃO SIMPÁTICA
Araújo (2014)
15
RESUMO DAS DIFERENÇAS ENTRE OS NERVOS SIMPÁTICOS E PARASSIMPÁTICOS
Araújo (2014)
NEUROTRANSMISSÃO COLINÉRGICA E ADRENÉRGICA
17
NEUROTRANSMISSORES
AMINOÁCIDOS 
GLUTAMATO
ASPARTATO
GABA
 
GLICINA
ÁCIDOS EXCITATÓRIOS
NEUTROS INIBITÓRIOS
AMINAS BIOGÊNICAS 
CATECOLAMINAS: NORAEPINEFRINA
 ADRENALINA
 DOPAMINA
PRECURSOR TIROSINA
INDOLAMINA: SEROTONINA = PRECURSOR TRIPTOFANO
HISTAMINA= PRECURSOR HISTIDINA
ACETILCOLINA = PRECURSOR COLINA + ACETIL-CoA
PURINÉRGICOS: ADENOSINA E TRIFOSFATO DE ADENOSINA
Golan et al. (2014)
estudando nervos que controlam o tecido muscular liso que começaram as primeiras evidencias de que a condução nervosa não estava sendo feita pelos neurotransmissores tradicionais, acetilcolina e a noradrenalina e sim por moléculas de ATP. Por meio de experimentos em que se bloqueavam as transmissões dos neurotransmissores clássicos conseguiu-se demonstrar que qualquer sinalização continua dos nervos para os músculos tinha de ser levada pelo ATP, provando depois de uma década a existência de nervos purinérgicos que liberam ATP como neurotransmissor.
Todavia, apesar dos muitos dados revelando o ATP como um neurotransmissor muitos neurofisiologista continuaram céticos e achavam improvável a existência de uma molécula tão onipresente no nosso organismo desempenhando um papel tão especifico. E, além disso, toda molécula sinalizadora deve ter seu receptor na célula de destino que até então não tinha sido encontrada. Então começaram as buscas pelos receptores purinérgicos (purinérgicos devido a ATP ser composta por uma purina) e em 1978 surgiu a primeira proposta para a existência do receptor de ATP P2 com seus subtipos P2x e P2y e do receptor de adenosina P1.(vide figura acima)
Assim, duas amplas classes de receptores foram identificadas e também seus muitos subtipos que vieram a ser descoberto com o passar do tempo. Essa diversidade então significava um potencial imenso de criações de drogas especificas que poderiam ser usadas para inativar esses receptores modulando a atividade dos sinais gerados pelo ATP em tecidos ou células especificas, originando uma grande idéia que esta sendo bastante explorada atualmente para criação de fármacos.(vide figura abaixo)
Os estudos se aprofundaram e os pesquisadores elucidaram parcialmente a função dos receptores: os P2x são pertencentes a uma superfamília de canais iônicos seletivamente permeáveis aos transmissores e quando ligados ao ATP se abrem para formar um canal para entrada de sódio e cálcio na célula e já os P2y não abrem porem o ato ligado a sua superfície extracelular inicia uma cascata de interações que resulta na liberação do cálcio interno, cálcio este que inicia eventos moleculares notáveis que alteram o comportamento da célula: uma enxurrada de íons cálcio entrando na célula pelos canais P2x, por exemplo, pode levar a célula a liberar outros neurotransmissores ou pode alterar a atividade de genes envolvidos na divisão celular.(vide figura ao lado)
Com isso foram se desvendando o papel do ATP no corpo e nos 5 sentidos. No olho, por exemplo, os receptores de ATP das células nervosas da retina influenciam nas respostas celulares nos cones e bastonetes, no ouvido cerca de metade das 50 mil células ciliadas da cóclea possuem receptores de ATP, nas papilas gustativas os receptores P2x medeiam o sabor, no tato a ativação dos receptores P2x3 medeiam as resposta ao toque e a dor e por ai vão várias outras funções dos diversos subtipos de receptores.
E, assim, para concluir mais uma postagem do blog fica a mensagem de que por mais concreta e incrustada esteja uma idéia já formulada, como que o ATP é apenas uma molécula energética do corpo, temos que expandir horizontes, desapegar de conceitos pré-formulados e trabalhar com o improvável para fazermos novas descobertas e indagações.
17
18
hidroxitriptamina
18
19
Os fármacos que afetam o sistema nervoso autônomo (SNA) são divididos em dois grupos, de acordo com o tipo de neurônio envolvido nos seus mecanismos de ação. 
SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO
FÁRMACOS ADRENÉRGICOS
FÁRMACOS COLINÉRGICOS
RECEPTORES COLINÉRGICOS
RECEPTOR ADRENÉRGICOS
ACETILCOLINA
NOREPINEFRINA / EPINEFRINA
+
+
Clark et al. (2013)
NEUROTRANSMISSÃO COLINÉRGICA
 A fibra pré-ganglionar que termina na suprarrenal, o gânglio autônomo (tanto parassimpático como simpático) e as fibras pós-ganglionares da divisão parassimpática usam acetilcolina como neurotransmissor . 
 A divisão pós-ganglionar simpática das glândulas sudoríparas também usa ACh.
 Neurônios colinérgicos inervam os músculos do sistema somático e também desempenham função importante no SNC.
19
20
Clark et al. (2013)
Neurônio pré-glanglionar possui axônio menor que o pós ganglionar, tendo sua origem a nível tóraco-lombar
Os receptores dos órgãos efetores são do tipo adrenérgicos ( vasos sangüíneos ), muscarínicos ( sudoríparas ) e nicotínicos ( supra-renal ), sendo que no caso da supra-renalo, há ausência de gânglios paravertebrais
Principais órgãos de eferência deste sistema:
Olho, vasos, glândulas salivares, coração, pulmão, adrenal, fígado, TGI, bexiga, genitália
Sistema Nervoso Autonomo Parassimpático:
Ausência de gânglios paravertebrais, estando os gãnglios próximos ou dentro dos órgãos efetores
Os receptores presentes nos órgãos efetores são principalmente do tipo muscarínico ( glândulas salivares, olho, coração, pulmão, TGI, bexiga, genitálias )
As fibras pré-ganglionars possuem axônios maiores que as pós-ganglionares, e tem sua origem a nível crânio-sacrais ( 3, 7, 9 e 10 par cranianos )
20
21
NEUROTRANSMISSÃO COLINÉRGICA
1) Síntese
2) Armazenamento
3) Liberação
4) Ligação da ACh ao receptor
5) Degradação do neurotransmissor na fenda sináptica
6) Reciclagem de colina e acetato
A neurotransmissão nos neurônios colinérgicos, a partir da acetilcolina, envolve seis etapas sequenciais:
Clark et al. (2013)
(ou seja, o espaço entre os terminais nervosos e os receptores adjacentes localizados nos nervos ou órgãos efetores)
21
22
Clark et al. (2013)
COLINA-ACETILTRANSFERASE
Sintaxina e 3 proteínas SNARE (receptor protéico de fixação–fator sensível à N-etilmaleimida [NSF] solúvel).
SISTEMA UNIPORTE: “São as proteínas que transportam um soluto de um lado para outro da membrana” Ex: Proteínas CANAIS e algumas Proteínas TRANSPORTADORAS. 
