Roteiro Anti-inflamatórios medgama

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AntiAntiAntiAnti----inflamatóriosinflamatóriosinflamatóriosinflamatórios
Fisiopatologia do Fisiopatologia do Fisiopatologia do Fisiopatologia do 
processo inflamatórioprocesso inflamatórioprocesso inflamatórioprocesso inflamatório
Perda da FunçãoPerda da FunçãoPerda da FunçãoPerda da Função
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Reação Inflamatória 
Aguda
Resolução
Cronificação
- Infiltração de macrófagos e leucócitos
- Proliferação de fibroblastos
- Persistência do processo
inflamatório
- LESÃO FUNCIONAL GRAVE
Reação Inflamatória 
Aguda
Continuada
Reação Inflamatória 
CrônicaX
Imediata 
Macrófagos 
neutrófilos 
eosinófilos
Mediadores lipídicos
Radicais livres
Proteínas 
AINES Glicocorticóide
Reação Inflamatória 
Aguda Reação Inflamatória CrônicaX
Macrófagos
Neutrófilos
Linfócitos
Eosinófilos
Mastócitos
endoteliais
AINES Glicocorticóide
Mediadores Inflamatórios
Aminas Vasoativas
Via de Coagulação 
Sistema Complemento
Sistema das Cininas
Via Fibrinolítica 
Metabólitos do AA
PAF CK NO
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Lesão celular:
Infecção
Trauma
Hipóxia
Reação imune
Como desencadeia o processo 
inflamatório?
Ácido araquidônico
5-ácido hidroperoxi-
eicosatetraenóico
HPETE PROSTAGLANDINAS
Destruição 
celular
CICLOXIGENASE
(COX-1, COX-2)12-ácido hidroperoxi-
eicosatetraenóico
HPETE
5 LIPOOXIGENASE
12 LIPOOXIGENASE
LEUCOTRIENOS
Fosfolipase A2
PLA 2
12-HPETE
Ácido Araquidônico
5-HPETE PGG2
5 LIPOOXIGENASE
12 LIPOOXIGENASE
PGG2
PGE2PGH2
PGD2
PGF2a
PGI2
TXA2
LTB4
LTD4
LTC4
LTA4
LTE4 LTF4
AINES
COX-1, COX-2
AntiAntiAntiAnti----inflamatórios inflamatórios inflamatórios inflamatórios 
nãonãonãonão---- esteroidais esteroidais esteroidais esteroidais 
AINES
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� 1550 a.C.: Papiro de Ebers
Aspectos 
históricos
Papiro Ebers é um dos tratados
médicos mais antigos e
importantes que se conhece. Foi
escrito no Antigo Egito e é datado
de aproximadamente 1550 aC.
Atualmente está exibição na
biblioteca da Universidade de
Leipzing e foi batizado em
homenagem ao monge alemão
Georg Ebers, que os adquiriu em
1873. O papiro contém mais de
700 fórmulas mágicas e remédios
populares além de uma descrição
precisa do sistema circulatório.
�1550 a.C.: Papiro de Ebers
�Séc.V a.C.: Hipócrates
Aspectos 
históricos
• considerado "pai da medicina" • Hipócrates era um asclepíade, isto é, 
membro de uma família que durante 
várias gerações praticara cuidados em 
saúde.
• Descreveu um pó amargo extraído da 
casca do salgueiro que poderia aliviar 
dores e reduzir febres.
�2.000 a.C.: Papiro de Ebers
�Séc.V a.C.: Hipócrates
�Idade Média: Salix alba
�1763: Rev. Edward Stone (casca do salgueiro)
Aspectos 
históricos
Aspectos históricos
Folhagem do 
salgueiro-branco
(Salix alba)
• O extrato ativo da casca foi chamado salicina devido ao nome em latim para o 
salgueiro-branco (Salix alba)
Responsável pela descoberta do
ingrediente ativo salicina.
