Aula 09 Colinérgicos

Prévia do material em texto

Transmissão Colinérgica 
Universidade Federal do Piauí 
Disciplina de Farmacologia 
Faculdade de Biomedicina 
Prof: Jand-Venes Rolim Medeiros 
Histórico – Ação da Ach 
• Estudos com Glândulas Supra-renais ( PA) 
 
• 1900 – Reid Hunt: após remoção da adrenalina, 
extratos de glândulas supra-renais ( PA) - colina 
 
• Taveae & Hunt: descobriram que a Ach é 100.000 
x mais ativa do que a colina 
 
• 1914 – Dale: Atividade Muscarínica e Nicotínica 
 
• 1930 - Dale: descoberta do papel transmissor da 
Ach. 
 
Experimento de Dale - 1930 
 MUSCARÍNICOS( PA e FC) 
 - muscarina = Amanita muscaria 
 - estimulação parassimpática 
 - exceções 
 - atropina 
 
 NICOTÍNICOS( PA) 
 - gânglios autonômicos 
 - musculatura voluntária 
 - secreção de Adr (supra renal) 
 Tipo de Receptor e Ação Farmacológica 
Classificação das drogas 
Receptores Muscarínicos 
 Subtipos: 
 M1 “Neural” 
 
 M2 “Cardíaco” 
 
 M3 “Glandular/muscular liso” 
 
 M4 
 
 M5 
Receptores Muscarínicos 
 Características: 
 São acoplados a proteína G 
 
 
 Os mAchR medeiam os efeitos da Ach nas 
 sinapses parassimpáticas pós-ganglionares 
 
 
• Ativa a PLC 
• Ad. Ciclase 
•Ativação ou 
inibição de canais 
• Coração 
•Musculatura Lisa 
•Glândulas 
Receptores Muscarínicos 
 Receptores M1(“neurais”), que produzem 
excitação lenta dos gânglios. 
 Receptores M2 (“cardíacos”), que provocam 
redução da freqüência cardíaca e força de 
contração (principalmente dos átrios). Medeiam 
a inibição pré-sináptica. 
 Receptores M3 (“glandular”), causam 
secreção, contração da musculatura lisa visceral 
e relaxamento vascular 
 Todos os mACh são ativados pela ACh e 
bloqueados pela Atropina. 
Sinapse Colinérgica - Ações da Acetilcolina 
SNC 
Estômago 
Receptores Muscarínicos 
M1 
 Ca2+ 
Excitação SNC 
Secreção HCl 
Motilidade GI 
ACh 
ACh 
ACh ACh 
PLC 
IP3 
DAG 
G 
Sinapse Colinérgica - Ações da Acetilcolina 
ACh 
ACh 
ACh 
Coração 
Pré-sinapse 
ACh 
Receptores Muscarínicos 
M2 
Hiperpolarização 
Inibição neural 
Inibição cardíaca 
Ca2+ 
cond.K+ 
AC 
AMPc 
Gi 
Sinapse Colinérgica - Ações da Acetilcolina 
Glândulas 
Músc. liso 
Receptores Muscarínicos 
M3 
 Ca2+ 
Secreção 
Contração ML 
Síntese NO 
ACh 
ACh 
ACh ACh 
PLC 
IP3 
DAG 
G 
Sinapse Colinérgica - Ações da Acetilcolina 
ACh 
ACh 
ACh 
SNC 
Pré-sinapse 
ACh 
Receptores Muscarínicos 
M4 
Locomoção 
Ca2+ 
cond.K+ 
AC 
AMPc 
Gi 
Sistema da Fosfolipase C 
M1, M3 e M5 
R 
Ca++ 
PKC 
Ca++ 
Endoplasmic Reticulum 
Gq 
PLC 
Protein 
Protein-P 
A 
DAG 
IP3 
PIP2 
Sistema da Adenilato Ciclase 
M2 e M4 
Adenylate 
Cyclase R1 R2 
As 
Gs Gi 
Ai 
GTP 
GDP 
GTP 
GDP 
PDE 
AMP cAMP 
ATP-Mg++ 
Reg Reg 
C 
C 
C 
C 
Protein 
Protein-P 
Protein Kinase A 
(PKA) 
PKA 
Receptores Nicotínicos 
 Subtipos: 
 Tipo Muscular – (α1)2β1δε 
 