B- SISTEMA CO-TRANSPORTE: “Outras proteínas Transportadoras funcionam como sistema cotransporte, no qual a transferência de soluto depende da TRANSFERÊNCIA SIMULTÂNEA ou SEQÜÊNCIAL de um segundo soluto”. 
B1.) SIMPORTE : quando o segundo soluto é transportado na mesma direção do primeiro.
 B2.) ANTIPORTE : quando o segundo soluto é transportado na direção oposta ao transporte do primeiro.
Colina é um catião orgânico, um nutriente essencial que faz parte do complexo B de vitaminas. Este catião, o (2-Hidroxietil)-trimetilamônio,[1] sais quaternários de amônio como o cloreto de colina.[2] ] Trata-se de uma amina natural encontrada nos lipídios presentes na membrana celular e no neurotransmissor acetilcolina.
A ingestão diária recomendada é de 550 mg diários para indivíduos adultos do sexo masculino, de 425 mg diários para indivíduos adultos do sexo feminino e ligeiramente superior, cerca de 450 mg diários durante a gravidez. [3]
As fontes principais de colina são alimentos como o ovo, fígado de galinha, vitela e de vaca, a mostarda, cereais integrais, entre outros
Um deles, o acetato, é reabsorvido pela célula, enquanto que o outro, a colina, é recaptada para dentro do terminal pré-sináptico para ser reutilizada na síntese de novos neurotransmissores
Acetilcolina presente no sistema nervoso central, distribuida no sistema simpático e parassimpatico pre-glanglionar e no sistema parassimpatico pós-glanglionar, junçao neuromuscular.
medeiam a fixação e a fusãodas membranas vesiculares.
Os receptores nicotínicos pré-sinápticos aumentam a entrada de Ca2+ no neurônio pré-sináptico, aumentando, assim, a fusão das vesículas e a liberação de ACh. Os receptores muscarínicos M2 e M4 pré-sinápticos inibem a entrada de Ca2+ no neurônio pré-sináptico, diminuindo, assim, a fusão das vesículas e a liberação de ACh.
22
23
Diferenciam-se entre si com base em suas diferentes afinidades para fármacos que mimetizam a ação da ACh (fármacos colinomiméticos ou parassimpaticomiméticos).
RECEPTORES COLINÉRGICOS
Clark et al. (2013)
Uma vez liberada na fenda sináptica, a Acetilcolina (Ach) liga-se a uma de duas classes de receptores: 
Receptores Muscarínicos (mAChR): são receptores acoplados à proteína G com sete domínios transmembrana. 
Receptores Nicotínicos (nAChR): são canais iônicos regulados por ligantes.
Uma vez liberada na fenda sináptica, a Acetilcolina (Ach) liga-se a uma de duas classes de receptores: localizados habitualmente sobre a superfície da membrana da célula pós-sináptica. 
23
24
RECEPTORES MUSCARÍNICOS DA ACETILCOLINA ACOPLADOS A PROTEÍNA G (Metabotrópicos)
1. Localizações dos receptores muscarínicos.
Golan et al. (2014)
FOSFATIDIL INOSITOL BIFOSFAFTO
 
Nos vasos sanguíneos, a formação contínua de NO pelas células endoteliais promove o relaxamento da musculatura lisa, produzindo vasodilatação 
A transmissão colinérgica muscarínica ocorre principalmente
nos gânglios autônomos, em órgãos terminais inervados pela
divisão parassimpática do sistema nervoso autônomo e no
SNC. 
24
25
RECEPTORES MUSCARÍNICOS DA ACETILCOLINA ACOPLADOS A PROTEÍNA G (Metabotrópicos)
2. Mecanismos de transdução do sinal pela acetilcolina.
Araújo (2014)
25
26
Araújo (2014)
27
RECEPTORES NICOTÍNICOS DA ACETILCOLINA 
Golan et al. (2014)
28
RECEPTORES NICOTÍNICOS DA ACETILCOLINA 
Golan et al. (2014)
29
RECEPTORES NICOTÍNICOS DA ACETILCOLINA 
Araújo (2014)
30
AGONISTAS COLINÉRGICOS
 AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO DIRETA
 AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO INDIRETA REVERSÍVEL
 AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO INDIRETA IRREVERSÍVEL
Agosnistas colinérgicos (também denominados parassimpaticomiméticos) mimetizam os efeitos da ACh ligando-se diretamente nos colinoceptores.
Clark et al. (2013)
31
AGONISTAS COLINÉRGICOS 
Clark et al. (2013)
AÇÃO DIRETA
AÇÃO DIRETA
AÇÃO DIRETA
AÇÃO INDIRETA REVERSÍVEIS
AÇÃO INDIRETA REVERSÍVEIS
AÇÃO INDIRETA IIREVERSÍVEIS
AÇÃO DIRETA
AÇÃO INDIRETA REVERSÍVEIS
AÇÃO INDIRETA REVERSÍVEIS
A miastenia grave (miastenia gravis) é uma doença crônica caracterizada por fraqueza muscular e fadiga rápida quando o músculo é exigido.
Esse cansaço tende a aumentar com o esforço repetitivo e a diminuir com o repouso. Daí o nome, que significa fraqueza muscular grave. É causada por uma súbita interrupção da comunicação natural entre nervos e músculos.
A miastenia é uma falha na transmissão
neuromuscular, cuja causa é uma resposta auto-imune que
provoca perda dos receptores nicotínicos da acetilcolina na
junção neuromuscular. Ocorre acentuada melhora clínica
com neostigmina (7,5 mg), piridostigmina (30 a 60 mg) ou
ambemônio (2,5 a 5 mg), administrados oralmente.
31
32
AGONISTAS COLINÉRGICOS
Clark et al. (2013)
Alguns efeitos adversos observados com os agonistas colinérgicos...
Os neurônios colinérgicos intrínsecos da via nigroestriatal também estão envolvidos na DP. A dopamina atua primariamente como neurotransmissor inibidor na via, e a acetilcolina, como estimulante. Com a perda dos neurônios dopaminérgicos, o equilibro existente entre ambos neurotransmissores se perde, havendo uma excessiva atividade dos neurônios colinérgicos. Sugere-se que a hiperatividade desses neurônios, associada com a falta de dopamina, leva aos sintomas da DP (KOROLKOVAS & FRANÇA, 2002; RANG et al., 2004).
32
33
ANTAGONISTAS COLINÉRGICOS 
Clark et al. (2013)
Os antagonistas colinérgicos (também denominados bloqueadores colinérgicos, parassimpaticolíticos ou fármacos anticolinérgicos) ligam-se aos colinorreceptores.
 FÁRMACOS ANTIMUSCARÍNICOS
 BLOQUEADORES GANGLIONARES
 FÁRMACOS BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES
34
Clark et al. (2013)
Receptores nicoticos do tipo Nn pois agem nos glangios do sistema neural e os bloqueadores neuromusculares agem nos receptores nicotinicos do tipo Nm pq estao localizados no musculo esqueletico.