Estudou Wadham College, um
dos colegiados que constituem a
Universidade de Oxford.
Observou que a casca do
salgueiro (Salix alba) tinha ação
em pacientes febris.
Em 25 de abril de 1763 enviou
uma carta ao Lord Macclesfield,
presidente da Royal Society,
reportando sobre sua descoberta
�1763: Rev. Edward Stone (casca do salgueiro)
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�2.000 A.C.: Papiro de Ebers
�Séc.V A.C.: Hipócrates
�Idade Média: Salix alba
�1763: Rev. Edward Stone (casca do salgueiro)
�1828: Henri Leroux (salicina) (Spiraea ulmaria)
Aspectos históricos
O princípio ativo, chamado salicina ou ácido salicílico, foi isolado 
em sua forma cristalina por Henri Leroux (farmacêutico)
Aspectos 
históricos
Felix Hoffmann 
1897
Spirea ulmaria
�1897: Ácido acetil salicílico
Ácido salicílico + acetato = ácido acetilsalicílico
Pela primeira vez na história da
farmacologia, um medicamento
havia sido sintetizado e não
recolhido diretamente da
natureza.
Além de ser a primeira criação propriamente
dita da indústria farmacêutica, a aspirina foi o
primeiro fármaco a ser vendido em tabletes.
ÁCIDO ACETIL 
SALICÍLICO
"Uma mistura preparada com 50
partes de ácido salicílico e 75
partes de anidrido acético é
aquecida por cerca de 2 horas a
cerca de 500 oC num balão de
refluxo. Um líquido claro é obtido
do qual, quando resfriado, é
extraído uma massa cristalina,
que é o ácido acetilsalicílico. O
excesso deanidrido acético é
extraído por pressão e o ác.
acetilsalicílico é recristalizado em
Clorofórmio seco."
ÁCIDO ACETIL 
SALICÍLICO
• 1897, 10 de agosto: Felix Hoffmann, químico 
alemão, do laboratório do comerciante 
Friedrich Bayer e do técnico em tinturaria 
Johann Weskott extraiu a fórmula do AAS
• 1899: Dreser introduziu o uso clínico do AAS
• 1900: BAYER produz 4,2 toneladas
• 1919: marca passa a domínio público
• 1994: consumo de 50 mil toneladas : Kolbe
1899: registro ASPIRIN 
A = acetil
Spir = flor spirea
In = novos medicamentos 
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ANTIINFLAMATÓRIOS 
(AINES) AAS
Mecanismo de ação dos 
AINES
COX1
Constitutiva
Prostaglandinas
Citoproteção GI
Agregação plaquetária
Função renal
Inflamação
Dor
febre
Ácido Araquidônico
COX2
Induzível por estímulo 
inflamatório
Prostaglandinas
AINES
X X
COX-3
Propriedades Farmacológicas
Analgésicos
Antitérmicos
Anti-inflamatórios
Inibição da agregação 
plaquetária
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Efeitos Adversos dos AINES
Efeitos terapêuticos dos AINES
Funções da COX1 e COX2
Estímulo
Fisiológico
COX-1
Constitutiva
COX-2
Induzida
Plaquetas
TXA2Agregação
plaquetária
Mucosa Gástrica
PGE2 e PGI2↑↑↑↑ HCO3
− Muco
↑↑↑↑ Fluxo sang.
Renal
PGE2Vasodil.