 Tipo Ganglionar – (α3)2(β4)3 
 
 Tipo do SNC - (α4)2(β2)3 
Receptores Nicotínicos 
 Características: 
 Diretamente acoplado a canais iônicos 
 
 Medeiam a transmissão sináptica exc. rápida 
 
 Os nAchR musculares e neuronais diferem 
 na sua estrutura molecular e farmacologia 
Receptores Nicotínicos 
Sinapse Colinérgica - Ações da Acetilcolina 
ACh 
ACh 
ACh 
Receptores Nicotínicos 
Tipo Muscular 
Nic. 
JNM 
 
Despolariz. 
Excitação Neur. 
Contração M.Esq. 
Na+ 
K+ 
Sinapse Colinérgica - Ações da Acetilcolina 
ACh 
ACh 
ACh 
Receptores Nicotínicos 
Tipo Ganglionar 
Nic. 
Gânglios 
autônomos 
Despolariz. 
Transmissão 
Simpática e 
parassimpática 
Na+ 
K+ 
Sinapse Colinérgica - Ações da Acetilcolina 
ACh 
ACh 
ACh 
Receptores Nicotínicos 
Tipo SNC 
Nic. 
(α4)2(β2)3 
Despolariz. 
Excitação pré e pós- 
sináptica 
Na+ 
K+ 
Sinapse Colinérgica - Ações da Acetilcolina 
ACh 
ACh 
ACh 
Receptores Nicotínicos 
Tipo SNC 
Nic. 
(α7)5 
Despolariz. 
Induz Liberação de 
Transmissor 
Ca++ 
CAT 
AcCoa 
CoA ACh 
colina 
Sinapse Colinérgica – Fisiologia da Transmissão 
ACh 
exocitose 
ACh ACh 
Transportador de colina 
colina 
T
e
c
id
o
 p
ó
s
-s
in
á
p
ti
c
o
 
Transportador 
Acetilcolina 
ACh 
Sinapse Colinérgica - Liberação da ACh 
ACh 
T
e
c
id
o
 p
ó
s
-s
in
á
p
ti
c
o
 
- - - - - 
+ + + + 
P A 
+ + + + 
- - - - - 
despolarização 
Ca2+ 
exocitose 
ACh 
ACh 
Ca2+ 
(+) 
VOC 
Sinapse Colinérgica - Cotransmissores 
ACh 
VIP 
T
e
c
id
o
 p
ó
s
-s
in
á
p
ti
c
o
 
- - - - - 
+ + + + 
P A 
+ + + + 
- - - - - 
despolarização 
Ca2+ 
exocitose 
ACh 
VIP 
ACh 
VIP 
Ca2+ 
(+) 
VOC 
Sinapse Colinérgica - Ações da Acetilcolina 
exocitose 
ACh ACh 
ACh 
ACh 
ACh 
Colina 
Rec. Musc. 
Coração 
TGI 
Glânds 
Colina 
 + 
acetato 
AChE 
Rec. 
Nicot 
Gânglios 
JNM 
CAT 
AcCoa 
CoA ACh 
colina 
Drogas que interferem com a Síntese ACh 
ACh ACh ACh 
colina 
T
e
c
id
o
 p
ó
s
-s
in
á
p
ti
c
o
 
ACh 
Captação colina (-) 
Armaz. Ves. 
(-) 
Exocitose 
(-) 
CAT 
AcCoa 
CoA ACh 
colina 
Drogas que interferem com a Síntese ACh 
ACh ACh ACh 
colina 
T
e
c
id
o
 p
ó
s
-s
in
á
p
ti
c
o
 