34
35
FÁRMACOS ANTIMUSCARÍNICOS
São seletivos para o sistema parassimpático, agindo unicamente nos receptores muscarínicos, bloqueando ou inibindo as ações da acetilcolina nestes receptores muscarínicos. Ex: atropina e escopolamina.
Clark et al. (2013)
35
36
FÁRMACOS ANTIMUSCARÍNICOS
Clark et al. (2013)
37
ANTAGONISTAS COLINÉRGICOS 
Clark et al. (2013)
 Respiratório (reduz a secreção brônquica). Ex: atropina
 Asma. Ex: ipatrópio
 Oftalmológico (midríase). Ex: atropina
 Doença de Parkinson. Ex: atropina
 Cardiovascular. Ex: atropina
 Distúrbio GI, diarreia. Ex: atropina e escapolamina
 Envenamento por pesticidas. Ex: atropina.
 Hiperatividade da bexiga. Ex: oxibutinina
Cinetose: distúrbio causado por um movimento não habitual do corpo, como o enjoo que experimenta quem viaja de navio, avião etc
37
38
EFEITOS ADVERSOS DE FÁRMACOS ANTIMUSCARÍNICOS
 Boca seca;
 Taquicardia;
 Visão borrada;
 Diminuição da motilidade TGI.
Clark et al. (2013)
39
Atuam especificamente nos receptores nicotínicos dos gânglios autônomos parassimpático e simpático. Alguns também bloqueiam os canais iônicos dos gânglios autônomos. Ex: Nicotina e Mecamilamina.
BLOQUEADORES GANGLIONARES
Clark et al. (2013)
Pouco usados na terapêutica, pois possui ações complexas e imprevisíveis.
Os Bloqueadores ganglionares bloqueiam os receptores nicotínicos, bloqueando os canais iônicos, não sendo seletivos para o sistema simpático ou parassimpático, tem sido utilizados mais de modo experimental, e, pouco usados na terapêutica, pois, possui ações complexas e imprevisíveis. Geralmente, não são ativos como bloqueadores neuromusculares, e, devido aos múltiplos efeitos colaterais, segundo alguns autores, a maioria dos fármacos bloqueadores ganglionares são considerados obsoletos. 
39
40
FÁRMACOS BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES
São drogas capazes de bloquear a contração muscular através da ação na junção neuromuscular, bloqueando a transmissão colinérgica entre o terminal nervoso motor e o receptor nicotínico na placa motora neuromuscular do músculo esquelético.
Clark et al. (2013)
Araújo (2014)
Placa motora nada mais é do que a inervação do neuronio que vem do snc, neuronio motor somatico, que se liga ao musculo.
Curare: Prescurso dos mecicamentos dessaclasse utilizados na atualidade
40
41
CLASSIFICAÇÃO DOS BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES
Clark et al. (2013)
 Bloqueadores não despolarizantes (competitivos): são aqueles cujos efeitos advêm da inibição competitiva da ligação da acetilcolina ao receptor nicotínico juncional, impedindo a despolarização da placa motora.
 Bloqueadores despolarizantes: são aqueles que produzem seu efeitos a partir da despolarização sustentada da placa motor.
42
MECANISMO DE AÇÃO DOS BLOQUEADORES NÃO DESPOLARIZANTES (COMPETITIVOS)
Clark et al. (2013)
 Os fármacos bloqueadores neuromusculares não despolarizantes interagem com o receptor nicotínico para impedir a ligação da Ach. Ex: vecurônico e rocurônio.
 Impedem a despolarização da membrana da célula muscular e inibem a contração muscular.
 Esses fármacos competem com a ACh e são denominados bloqueadores competitivos. Sua ação pode ser superada pelo aumento da concentração de ACh na fenda sináptica. Ex: neostigmina, piridostigmina ou edrofônio.
42
43
MECANISMO DE AÇÃO DOS BLOQUEADORES NÃO DESPOLARIZANTES (COMPETITIVOS)
Os inibidores da AChE indiretamente reversível e irreversível
proporcionam ação colinérgica, prolongando o tempo de sobrevida da
ACh produzida de forma endógena nos terminais nervosos colinérgicos.
Clark et al. (2013)
44
MECANISMO DE AÇÃO DOS BLOQUEADORES DESPOLARIZANTES 
Clark et al. (2013)
 O bloqueadorneuromuscular despolarizante succinilcolina liga-se ao receptor nicotínico e atua como a Ach despolarizando a junção.
 O fármaco despolarizante inicialmente causa a abertura do canal de sódio associado ao receptor nicotínico, o que resulta na despolarização do receptor. Isso leva a abalos contráteis transitórios do músculo-fasciculações (Fase I).
 Com o tempo, a despolarização contínua dá origem a uma repolarização gradual quando o canal de sódio se fecha ou é bloqueado. Isso causa a resistência à despolarização e paralisia flácida (Fase II).
45
RELAÇÃO DE ESTRUTURA E ATIVIDADE FARMACOLÓGICA DOS BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES
Todos os bloqueadores neuromusculares são compostos de amônio quaternários para poderem se assemelhar a molécula de acetilcolina (Ach) que possui um nitrogênio quaternário, que é responsável pela atração da Ach pelo receptor nicotínico.
Araújo (2014)
46
RELAÇÃO DE ESTRUTURA E ATIVIDADE FARMACOLÓGICA DOS BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES
Araújo (2014)
47
EFEITOS DOS BLOQUEADORES COMPETITIVOS
 Paralisia motora
Ação nos músculos: olhos, face, membros, faringe e músculos respiratórios.
A consciência e percepção da dor permanecem normais
Araújo (2014)
48
HANG & DALE (2012)
49
NEUROTRANSMISSÃO ADRENÉRGICA
Os fármacos adrenérgicos atuam em receptores que são estimulados pela norepinefrina ou pela epinefrina. Alguns fármacos adrenérgicos atuam diretamente no receptor adrenérgico (adrenorreceptor), ativando-o e sendo denominados simpaticomiméticos.
Os neurônios adrenérgicos liberam norepinefrina como neurotransmissor primário. Os neurônios adrenérgicos e os receptores, localizados pré-sinapticamente no neurônio ou pós-sinapticamente no órgão efetor, são os locais de ação dos fármacos adrenérgicos.
O processo de neurotransmissão envolve cinco etapas: síntese, armazenamento, liberação e ligação com o receptor da norepinefrina, seguido da remoção do neurotransmissor da fenda sináptica.
Clark et al. (2013)
da mesma maneira o positivo aumenta o ritmo e o negativo diminui o ritmo
49
50
AMINAS BIOGÊNICAS 
CATECOLAMINAS:
PRECURSOR TIROSINA
NEUROTRANSMISSÃO ADRENÉRGICA
NORAEPINEFRINA
ADRENALINA
DOPAMINA
ISOPRENALINA
Catecol
HANG & DALE (2012)
Também denominado pirocatecol, o catecol é um composto orgânico representado pela fórmula química C6H6O2. Trata-se de um sólido em condições ambientes, normalmente encontrado sob a forma de cristais incolores, de odor característico, solúvel em água, com massa molar de 110,1 g/mol, densidade de 1,344 g/cm³, ponto de fusão de 105 °C e ponto de ebulição de 245,5 °C.