↑↑↑↑FSR
Estímulo
Inflamatório
PGs
Inflamação
AINESEfeitos Adversos Terapêutico
Expressão 
tecidual
Propriedades COX-1 COX-2
Regulação Constitutiva Induzida
Expressão Pode aumentar Pode aumentar
2 a 4 vezes 10 a 80 vezes
Efeitos dos Pouco ou nenhum Inibe a expressão
glicocorticoides
Expressão Gene constitutivo
gênica
Inibe a resposta 
inflamatória
Maioria dos tecidos, 
mas necessita de 
estimulação de fatores 
de crescimento 
citocinas e hormônios 
Plaquetas, células 
endoteliais, 
estômago, rim, 
músculo liso
Comparação entre as Propriedades da COX-1 e da COX-2
COX1 2 COX2 
• Mesma afinidade 
pelo ácido araquidônico 
• Elevado grau de homologia 
- superior a 85%
• Pequenas variações em 
amino-ácidos no sítio catalítico 
ciclooxigenase
• A diferença observada no sítio
cicloxigenase reside na presença de 
um resíduo isoleucina na posição 523 
da COX-2, enquanto que a COX-1 tem 
um resíduo valina nesta posição
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Efeito Analgésico Antipirético e 
Anti-inflamatório dos AINES
Efeito Anti-inflamatório:
1. Inibição síntese PGs→ ↓sintomas (dor, vasodilatação, edema)
2. ↓↓↓↓liberação mediadores dos granulócitos, basófilos e macrógafos
COX-1 COX-2
Prostaglandinas
PGE2
PGG2
PGH2
PGI2
PGF2a
PGD2
5 LIPOOXIGENASE
Tromboxano
TXA2
Leucotrienos
LTA4
LTB4
LTC4
LTD4
LTE4
LTF4
Ácido Araquidônico
AINES X X
X
PGs
Fibra de 
primeira ordem 
nociceptiva
Adelta / C
K+
DOR
Lesão tecidual
Efeito analgésico dos AINES
BK
Plaqueta
5-HT
Histamina
AINES
X
Efeito analgésico:
PGs ↓limiar excitab.
F. nociceptivas
Dor
tempo
I
n
t
e
n
s
i
d
a
d
e
d
a
 
d
o
r
BK PGE BK+PGE
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Efeito antipirético 
dos AINES
↑IL -1
Hipotálamo
↑ PGE2 ↑Calor
↓Suor
AINES
X
Efeitos
PGs Função dos AINES
PGE2 Sensibilização das terminações 
PGI2 nervosas das fibras nociceptoras(Aδδδδ e C)
PGE2 Centro termo-regulador (febre)
PGs Mediad. do processo inflamatorio
TXA2 potente agregante plaquetário
Analgésico
(dor leve a moderada)
Antipirético
Anti-inflamatório
Anti-agregante
plaquetário
Efeitos dos mediadores inflamatórios 
e Efeitos dos AINEs
Efeitos 
PGs Função dos AINES
PGE2 Mucosa gátrica citoprotetor
PGI2 Secre. HCl e Secr. Muco
Efeitos dos mediadores inflamatórios 
e Efeitos dos AINEs
Epigastralgia, náuseas
gastrite, Sangram. GI
úlcera pépticas
PGE2 Renal: Vasodilatação
FSR FG
Retenção de Na
Fluídos (edema)
PGE2 Útero gravídeo: contração
PGF2αααα Útero não - grávido:
dismenorréia
Prolongamento da
gestação
Classificação química dos AINES:
Derivados do ácido salicílico
Ácido acetilsalicílico, salicilato de sódio,
Derivados do para-aminofenol
Paracetamol ou Acetaminofeno
Ácidos Indolacético e Indenacético
Indometacina e Sulindaco
Ácidos heteroaril acéticos
Tolmetina, Diclofenaco, Cetorolaco
Ácidos Arilpropiônicos
Ibuprofeno, Naproxeno, Flurbiprofeno,
Cetiprofeno, Fenoprofeno, Oxaprozina
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Classificação química dos AINES:
Ácidos Antranílicos (fenamatos)
Ácido mefenâmico, Ácido meclofenâmico
Ácidos Enólicos
Piroxicam, Meloxicam
Derivados Pirazolônicos
Antipirina, Aminopirina, Dipirona, Fenilbutazona, Feprazona
Alcanonas
Nabumetona
Furanonas e Pirazóis diaril substituídas
Rofecoxib e Celecoxib
Sulfonanilidas
Nimessulida
Ac. Acetilsalicílico AAS, Aspirina, Melhoral, Ecasil. Assoc Alka-
Seltzer, Bufferin, Coristina D., Doril, Engov, Sonrisal. 