ACh 
Hemicolínio (-) 
vesamicol 
(-) 
Toxina 
Botulínica 
(-) 
Drogas que interferem com ações da ACh 
ACh 
ACh ACh 
ACh 
Coração 
TGI 
Glânds 
Gânglios 
JNM 
Anticolinesterásicos 
(-) 
Colina 
 + 
acetato 
AChE 
Agonistas (+) 
Antag. (-) 
Musc. 
Agonistas (+) 
Antag. (-) 
Nicot 
Drogas que interferem com ações da ACh 
ACh 
ACh ACh 
ACh 
Coração 
TGI 
Glânds 
Gânglios 
JNM 
Fisiostigmina 
(-) 
Colina 
 + 
acetato 
AChE 
Ach (+) 
Carbacol (+) 
Atropina (-) 
ACh (+) 
Nicot (+) 
Curare (-) 
COLINÉRGICOS 
Drogas que 
mimetizam 
os efeitos da ACh 
ANTICOLINÉRGICOS 
Drogas que 
antagonizam 
os efeitos da ACh 
COLINÉRGICOS E ANTICOLINÉRGICOS 
 Mecanismo de Ação das Drogas: 
Classificação das drogas 
 Direto – ésteres da colina, alcalóides 
 naturais e drogas correlatas 
 
 Colinérgicos Indireto – anticolinesterásicos 
 (fisiostigmina, neostigmina) 
 
 Direto – atropina, escopolamina 
 
Anticolinérgicos: 
 
 Indireto – hemicolíneo, vesamicol e 
 toxina botulínica 
COLINÉRGICOS DIRETOS 
 Agonistas muscarínicos : 
 
 1 - ésteres de colina - ACh 
 - metacolina 
 - betanecol 
 - carbacol 
 
2 - alcalóides - muscarina 
 - pilocarpina 
 
3 – drogas correlatas - oxatreminina 
Agonistas Colinérgicos 
Ação Direta 
• ACETILCOLINA 
• Betanecol 
• Carbacol 
• Pilocarpina 
Ação Indireta 
• Edrofrônio 
• Neostigmina 
• Fisostigmina• Piridostigmina 
H3C 
CH3 
CH3 
CH3 
N 
O 
O 
C 
Acetilcolina 
Grupo amônio 
 quaternário 
Grupo éster 
 grupos substituintes 
 seletividade Rec. Musc. 
Hidrólise pela 
colinesterase 
Principais Efeitos Agonistas muscarínicos 
 Efeitos Cardiovasculares: 
 
 • Bradicardia (M2) 
• Vasolidatação  PA 
 
 
 Efeitos sobre a musculatura lisa: 
 
 • Contração da M.L.Visceral 
 
 Intestino 
 Brônquios 
 Bexiga 
 
Principais Efeitos Agonistas muscarínicos 
 Efeitos sobre as Glândulas Exócrinas: 
• Estimulação (M3) 
• Lacrimal, Salivar, Gástrica (M3 e M1) 
 
 Efeitos Oculares: 
• Miose 
• Contração do Músculo Ciliar 
• Redução da Pressão Intra-ocular 
 
 Efeitos Centrais: 
• Tremor, hipotermia, atv. locomotora 
Principais Efeitos dos Agentes Muscarínicos 
 Efeitos oculares - 
 - músculo ciliar - ajusta a curvatura do cristalino 
 - constritor da pupila - ajusta a pupila em resposta 
as alterações de luminosidade. 
Usos Clínicos dos Agonistas Muscarínicos 
- Glaucoma 
 (Pilocarpina) 
- Esvaziamento vesical 
 (Carbacol, Betanecol) 
Efeitos colaterais 
•  secreção glandular 
• vasodilatação 
• cólicas do TGI 
Mal absorvidas TGI 
ANTICOLINÉRGICOS DIRETOS 
 Antagonistas muscarínicos : 
• Antagonistas competitivos nos mAChR 
 
 
• Altas doses – Antagonizam os nAChR 
ANTICOLINÉRGICOS DIRETOS 
 Antagonistas muscarínicos : 
Atropina (Atropa belladonna) 
 
Hioscina (Datura stramonium) 
ANTICOLINÉRGICOS DIRETOS 
 Antagonistas muscarínicos : 
Atropina 
 
Hioscina 
ANTICOLINÉRGICOS DIRETOS 
 Antagonistas muscarínicos : 
 
 Homatropina 
 Metonitrato de Atropina 
 Ipratrópio 
 Pirenzepina (antagonista M1 seletivo) 
 Tropicamida 
 Ciclopentolato 
 Benzexol 
 Benztropina 
 Oxibutinina 
 Tolterodina 
ANTICOLINÉRGICOS DIRETOS 
 Antagonistas muscarínicos : Ação 
• bloqueio reversível das ações dos colinomiméticos 
nos mAChR 
 
• impede as ações dos agonistas, como liberação de 
IP3 e inibição da AC. 
 