Em 1839, o catecol foi obtido pela primeira vez, síntese que se deu a partir do catecino, substância presente na planta Acacia catechu, daí o nome catecol. Industrialmente, o catecol pode ser obtido através da hidroxilação do fenol, usando, para isso, o peróxido de hidrogênio (H2O2). Embora o catecol tenha sido batizado com esse nome quando foi isolado, o nome oficial desse composto é pirocatecol, segundo as Recomendações para Nomenclatura de Química Orgânica de 1993 da IUPAC (União Internacional da Química Pura e Aplicada). Outras nomenclaturas também podem ser utilizadas, como, por exemplo, 2-hidroxifenol, pirocatecino, 1,2-dihidroxibenzeno e benzen-1,2-diol.
Na natureza, a substância pode ser encontrada em alguns vegetais. A oxidação do catecol produz benzoquinona, substância com propriedades antimicrobianas, comumente empregada no combate a infecções de plantas. Devido exatamente ao seu poder antimicrobiano, o catecol é aplicado àfarmacologia como antisséptico tópico. Na Medicina, a oxidação do catecol é aplicada às pesquisas oncológica (relacionadas às células cancerígenas). Algumas pesquisas científicas afirmam que as substâncias provenientes da oxidação do catecol também podem ser úteis à defesa do organismo contra células de glioblastomas, célula que formam tumores malignos letais muito frequentes nocérebro.
A exposição ao catecol pode trazer riscos à saúde humana, sendo possível sua absorção pelas vias oral, dérmica e respiratória. Caso seja inalado, provoca tosse e dificuldade de respirar; o contato com pele e olhos causa vermelhidão e pode ocasionar queimaduras profundas. O catecol é inflamável (com ponto de fulgor de 127 °C) e num processo de combustão atua como combustível, por isso, a substância não deve estar sujeita a situações passíveis de incêndio.
50
51
SÍNTESE DE NOREPINEFRINA
1ª etapa- oxidação da tirosina a diidroxifenilalanina (DOPA) pela enzima tirosina hidroxilase (TH), etapa limitante.
2ª etapa- A DOPA é descarboxilada a dopamina.
3ª etapa- a dopamina é hidroxilada pela dopamina β-hidroxilase, produzindo norepinefrina. 
Nos tecidos que produzem epinefrina, a norepinefrina é então metilada em seu grupo amino pela feniletanolamina-N-metiltransferase (PNMT). 
HANG & DALE (2012)
Axoplasma: citoplasma de um axônio
51
52
SÍNTESE DE , CAPTAÇÃO E DEGRADAÇÃO DE NOREPINEFRINA
GOLAN et al. (2014)
DOPGAL= DIIDROXIFENILGLICOL ALDEÍDO
VMAT= TRANSPORTADOR DE MONOAMINAS VESICULAR
Existem três transportadores vesiculares distintos que diferem
quanto à especificidade de substrato e localização. O
VMAT1 e o VMAT2 (também conhecido como Captação 2
[Fig. 9.2]) transportam a serotonina (5HT), a histamina e todas
as catecolaminas, porém diferem na sua expressão: o VMAT1 é
expresso na periferia (glândulas supra-renais, gânglios simpáticos),
enquanto o VMAT2 é expresso primariamente no sistema
nervoso central (SNC). O transportador de acetilcolina vesicular
(VAChT) é expresso nos neurônios colinérgicos, incluindo os nervos motores
52
Quando uma molécula de catecolamina exerce seu efeito em um receptor pós-sináptico, a resposta é levada a seu término por um de três mecanismos:
 Recaptação de catecolaminas no neurônio pré-sináptico;
 Metabolismo das catecolaminas a um metabólito inativo; 
 Difusão das catecolaminas a partir da fenda sináptica.
53
RECAPTAÇÃO E DEGRADAÇÃO DE NE
GOLAN et al. (2014)
difundir-se
para fora da fenda sináptica e entrar na circulação geral; 2) ser metabolizada
a derivados 0-metilados pela catecol-0-metiltransferase
associada à membrana pós-sináptica na fenda sináptica ou 3) ser
capturada por um sistema de transporte que a bombeia de volta
para o neurônio. A
53
54
RECAPTAÇÃO DE NE
GOLAN et al. (2014)
55
DEGRADAÇÃO DE NE POR CATECOL-O-METILTRANSFERASE (COMT) E MONOAMINO-OXIDASE (MAO)
HANG & DALE (2012)
55
56
SÍNTESE DE , CAPTAÇÃO E DEGRADAÇÃO DE NOREPINEFRINA
Araújo (2014)
57
RECEPTORES ADRENÉRGICOS
Golan et al. (2014)
58
RECEPTORES ADRENÉRGICOS
Golan et al. (2014)
inotrópico significa a força de contração dos ventrículos cardíacos, podendo o efeito do farmaco ser positivo ou negativo. 
se for positivo ele vai aumentar a força de contração, se for negativo vai diminuir a força 
cronotrópico significa o ritmo cardíaco (a velocidade de seu batimento) tbm podendo ser positivo ou negativo. 
58
59
RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE ENTRE CATECOLAMINAS
Araújo (2014)
AMINAS NÃO CATECOLICAS
59
60
A exposição prolongada às catecolaminas reduz a sensibilidade desses receptores, um fenômeno denominado dessensibilização. Três mecanismos tentam explicar o fenômeno:
1) Sequestro dos receptores de forma que ficam indisponíveis para interação com o ligante; 
2) Regulação para baixo (dessensibilização), que é o desaparecimento do receptor por destruição ou por diminuição de síntese.
3) Uma incapacidade de acoplar-se à proteína G, pois o receptor foi fosforilado no lado citoplasmático por uma das proteínas quinases do receptor α- ou β-adrenérgico.
DESSENSIBILIZAÇÃO DOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS
Clark et al. (2013)
61
AGONISTAS ADRENÉRGICOS
Araújo (2014)
>> OU << é de uma ordem inferior a,
é de uma ordem superior a 
61
62
1. Agonistas de ação direta: atuam nos receptores α e β. Ex: epinefrina, norepinefrina, isoproterenol e fenilefrina.
2. Agonistas de ação indireta: promovem a liberação de norepinefrina dos terminais pré-sinápticos ou inibem a captação da norepinefrina. Ex: cocaínae as anfetaminas.
3. Agonistas de ação mista: induzem a liberação de norepinefrina dos terminais pré-sinápticos, ativando também os receptores adrenérgicos na membrana pós-sináptica. Ex: efedrina e seu estereoisômero pseudoefedrina.
NECANISMO DE AÇÃO DOS AGONISTAS ADRENÉRGICOS
Clark et al. (2013)
63
Araújo (2014)
ORDEM DE SELETIVIDADE
64
Clark et al. (2013)
64
65
Clark et al. (2013)
66
 Os antagonistas adrenérgicos (também denominados bloqueadores adrenérgicos ou simpaticolíticos) ligam-se aos adrenorreceptores, mas não iniciam os usuais efeitos intracelulares mediados pelos receptores.
 Esses fármacos ligam-se reversível ou irreversivelmente ao receptor, evitando, assim, sua ativação pelas catecolaminas endógenas. 