Ac. Mefenâmico Ponstan
Diclofenaco K+: Cataflan, Clofenak, Deltaren, Inflaren, Voltrix.
Diclofenaco Na+: Voltaren, Ana-flex, Arten, Benevan, Tandrilax (Ass) 
Indometacina Indocid, Metacidil
Ibuprofeno Actiprofen, Advil, Algiflex, Artril, Pareartrin.
Piroxican Feldene, Anartrit, Anflene, Brexin, Inflamene, 
Flogoxen, Inflax.
Fenilbutazona Butazil, Butazolidina, Butazonil, Dorend, Mioflex
Naproxeno Flanax, Naprosyn, Naprox.
Fenoprofeno Trandor
Paracetamol Tylenol, Dôrico, Acetamol, Acetofen, Bromil, 
Cefabrina, Dorfen.
Dipirona Novalgina, Baralgin, Analgex, Analgina, Dipirona.
Neosaldina (Assoc)
AINES Não Seletivos:
AINES Seletivos COX-2:
Celecoxib Celebra
Rofecoxib Viox
Etoricoxib Arcoxia
Parexoxib Bextra
Meloxican Dormelox, Inicox, Loxam, 
Loxiflan, Melotec, Movacox.
Nimessulida Antiflogil, Cimelide, Deflogen, 
Nisulid, Scaflan, Scalid, Nimesulon.
Classificação atual dos AINES:
Inibidores seletivos da COX-1
Aspirina (em baixas doses)
Inibidores não-seletivos da COX
Aspirina (em altas doses), Piroxicam, Indometacina,
Diclofenaco, Ibuprofeno, Nabumetona
Inibidores seletivos da COX-2
Meloxicam, Etodolaco, Nimessulida, Salicilato
Inibidores altamente seletivos da COX-2
Celecoxib, Rofecoxib (ambos em desuso no Brasil)
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Ácido Acetilsalicílico e outros 
salicilatos
Ex: AAS, Aspirina, Melhoral
Ácido Salicílico e derivados
1763 – Salicina – Salicilato de sódio
1899 - Ácido Acetilsalicílico (ASPIRINA)
Farmacocinética:
Salicilato + Albumina ↔↔↔↔ Complexo (80-90%)
Pico concentração = 1-2h
Conjugação
Oxidação
Urina
Cinética depende da DOSE
600mg – 1a ordem – T1/2 ~4h
4g/d – 0 ordem - T1/2 >12h
- C - OH
- O – C – CH3
O
||
pKa = 3,5
Pico concentração = 1-2hAspirina
10%
SALICILATOS
FARMACOCINÉTICA
• absorção VO (estômago e intestino delgado)
HA A
-
+ H
+1
2
Aspirina pKa = 3,5
� constante de dissociação ( pKa= 3,5)
pH 2,5 - 91% não ionizada
pH 4,5 - 91 % ionizada 
pH 2,5 - 91% não ionizada
SALICILATOS
FARMACOCINÉTICA
• absorção VO (estômago e intestino delgado)
• níveis plasmáticos em 30 min; pico em 2 horas
• fatores que influenciam a absorção:
composição, velocidade de desintegração e dissolução,
alimentos, pH, tempo de esvaziamento gástrico
Distribuição:
• liga-se a proteína plasmática (albumina)
• Atravessa a BHE, 
• B placentária, líquido sinovial, peritoneal, saliva, fezes, leite, suor
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Aspirina
Aspirina tamponada