• alta seletividade para os mAChR 
Principais efeitos da ATROPINA 
 Inibição das secreções (lacrimais, salivares, brônquicas e 
sudoríparas), com aumento da temperatura corpórea 
 Efeitos sobre a freqüência cardíaca 
 - taquicardia (bloq dos receptores musc cardíacos) 
 - doses baixas bradicardia paradoxal (ef central) 
 - não há alteração na pressão arterial 
 Efeitos oculares 
 - midríase 
 - paralisia da acomodação do olho (cicloplegia) 
 - pode ocorrer  da pressão intraocular 
(-) Secrecões exócrinas (lacrimal, salivar, gástrica) 
 (M3, M1) 
Principais Efeitos Antagonistas muscarínicos 
Taquicardia (M2) 
Relaxamento musculatura lisa visceral 
 intestino 
 bexiga 
 brônquios (M3) 
Principais Efeitos dos Antagonistas Muscarínicos 
SNC - excitatórios (atropina) 
 - depressores (hioscina) 
 -  reflexo vômitos (antieméticos) 
 - antiparkinsoniano 
dilatação pupilas (midríase / paralisia acomodação) 
relaxamento do músculo ciliar   PIO (M4) 
Usos Clínicos dos Antagonistas Muscarínicos 
Oftálmico - dilatação pupilar (tropicamida 
 ciclopentolato) 
Tratamento de bradicardia (atropina ) 
Neurológicos - cinetose (hioscina) 
 - Parkinsonismo (benzexol 
 benztropina) 
Principais efeitos dos ATROPINA 
Efeitos sobre o TGI 
 - inibição da motilidade 
 - Pirenzepina (seletivo M1) inibe a secreção de ac gástrico 
 Efeito sobre a musculatura lisa 
 - relaxamento da musc das vias brônquicas, urinárias e 
biliares. 
 Efeito sobre o SNC 
 - efeitos excitatórios 
 -  doses causa inquietação 
 -  doses causa agitação e desorientação 
Usos Clínicos dos Antagonistas Muscarínicos 
Gastrintestinal - ação entiespasmódica 
  secreção gástrica (pirenzepina) 
 síndrome cólon irritável (diciclomina) 
 
Respiratório - tratamento asma (ipratrópio) 
Incontinência Urinária - (oxibutinina, tolterodina) 
Usos clínicos dos Antagonistas 
Muscarínicos 
 Cardiovascular 
 - tratamento da bradicardia sinusal (após o infarto 
do miocárdio) - atropina iv 
 Oftálmico 
 - para dilatar a pupila gotas oftálmicas de 
tropicamida (ação curta); gotas oftálmicas de 
ciclopentolato (ação prolongada) 
 Neurológico 
 - prevenção da cinetose (hioscina) vo 
 - Parkinsonismo; ef extrapiramidais de agentes 
antipsicóticos 
Efeitos colaterais dos Antagonistas Muscarínicos 
Inibição das secreções 
Taquicardia 
SNC : excitação - atropina 
 depressão e amnésia - hioscina 
Midríase e Ciclopegia 
• Tosse seca 
• Ressecamento da pele 
• Inibição da depuração 
mucociliar dos brônquios 
Efeitos colaterais dos Antagonistas Muscarínicos 
Inibição da motilidade gastrintestinal 
Relaxamento da Musculatura lisa 
• brônquica 
• biliar 
• vias urinárias 
COLINÉRGICOS DIRETOS 
 Agonistas nicotínicos : 
 
 1 – Estimulante dos Gânglios 
 
 - ACh 
 - CCh 
 - Nicotina 
 - Lobelina 
 - Citisina 
 - Epibatidina 
 - DMPP 
COLINÉRGICOS DIRETOS 
 Agonistas nicotínicos : 
 
 1 – Estimulante dos Gânglios 
Nicotina Lobelina 
COLINÉRGICOS DIRETOS 
 Agonistas nicotínicos : 
 