 São classificados de acordo com suas afinidades relativas para os receptores α ou β no sistema nervoso periférico. 
ANTAGONISTAS ADRENÉRGICOS
Clark et al. (2013)
67
Clark et al. (2013)
ANTAGONISTAS ADRENÉRGICOS
68
SISTEMA NERVOSO CENTRAL
69
ANATOMIA DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL
MEDULA ESPINAL
Golan et al. (2014)
ENCÉFALO
CÉREBRO
CEREBELO
TRONCO ENCEFÁLICO
TELENCÉFALO
DIENCÉFALO
MESENCÉFALO
PONTE
BULBO
70
ANATOMIA DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL
 Mais de 100 bilhões (10 11) de neurônios (células nervosas), estão integrados no tecido estrutural e funcional que é o encéfalo.
O neurônio é a unidade básica do sistema nervoso.
 Destina-se a:
 Reagir aos estímulos.
 Transmitir a excitação resultante com rapidez para outras partes da célula e para outros neurônios, células musculares e glandulares.
Araújo (2014)
71
ANATOMIA DO NEURÔNIO
Dendritos
Axônio
Corpo celular
Terminações nervosas 
Araújo (2014)
Dendritos que recebe o impulso nervoso, o corpo celular que processa o impulso nervoso e o axonio quetransmite o impulso nervoso.
71
72
NEUROTRANSMISSÃO
 Os neurônios transmitem a informação recebida dentro do próprio neurônio através de sinais elétricos (impulso nervoso).
 Os neurônios comunicam-se entre si através de sinais químicos (neurotransmissão) e elétricos (sinapses elétricas).
Clark et al. (2013)
Recebe o estimulo e propaga o estimulo atraves de alteracoes eletricas produzindo neurotransmissores que veiculam a informaçao recebi para outro neuronio atraves da fenda sinaptica para outro neuronio.
72
73
PRINCIPAIS NEUROTRANSMISSORES CEREBRAIS
Golan et al. (2014)
74
NEUROTRANSMISSÃO GABAÉRGICA E GLUTAMATÉRGICA
SNC
NEUROTRANSMISSORES
INIBITÓRIOS
EXCITATÓRIOS 
ÁCIDO γ-AMINOBUTÍRICO (GABA) 
GLUTAMATO
Golan et al. (2014)
O SNC apresenta altas concentrações de determinados aminoácidos
que se ligam a receptores pós-sinápticos, atuando, assim,
como neurotransmissores inibitórios ou excitatórios. Das duas
classes principais de aminoácidos neuroativos, o ácido -
aminobutírico (GABA) é o principal aminoácido inibitório,
enquanto o glutamato é o principal aminoácido excitatório.
74
75
Os potenciais pós-sinápticos excitatórias (PPSE) são gerados pelos seguintes fatores:
VIAS EXCITATÓRIAS-GLUTAMATO
A estimulação de um neurônio excitatório causa a liberação de moléculas neurotransmissoras, como glutamato ou acetilcolina;
2) O influxo de Na+ causa uma leve despolarização, ou PPSE, que desloca o potencial pós-sináptico em direção ao limiar.
3) Se o número de neurônios excitatórios estimulados aumenta, mais neurotransmissor excitatório é liberado.
Clark et al. (2013)
Os neurotransmissores podem ser classificados em excitatórias ou inibitórios, dependendo da natureza da ação que provocam;
O estímulo mínimo necessário para desencadear um potencial de acção é o estímulo limiar(ou limiar de acção), e uma vez atingido este limiar, o aumento de intensidade não produz um potencial de acção mais forte mas sim um maior número de impulsos por segundo.
, que se ligam aos receptores na membrana pós-sináptica. Isso causa um aumento transitório na permeabilidade dos íons sódio (Na+). 
A estimulação de um neurônio excitatório causa movimento de íons que resulta em uma despolarização da membrana pós-sináptica. 
O impulso nervoso (ou potencial de acção) é uma rápida alteração do potencial eléctrico das membranas dos neurónios. Por breves instantes (poucos milisegundos) a carga eléctrica do interior da célula nervosa torna-se mais positiva que o exterior.
As membranas plasmáticas dos neurónios são constituídas por uma bicamada fosfolipídica impermeável aos iões, como nas outras células, mas possuem proteínas que funcionam como canais ou bombas iónicas. Pela sua actividade estas proteínas formam opotencial de repouso definido como a diferença de cargas eléctricas entre o exterior e o interior da célula quando a membrana da célula não está sujeita a qualquer alteração do seu potencial eléctrico. Geralmente o potencial de repousos é negativo, ou seja, o exterior mais positivo que o interior. Deve-se sobretudo à diferença de concentração dos iões sódio (Na+) e potássio (K+) dentro e fora da célula. Diferença essa que é mantida pelo funcionamento dos canais e proteínas que bombeiam sódio para o meio externo e potássio para o meio interno, com consumo de ATP, contrariando a difusão passiva destes iões.
A bomba de sódio e potássio transporta 3 Na+ por cada 2 K+ . Como a quantidade de iões K+ que sai da célula (por transporte passivo) é superior à quantidade de iões Na+ que entra na célula, cria-se um défice de cargas positivas na célula relativamente ao exterior – potencial de repouso.
Os canais que existem na membrana celular permitem a passagem de K+ e Na+ de forma passiva. Quando o neurónio está em repouso, os canais estão fechados, mas quando a célula é estimulada abrem-se, permitindo uma rápida entrada de Na+, e uma alteração do potencial de membrana de de cerca de -70 mV para + 35 mV, chamando-se a esta diferença de potencial despolarização - o interior da célula fica mais positivo com a entrada dos iões Na+. A rápida alteração do potencial eléctrico que ocorre durante a despolarização designa-se por potencial de acção e é da ordem dos 105 mV. Quando o potencial de acção atinge o seu máximo durante a despolarização, aumenta a permeabilidade da membrana ao K+, que saem da célula, e a permeabilidade dos canais ao Na+ volta ao normal. Dá-se uma quebra no potencial de membrana até atingir o seu valor de repouso, chamando-se a esta diferença potencialrepolarização.
A transmissão de um impulso nervoso é um exemplo de uma resposta do tipo “tudo-ou-nada”, isto é, o estímulo tem de ter uma determinada intensidade para gerar um potencial de acção. O estímulo mínimo necessário para desencadear um potencial de acção é oestímulo limiar(ou limiar de acção), e uma vez atingido este limiar, o aumento de intensidade não produz um potencial de acção mais forte mas sim um maior número de impulsos por segundo. O potencial de acção gerado na membrana estimulada propaga-se à área vizinha, conduzindo à sua despolarização e assim por diante. Estas sucessivas despolarizações e repolarizações ao longo da membrana do neurónio constituem o impulso nervoso, cuja propagação se faz num único sentido, das dendrites para o axónio.
75
76
VIAS EXCITATÓRIAS
Clark et al. (2013)
A ligação do neurotransmissor excitatório, acetilcolina, causa despolarização do neurônio.