Aspirina com água quente
Aspirina efervescente
Acetil Salicílico de Sódio
----------
___...__
-- - -- - -
_______
_ _ _ _ _
FARMACOCINÉTICA
SALICILATOS
Outras Indicações Terapêuticas da 
Aspirina
1. Antiagregante plaquetário
Tratamento e profilaxia das D. tromboembólicas (40-325mg/d)
2. Prevenção da pré-eclampsia
↓PGE2 – 60-100mg/dia
3. Prevenção do câncer de colon
4-6 comprimidos 325mg/seman
4. Prevenção e tratamento do infarto
1. Antipirético
Adulto (325-650mg 4x4h); crianças (50-75mg/kg/d)
2. Analgésico
Dor leve / moderada – ex. dismenorréia, artrite, cefaléia, mialgia
3. Antiinflamatório
(4-6g/d) Intolerância Gástrica: Misoprostol ou Omeprazol
Indicações Terapêuticas da Aspirina
Uso de Ácido Acetilsalicílico no 
infarto 
Célula Endotelial
���� Vasoconstricção
Ácido Araquidônico
PGH2
Prostaciclina (PGI2)
����Vasodilatação
Ácido Araquidônico
PGH2
Tromboxano (TXA2)
����Agregação
����Agregação
Plaqueta
VASODILATAÇÃO
INIBIÇÃO DA AGREGAÇÃO 
PLAQUETÁRIA
AAs Aspirina
COX-1COX-2
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Efeitos Farmacológicos do AASEfeitos Farmacológicos do AASEfeitos Farmacológicos do AASEfeitos Farmacológicos do AAS
Cp
µg/ml
0
150
300
450
750
LEVE
MODERADA
SEVERA
ANTIINFLAMATÓRIO
ANALGÉSICO
ANTIPIRÉTICO
ANTIPLAQUETÁRIO
Intolerância GI: epigastralgia, 
dispsia, náuseas e vômitos
Sangramentos GI (3-8ml/dia)
Hipersensibilidade
Síndrome de Reye’s
HIPERPNÉIA
ZUMBIDOS
Alcalose respiratória – acidose metabólica
Desidratação, hipocalemia e Febre
Insuficiencia renal
Insuficiência respiratória (parada)
Colapso vasomotor
Coma, alucinações, convulsão
INTOXICAÇÃO
350
60
1000
Síndrome de Síndrome de Síndrome de Síndrome de ReyeReyeReyeReye
---- contra-indicação do uso de aspirina em crianças
• Diagnóstico difícil
• Confundida com encefalite,
meningite, diabete, overdose de
droga, envenenamento,
síndrome de morte infantil súbita
ou doença mental.
• Associação com o uso de
Aspirina (ou outros
medicamentos que contenham
salicilatos), em crianças (4 a 12
anos) em estado febril
Síndrome de Reye
Sintomas:
Vômitos;
Perda de ânimo;
Sonolência;
Irritabilidade;
Mudança de personalidade;
Desorientação 
(não reconhece familiares 
próximos);
Agitação;
Delírio;
Dificuldade na fala;
Visão dupla;
Convulsões
COMPROMETIMENTO IRREVERSÍVEL DE CÉREBRO E FÍGADO
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• Na febre viral 
não se usa AAS
Por que não se deve 
usar AAS na suspeita 
de dengue?