 1 – Estimulante dos Gânglios - Efeitos 
• Taquicardia 
• PA 
• Secreções – bônquica, salivar, suor 
• Efeitos sobre o SNC 
OBS: Nenhuma aplicação Terapêutica 
ANTICOLINÉRGICOS DIRETOS 
 Antagonistas nicotínicos : 
 
 1 – Bloqueadores Ganglionares 
• Hexametônio 
 
• Trimetafan 
 
• Decametônio 
 
 
ANTICOLINÉRGICOS DIRETOS 
 Antagonistas nicotínicos : 
 
 1 – Bloqueadores Ganglionares - Ação 
• Interferência na liberação de ACh 
 - Tox. Botulínica, hemicolínio, Mg++ 
 
• Despolarização prolongada 
 - Nicotina 
 
• Interferência na ação pós-sináptica da ACh 
 - hexametônio 
 - trimetafan 
ANTICOLINÉRGICOS DIRETOS 
 Antagonistas nicotínicos : 
 
 1 – Bloqueadores Ganglionares - Efeitos 
• Hipotensão 
• Perda dos reflexos cardiovasculares 
• PA 
• Inibição das secreções 
• Paralisia gastrintestinal 
• Comprometimento da micção 
ANTICOLINÉRGICOS DIRETOS 
 Antagonistas nicotínicos : 
 
 1 – Bloqueadores Neuromusculares - Tipos 
• Bloqueadores Não-Despolarizantes 
 
 - Tubocurarina, Atracúrio, Vecurônio 
 
• Bloqueadores Despolarizantes 
 
 - Suxametônio, Decametônio 
ANTICOLINÉRGICOS DIRETOS 
 Antagonistas nicotínicos : 
 
 1 – Bloqueadores Não-Despolarizantes 
• Atuam como antagonistas competitivos 
 nos AChR 
Tubocurarina 
ANTICOLINÉRGICOS DIRETOS 
 Antagonistas nicotínicos : 
 
 1 – Bloqueadores Despolarizantes 
• Agonistas nos AChR 
 
• Produz fasciculações iniciais 
 
• Causa dor muscular pós-operatória 
 
• Não é reversível por anticolinesterásicos 
ANTICOLINÉRGICOS DIRETOS 
 Antagonistas nicotínicos : 
 
 1 – Bloqueadores Neuromusculares - Efeitos 
• Paralisia motora 
 
ANTICOLINÉRGICOS DIRETOS Antagonistas nicotínicos : 
 
 1 – Bloqueadores Neuromusculares – Aplicação 
• Cirurgias - anestesia 
 
• Afecções espásticas 
 
• Controle das convulsões 
 
• Controle da ventilação 
 
• Broncoscopia 
COLINÉRGICOS INDIRETOS 
1. Compostos que afetam síntese e liberação ACh 
reversíveis : 
 - efedrônio 
 - carbamatos 
 
irreversíveis : 
 - inseticidas organofosforados 
2. Anti-colinesterásicos 
CAT 
AcCoa 
CoA ACh 
colina 
Compostos que afetam síntese e liberação ACh 
ACh ACh ACh 
colina 
T
e
c
id
o
 p
ó
s
-s
in
á
p
ti
c
o
 
ACh 
Hemicolínio (-) 
vesamicol 
(-) 
Toxina 
Botulínica, Mg2+ 
Aminoglicosídeos 
(-) 
Colinesterases 
1. Acetilcolinesterase 
 
2. Butirilcolinesterase 
- principalmente ligada a membrana 
- específica para a ACh 
- responsável pela rápida hidrólise da ACh 
- pseudocolinesterase 
- não seletiva 
- ocorre no plasma e em muitos tecidos 
COLINÉRGICOS INDIRETOS 
 Anticolinesterásicos : Duração de ação 
• Ação Durta 
 - Edrofônio 
 
 
• Ação intermediária 
 - Neostigmina 
 
 
• Irreversíveis 
 - Organofosforados 
COLINÉRGICOS INDIRETOS 
 Anticolinesterásicos : Mecanismo de ação 
• Potencializam a transmissão colinérgica nas 
 sinapses autônomas colinérgicas e junção 
 neuromuscular 
 Anticolinesterásicos : Efeito neuromuscular 
• fasciculação muscular 
 