77
VIAS INIBITÓRIAS-GABA
Clark et al. (2013)
A estimulação de neurônios inibitórios causa movimento de íons que resulta na hiperpolarização da membrana pós-sináptica. Esses potenciais pós-sinápticos inibitórios (PPSI) são gerados pelos seguintes fatores:
1) A estimulação de neurônios inibitórios libera moléculas neurotransmissoras, como GABA ou glicina, que se ligam a receptores na membrana pós-sináptica. 
2) O influxo de Cloro (CL-) ou o efluxo de potássio (K+) causa uma leve hiperpolarização, ou PPSI, que afasta o potencial pós-sináptico do seu limiar. Isso diminui a geração de potenciais de ação. 
Isso causa um aumento transitório na permeabilidade de íons específicos, como potássio (K+) ou cloro (CI-).
A maioria dos neurônios no SNC recebe PPSE e PPSI. Assim, vários
tipos diferentes deneurotransmissores podem atuar no mesmo neurônio,
mas cada um se liga ao seu próprio receptor específico. O resultado líquido
é a soma das ações individuais dos vários neurotransmissores no
neurônio. Os neurotransmissores não estão uniformemente distribuídos
no SNC, mas são localizados em agrupamentos específicos de neurônios,
cujos axônios podem fazer sinapse com regiões específicas do cérebro.
Vários tratos neuronais parecem codificados quimicamente, e isso
pode permitir grande oportunidade de modulação seletiva de certas vias
• neuronais.
77
78
O GABA atua como principal neurotransmissor inibitório no SNC dos mamíferos. 
Os fármacos que modulam os receptores de GABA afetam a atenção, a formação da memória, a ansiedade, o sono e o tônus muscular.
FISIOLOGIA DA NEUROTRANSMISSÃO GABAÉRGICA
Golan et al. (2014)
As membranas celulares da maioria dos neurônios e astrócitos do SNC de vertebrados expressam receptores de GABA, que diminuem a excitabilidade neuronal através de vários tipos de mecanismos. Em virtude de sua distribuição disseminada, os receptores de GABA influenciam muitos circuitos e funções neurais. 
A síntese de GABA é mediada pela descarboxilase do ácido
glutâmico (GAD), que catalisa a descarboxilação do glutamato a
GABA nas terminações nervosas GABAérgicas (Fig. 11.2A). Por
conseguinte, a quantidade de GABA presente no tecido cerebral
correlaciona-se com a quantidade de GAD funcional. A GAD
necessita de fosfato de piridoxal (vitamina B6) como co-fator.
O GABA é acondicionado em vesículas pré-sinápticas por um
transportador (VGAT), que é o mesmo transportador expresso
nas terminações nervosas que liberam glicina, outro neurotransmissor
inibitório. Em resposta a um potencial de ação, ocorre
liberação de GABA na fenda sináptica por fusão das vesículas
contendo GABA com a membrana pré-sináptica.
O término da ação do GABA na sinapse depende de sua
remoção do espaço extracelular. Os neurônios e a glia captam
o GABA através de transportadores de GABA (GAT) específicos.
Foram identificados quatro GAT, os GAT-1 até GAT-
4, exibindo, cada um deles, uma distribuição característica no
SNC. No interior das células, a enzima mitocondrial amplamente
distribuída, a GABA-transaminase (GABA-T), catalisa
a conversão do GABA em semi-aldeído succínico (SSA),
que é oxidado subseqüentemente a ácido succínico pela SSA
desidrogenase, entrando, a seguir, no ciclo de Krebs, onde é
transformado em -cetoglutarato. A seguir, a GABA-T regenera
glutamato a partir de -cetoglutarato (Fig. 11.2A).
78
79
SÍNTESE E METABOLISMO DO GABA
Golan et al. (2014)
O GABA É VINTE VEZES MAIS ABUNDANDTE EM CELULAS INIBITORIAS DO QUE EM CELULAS EXCITATÓRIAS. VGAT. O GLUTAMATO DEVE SER COMPARTIMENTALIZADO OU SEJA O GLUTAMATO NEUROTRANSMISSOR DEVE SER SEPARADO DO GLUTAMATO METABOLICO. O GLUTAMATO NEUROTRASNMISSOR E COMPARTIMENTALIZADO EM VESICULAS E O QUE NA MAIORIA DAS VEZES DETERMINA SEU USO COMO NEUROTRANSMISSOR É A PRESENÇA DE ENZIMAS
79
80
GABA ionotrópicos (GABAA e GABAC): consistem em proteínas de membrana de múltiplas subunidades que se ligam ao GABA e que abrem um canal iônico de cloreto intrínseco. 
GABA metabotrópicos (GABAB): são receptores heterodiméricos acoplados à proteína G que afetam as correntes iônicas neuronais através de segundos mensageiros.
RECEPTOR DE GABA
Golan et al. (2014)
O GABA medeia seus efeitos neurofisiológicos através de sua ligação a receptores de GABA. Existem dois tipos de receptores de GABA: 
81
RECEPTORES IONOTRÓPICOS DE GABA: A
Golan et al. (2014)
Os receptores GABAA são glicoproteínas transmembrana pentaméricas organizadas para formar um poro iônico central circundado por cinco subunidades, tendo, cada uma delas, quatro domínios que atravessam a membrana.
82
RECEPTORES METABOTRÓPICOS DE GABA: B
Golan et al. (2014)
83
CLASSES E AGENTES FARMACOLÓGICOS QUE
AFETAM A NEUROTRANSMISSÃO GABAÉRGICA
Golan et al. (2014)
SEDATIVOS E HIPNÓTICOS
ANESTÉSICOS
ANTIEPILÉPTICOS
ANSIOLÍTICOS
84
CLASSES E AGENTES FARMACOLÓGICOS QUE
AFETAM A NEUROTRANSMISSÃO GABAÉRGICA
Golan et al. (2014)
85
FISIOLOGIA DA NEUROTRANSMISSÃO
GLUTAMATÉRGICA
A ligação do glutamato a seus receptores desencadeia eventos moleculares e celulares associados a numerosas vias fisiológicas e fisiopatológicas;
 Desenvolvimento de uma sensação aumentada de dor (hiperalgesia), neurotoxicidade cerebral e alterações sinápticas envolvidas em certos tipos de formação da memória. 
 Embora as aplicações clínicas da farmacologia do glutamato ainda sejam, hoje em dia, limitadas, a previsão é de que a farmacologia do glutamato irá se tornar uma área cada vez mais importante da neurofarmacologia.
Golan et al. (2014)
Existem sinapses glutamatérgicas por todo o SNC. 
85
86
Golan et al. (2014)
SÍNTESE DO GLUTAMATO
As células da glia fazem parte do sistema nervoso. São células auxiliares que possuem a função de suporte ao funcionamento do sistema nervoso central (SNC).
86
87
Golan et al. (2014)
Os receptores de Glutamato são divididos nos subgrupos:
IONOTRÓPICOS: medeiam respostas sinápticas excitatórias rápidas. Existem três subtipos principais de canais de íons regulados pelo glutamato, classificados de acordo com a sua ativação pelos agonistas seletivos.