Tratamento da Intoxicação com AAS
• Suporte respiratório e cardiovascular
• Lavagem gástrica, carvão ativado 
• Corrigir a desidratação, hipertermia e hipocalemia
• Corrigir anormalidade ácido-base (pH<7,2) – bicarbonato
• Auxiliar a excreção: alcalinização urina ou diálise
Acetominofeno = 
Paracetamol
• Antipirético
• Analgésico
• Não possui ação anti-
inflamatória
Hipótese: a inflamação produz radicas livres que provavelmente o inativam
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Toxicidade
Hepática
Toxicidade
renal
Overdose
> 10g
Tratamento intoxicações:
• Lavagem gástrica
• Compostos sulfidrílicos
(N-acetilcisteína – oral ou iv)
OH
|
|
HN-C O
CH3 
Adulto: 300-1000mg
Crianças: 13mg/kg
Metabolização Hepática:
•••• Conjugação - dose 
•••• N-hidroxilação dose
T 1/2 = 2h
Metabólito + Sulfidril
Depleção da glutationa
hepática
Lesão hepática Necrose tubular
N-acetil-p-benzoquinonaUso Crônico
• Limitação : hepatoxicidade (10g/dia hepatite tóxica fulminante)
CYP
Glutationa peroxidase
Efeitos Colaterais
Distúrbios gastro-intestinais
Secreção de muco
Secreção de ácidogástrico
Secreção de 
bicarbonato
PGE2
AA
COX-1
AINEs
Secreção de ácido gástrico 
Secreção de muco e Secreção de bicarbonato
Comparação dos efeitos do paracetamol Comparação dos efeitos do paracetamol Comparação dos efeitos do paracetamol Comparação dos efeitos do paracetamol 
com a AAScom a AAScom a AAScom a AAS
EFEITOS Paracetamol Aspirina
Analgésico
Antitérmico
Antiinflamatório
SIM
SIM
NÃO
SIM
SIM
SIM
Intolerância Gástrica
Sangramentos indesejados
Reações alérgicas
Pouca
NÃO
NÃO
SIM
SIM
SIM
Comparação dos AINES - Distúrbios GI
Indometacina
Piroxicam e Meloxicam
Diclofenaco
Diflunisal e Naproxeno
Ibuprofeno e Aspirina
Paracetamol
Inibidores COX-2
Distúrbios GI
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Comparação dos AINES – Reações 
cutâneas
Ácido Mefenâmico
Sulindaco
Indometacina
Aspirina
Inibidores COX-2
10 – 15 %
5-10%
Reações Alérgicas
10 – 15 %DIPIRONA
Celecoxibe
Rofecoxibe
Valdecoxibe
Meloxicam
Nimesulide
Flosulide
COX-2
COX-2
COX-1
inibição
inibição
Inibidores seletivos COX-2
>800 vezes
AAS
Vioxx – o inibidor seletivo COX-2
Célula Endotelial
Ácido Araquidônico
PGH2
Prostaciclina (PGI2)
����Vasodilatação
Ácido Araquidônico
PGH2
Tromboxano (TXA2)
����Agregação
����Agregação
Plaqueta
COX-2 COX-1X
���� Vasoconstricção
���� ���� ���� Risco
Cardiovascular
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• Antiagregante plaquetário
• Antitérmico 
• Analgésico
• Anti-inflamatório (exceto paracetamol)
• Prolonga a gestação
Efeitos Colaterias dos AINEs
• Distúrbios GI: Dispepsia, náuseas, vômitos
Hemorragias e/ou perfurações
•••• Reações cutâneas: erupção, urticária, Asma e rinite
•••• Nefropatia por analgésico - Nefrite crônica e necrose 
papilar
(Não-seletivos)
Usos geral para os AINESs Outros usos para os AINESs
• dor de dente, dor de cabeça, dor 
muscular
• febre
• gota, artrite
• prevenção do infarto
Escolha dos AINEs em diversas 
situações clínicas
� EMPÍRICA
� Variabilidade Individual
� Seleção AINEs: Custo - Finalidade
Contra-indicações ou precauções
� Evite terapia combinada de mais de um AINE
� Gravidez: Não é recomendado – se necessário AAS
� Crianças: recomenda-se a utilização dos AINEs mais
estudados: Aspirina, Naproxeno, Tolmetina
Febre viral – evite AAS (Paracetamol)
Probabilidade de que um efeito ou dano seja tolerado por 
um organismo. Ou seja, que o benefício real trazido pelo uso 
da substância seja maior do que o risco
Riscos aceitáveis