• da tensão de contração espasmódica 
 
• bloqueio de despolarização 
COLINÉRGICOS INDIRETOS 
 Anticolinesterásicos : Efeitos autônomos 
• bradicardia 
 
• hipotensão 
 
• secreções excessivas 
 
• broncoconstrição 
 
• hipermotilidade gastrintestinal 
 
• redução da pressão intra-ocular 
COLINÉRGICOS INDIRETOS 
 Anticolinesterásicos : Efeitos 
SÍNDROME MUSCARÍNICA 
SÍNDROME NICOTÍNICA 
SÍNDROME NEUROLÓGICA 
CENTRAL 
COLINÉRGICOS INDIRETOS 
 Anticolinesterásicos : Aplicação clínica 
• Anestesia – reverte a ação de bloqueadores 
 neuromusculares 
 
• Tratamento da miastenia grave 
 
• Glaucoma – ecotiopato 
 
• Tratamento da doença de Alzheimer 
REATIVAÇÃO DA COLINESTERASE 
 Pralidoxima 
• reativa a ACh-E bloqueada 
 
• alta afinidade por átomos de fósforo 
 
• administrada precocemente para agir 
 
• em doses pode induzir fraqueza neuro- 
muscular 
REATIVAÇÃO DA 
COLINESTERASE 
 Hidrólise Fisiológica da AChE 
AChE 
H3C-N-CH2-CH2-O-C=O 
CH3 
CH3 
H3C-N-CH2-CH2-O-C-O 
CH3 
COMPLEXO 
ENZIMA-ACETILCOLINA 
ENZIMA 
ACETILADA 
O 
C=O 
COLINA 
ÁCIDO ACÉTICO 
OH 
CH3-COOH 
(CH3)2-N-CH2-CH2-OH 
Fonte: Jeyaratnam J., Maroni M. Toxicology, 91(1994):17 
REATIVAÇÃO DA COLINESTERASE 
 Ação dos Organofosfatos sobre a ACh 
Fonte: Jeyaratnam J., Maroni M. Toxicology, 91(1994):17 
ENZIMA 
FOSFORILADA 
COMPLEJO 
ENZIMA-PARAOXÓN 
PARAOXÓN 
ÁCIDO 
DIETILFOSFÓRICO 
AChE 
AChE 
REATIVAÇÃO DA COLINESTERASE 
 Ação da Pralidoxima 
REATIVAÇÃO DA COLINESTERASE 
 Pralidoxima – uso clínico - Protopam® 
• envenenamento por organofosfatos 
 
• superdosagem de anticolinesterásicos 
 
• fraqueza muscular 
 
• depressão respiratória 
Referências Bibliográficas 
• GIACOBINI, E. Cholinesterase inhibitors: new roles and therapeutic 
alternatives. Pharmacological Research. v. 50 (4), p. 433-440, 2004. 
 
• JEYARATNAM, J.; MARONI, M. Organophosphorous compounds. 
Toxicology. v. 91 (1), p. 15-27, 1994. 
 
• KATZUNG, B. G. Farmacologia Básica e Clínica. 8ª Edição, Ed. 
Guanabara Koogan S.A., 2001. 
 
•Nato handbook on the medical aspects of nbc defensive operations 
amedp-6(b). Disponível em: www.fas.org/.../usa/ doctrine/dod/fm8-
9/3appb.htm. Acesso em 10 de Março de 2005. 
 
Referências Bibliográficas 
• RANG, H. P.; DALE, M.M.; RITTER, J.M.; MOORE,P.K. 
Farmacology. 5ª Edição, Elsevier Editora Ltda., 2003. 
 
• WILKINSON, D.G.; FRANCIS, P.T.; SCHWAM, E.; PAYNE-
PARRISH, J. Cholinesterase inhibitors used in the treatment of 
Alzheimer's disease: the relationship between pharmacological effects 
and clinical efficacy. Drugs Aging. v. 21(7), p. 453-780, 2004. 
 
• www.octopus.furg.br/ftp/Farmaco/colinergicos1.ppt 
 
• farmafitolab.med.uchile.cl/doc-ext.html