 RECEPTORES NMDA (N-metil-D aspartato)
 RECEPTORES DE CAINATO 
 RECEPTORES DE AMPA (ácido -amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol propiônico)
METABOTRÓPICOS 
RECEPTORES DO GLUTAMATO
Existem três subtipos principais de canais de íons regulados pelo glutamato, classificados de acordo com a sua ativação pelos agonistas seletivos:
87
88
NMDA (canais de K+ e Ca2+): Hipocampo, córtex cerebral e medula espinhal. 
Cainato (canais de Na+ e K+): Hipocampo e cerebelo.
AMPA (canais de Na+ e K+): Hipocampo e córtex cerebral.
Golan et al. (2014)
RECEPTORES IONOTRÓPICOS DO GLUTAMATO
89
Golan et al. (2014)
RECEPTORES IONOTRÓPICOS DO GLUTAMATO
Os receptores NMDA são canais iônicos formados por diferentes proteínas heteroméricas chamadas subunidades: NMDA R1 (isoforms A-G) e NMDA R2 (isoforms A-D) (Tabela 1).6 Diferentes combinações de subunidades determinam especificidades na capacidade funcional de cada receptor, como, por exemplo, afinidade pelo glutamato e limiar para abertura do canal iônico. Os receptores NMDA controlam a condutância de Na+, K+ e em especial do Ca2+ através da membrana neuronal. A atividade dos receptores NMDA é regulada por uma série de fatores que em última instância determinam a abertura do canal iônico e a entrada de Ca2+. AFigura mostra os diversos sítios de ligação que regulam a atividade do receptor NMDA. Quando o receptor está em repouso, íons de Mg2+ ficam ligados a um sítio dentro do canal iônico e impede o influxo de Ca2+. O canal só é ativado quando 3 fatores ocorrem simultaneamente: 1) ligação do neurotransmissor glutamato; 2) ligação de glicina (co-agonista obrigatório); e 3) despolarização da membrana pós-sináptica. Estes 3 fatores provocam uma mudança na conformação alostérica do receptor diminuindo a afinidade pelo Mg2+ que é deslocado, permitindo assim o fluxo de íons através do canal iônico. A ativação dos receptores NMDA é voltagem dependente e ocorre através de receptores AMPA que estão localizados ao lado de receptores NMDA. Quando ativados, os receptores NMDA agem no sentido de aumentar ainda mais a despolarização iniciada pelos receptores AMPA.
89
90
Golan et al. (2014)
RECEPTORES METABOTRÓPICOS DO GLUTAMATO
Grupo I: provocam excitação neuronal através da ativação da fosfolipase C (PLC) e liberação de IP3 intracelular mediada por Ca2+, ou através de ativação da adenilil ciclase e geração de cAMP. 
Grupos II e III: inibem a adenilil ciclase e diminuem a produção de cAMP. 
91
Golan et al. (2014)
RECEPTORES METABOTRÓPICOS DO GLUTAMATO
92
NEUROTRANSMISSÃ DOPAMINÉRGICA
Golan et al. (2014)
A dopamina pertence à família de catecolaminas de neurotransmissores.
As catecolaminas do SNC modulam a função da neurotransmissão de ponto a ponto e afetam processos complexos, comohumor, atenção e emoção.
Como o próprio nome sugere, a estrutura básica das catecolaminas consiste em um catecol (3,4-diidroxibenzeno) conectado a um grupo amina por uma ponte etil.
93
1. Via nigroestriatal: substância negra-estriado: importantes no controle motor.
2. Via mesolímbicas: mesencéfalo-sistema límbico: recompensa e vício.
3. Via mesocortical: emoções e comportamento.
4. Via túbero-infundibular: hipotálamo-hipófise: secreção de hormônios.
VIAS DOPAMINÉRGICA
Araújo (2014)
ARMAZENAMENTO, LIBERAÇÃO, RECAPTAÇÃO E INATIVAÇÃO DA DOPAMINA
94
Golan et al. (2014)
 A dopamina (DA) é sintetizada no citoplasma e transportada em vesículas secretoras pela ação do VMAT.
 Com estimulação da célula nervosa, a DA é liberada na fenda sináptica, onde o neurotransmissor pode estimular receptores dopamínicos pós-sinápticos e auto-receptores dopamínicos pré-sinápticos. 
 A DA é transportada para fora da fenda sináptica pelo transportador de dopamina (DAT) seletivo acoplado ao Na+.
 A DA citoplasmática é retransportada para dentro das vesículas secretoras pelo VMAT ou degradada pela enzima monoamina oxidase (MAO).
95
METABOLISMO DE DOPAMINA
Golan et al. (2014)
96
 Os receptores de dopamina são membros da família de proteínas receptoras acopladas à proteína G. 
 Originalmente, as propriedades dos receptores de dopamina foram classificadas de acordo com seu efeito sobre a formação de AMP cíclico (cAMP): 
CLASSE D1: - A ativação dos receptores dessa classe leva a um aumento do cAMP.
- D1 e D5.
CLASSE D2: - A ativação dos receptores dessa classe inibe a produção de cAMP.
- D2 (D2S e D2L), D3 e D4.
RECEPTORES DE DOPAMINA
Golan et al. (2014)
97
RECEPTORES DE DOPAMINA
Golan et al. (2014)
fosfatidilisnositoldifosfato
97
98
IMPORTÂNCIA FARMACOLÓGICA
Araújo (2014)
 DOENÇA DE PARKINSON
 ANTIDEPRESSIVOS
 PSICOESTIMULANTES
 ABUSO DE DROGAS
 EMESE
 CONTROLE HORMONAL
99
DOENÇA DE PARKINSON
Golan et al. (2014)
Na doença de Parkinson, ocorre uma perda seletiva de neurônios dopaminérgicos na parte compacta da substância negra. 
A extensão da perda é profunda, com destruição de pelo menos 70% dos neurônios quando aparecem pela primeira vez os sintomas:
 Bradicinesia ou lentidão anormal dos movimentos; 
 Rigidez, uma resistência ao movimento passivo dos membros; 
Comprometimento do equilíbrio postural, que predispõe a quedas;
Tremor característico quando os membros estão 
em repouso.
100
Golan et al. (2014)
ACETILCOLINA FAZ O ATIVAÇAO DA VIA INDIRETA
100
101
FÁRMACOS ANTIPARKINSONIANOS
Araújo (2014)
 Drogas que substituem a dopamina: levodopa com uso concomitante do inibidor da dopa-descarboxilase de ação periférica (carbidopa) e Entacapone (inibidor da COMT) diminuição da dose e efeitos colaterais.
 Drogas que imitam a ação da dopamina: bromocriptina, pergolida.
 Inibidores da MAO: selegilina
 Drogas que liberam dopamina: amantadina
 Antagonistas da acetilcolina: benztropina
102
ESTRATÉGIA TERAPÊUTICA
Araújo (2014)
103
CARACTERÍSTICAS DA LEVODOPA
 Precursora da dopamina.
 Atravessa a barreira hemato-encefálica por transporte ativo.
 Após descarboxilação se transforma em dopamina de 90 a 95% da levodopa administrada por via oral é rapidamente descarboxilada na periferia.
 Cerca de 75% dos pacientes com Parkinson respondem a levodopa.
 Eficácia melhora com associação: inibidores da descarboxilase de aminoácidos aromáticos (carbidopa/ bersazida).
 inibidor da MAO-B: Seleginina.
 Antagonista de dopamina periférica: domperidona.
Golan et al. (2014)
104
BIOTRANSFORMAÇÃO DA LEVODOPA
Golan et al. (2014)
LNNA=Transportador de aa neutros
105
Clark et al. (2013)
BIOTRANSFORMAÇÃO DA LEVODOPA
CONSIDERAÇÕES TERAPÊUTICAS: A levodopa, quando administrada isoladamente, possui baixa disponibilidade no SNC, devido a seu metabolismo periférico à dopamina; por conseguinte, é quase sempre administrada em associação com carbidopa, um inibidor da DOPA descarboxilase. O uso contínuo da levodopa resulta em tolerância e sensibilização; os pacientes apresentam períodos de maior rigidez alternando com períodos de movimento normal ou discinético. As discinesias são quase ubíquas dentro de 5 anos após o início da levodopa; com a evolução da doença, o tratamento contínuo com levodopa leva a um agravamento das discinesias e do fenômeno de intermitência
105
106
APLICAÇÕES CLÍNICAS: MAL DE PARKINSON
EFEITOS ADVERSOS:
Discinesia
Clark et al. (2013)
cardiopatia, hipotensão ortostática: H iPotensão ortostática (HO) ou postural ocorre quando o paciente move-se da posição deitada para a sentada ou em pé e apresenta-se com um ou mais dos seguintes parâmetros: L Queda na pressão arterial (PA) sistólica de pelo menos 20 mmHg 2. Queda na PA diastólica de pelo menos 10 mmHg 3. Sintomas de hipoperfusão cerebral
DISCINESIA: MOVIMENTS INVOLUNTARIOS
106
107
A serotonina (5-hidroxitriptamina ou 5HT) e a norepinefrina (NE) desempenham papéis críticos na modulação do humor, no ciclo de sono–vigília, na motivação, na percepção da dor e na função neuroendócrina. 
As projeções serotoninérgicas para a medula espinal estão envolvidas na percepção da dor, regulação visceral e controle motor.
As projeções para o encéfalo frontal são importantes na modulação do humor, na cognição e na função endócrina. 
BIOQUÍMICA E FISIOLOGIA DA NEUROTRANSMISSÃO SEROTONINÉRGICA E ADRENÉRGICA
Golan et al. (2014)
Ao contrário das sinapses, que formam contatos firmes com neurônios-alvo específicos, as varicosidades liberam grandes quantidades de neurotransmissor a partir de vesículas.
107
108
SÍNTESE E REGULAÇÃO DA SEROTONINA
Golan et al. (2014)
A serotonina é sintetizada a partir do aminoácido triptofano pela enzima triptofano hidroxilase (TPH), que converte o triptofano em 5-hidroxitriptofano. A seguir, a L-aminoácido aromático descarboxilase converte o 5-hidroxitriptofano em serotonina (Fig. 13.1A). Essas enzimas são encontradas no citoplasma dos neurônios serotoninérgicos, tanto no corpo celular quanto nos processos celulares. A serotonina é concentrada e armazenada no interior de vesículas localizadas nos axônios, corpos celulares e dendritos.
O ciclo metabólico da serotonina (Fig. 13.2) envolve a sua síntese, captação em vesículas sinápticas, exocitose, recaptação no citoplasma e, a seguir, captação em vesículas ou degradação. É importante assinalar que pode ocorrer regulação dos níveis de neurotransmissão da 5HT e NE em qualquer uma dessas etapas.
108
109
RECEPTORES DE SEROTONINA
Golan et al. (2014)
 Foram caracterizados múltiplos subtipos de receptores de 5HT, e todos eles, à exceção de um, estão acoplados à proteína G;
 A classe 5HT1: inibe a adenilil ciclase.
 A classe 5HT2: aumenta a renovação do fosfatidilinositol.
 As classes 5HT4, 5HT6 e 5HT7: estimulam a adenilil ciclase. 
 O único canal iônico regulado por ligante conhecido é o receptor 5HT3.
*auto-receptor pré-sináptico
110
A transmissão serotoninérgica é modulada por uma ampla gama de agentes cujos alvos de ação consistem no armazenamento, degradação e captação de neurotransmissores e receptores de neurotransmissores.
 Os agentes que alteram o tônus serotoninérgicos possuem ações diversas como:
 Cérebro (humor, sono, enxaqueca);
 Sistema gastrintestinal (GI);
 Temperatura central e hemodinâmica (síndrome de serotonina). 
IMPORTÂNCIA FARMACOLÓGICA
Golan et al. (2014)
111
CLASSES E AGENTES FARMACOLÓGICOS
Golan et al. (2014)
INIBIDORES DO ARMAZENAMENTO DA SEROTONINA: 
Mecanismo de ação: Interferem na capacidade das vesículas sinápticas de armazenar monoaminas, como a serotonina. 
Anfetamina, metanfetamina , metilfenidato, modafinila, fenfluramina e a dexfenfluramina, metilenodioximetanfetamina (MDMA).
INIBIDORES DA DEGRADAÇÃO DA SEROTONINA:
Mecanismo de ação: inibem a monoamina oxidase (MAO).
Inibidores irreversíveis: iproniazida, fenelzina, e isocarboxazida. 
Inibidores reversíveis da monoamina oxidase A (IRMA): moclobemida, a befloxatona e a brofaromina.
inibidor da MAO-B e em dosesaltas MAO-A: selegilina.
111
112
CLASSES E AGENTES FARMACOLÓGICOS
Golan et al. (2014)
INIBIDORES DA RECAPTAÇÃO : 
Mecanismo de ação: aumentam tipicamente a quantidade de 5HT no espaço extracelular. Esses fármacos aliviam os sintomas de uma variedade de transtornos psiquiátricos comuns, incluindo depressão, ansiedade e transtorno obsessivo compulsivo. São utilizadas três classes de inibidores da recaptação:
Antidepressivos tricíclicos (ATC) não-seletivos: imipramina, amitriptilina, desipramina, nortriptilina e a clomipramina. 
Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS): fluoxetina, citalopram, a fluvoxamina, a paroxetina, a sertralina e o escitalopram.
 Inibidores da recaptação de serotonina–norepinefrina (IRSN): venlafaxina e a duloxetina.
113
FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL
Golan et al. (2014)
 ANESTÉSICOS GERAIS;
 ANSIOLÍTICOS;
 ANALGÉSICOS OPIÓIDES;
 ANTIPSICÓTICOS;
 ANTIDEPRESSIVOS;
 ANTICONVULSIVANTES.
114
BIBLIOGRAFIA
RANG, H. P.; RITTER, J. M.; FLOWER, R. J.; HENDERSON, D. Farmacologia. 7ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2012.
CLARK, MICHELLE; FINKEL, RICHARD; REY, JOSÉ; WHALEN, KAREN. Farmacologia ilustrada. 5ed. Porto Alegre: Artmed, 2013.
GOLAN, DAVID E. et al. Princípios de Farmacologia. 2ed. Guanabara-Koogan. 2014.