AMENORREIA

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AMENORREIA
01. INTRODUÇÃO: 
A amenorreia, definida como a ausência de menstruação no período da menacme, é classicamente dividida em dois tipos: 
Amenorréia primária: a não ocorrência de menarca até os 16 anos de idade, com presença de caracteres sexuais secundários, ou a não ocorrência de menarca até os 14 anos de idade em meninas sem desenvolvimento de caracteres sexuais secundários.
Amenorréia secundária: a ausência de menstruação por 6 meses ou por um período equivalente a três ciclos habituais, em mulher que previamente menstruava
Períodos menores de ausência de mênstruo são referidos comumente como atraso menstrual.
 A amenorréia pode ser fisiológica (gestação, lactação, menopausa) ou patológica (atraso do desenvolvimento puberal, pseudo-hermafroditismo, sinéquias uterinas), sendo apenas um sintoma de várias entidades clínicas possíveis.
Os casos de amenorréia são, classicamente, divididos em amenorréia primária e secundária. A amenorréia é considerada primária quando não há a instalação da menarca até os 14 anos de idade e os caracteres sexuais secundários estão ausentes, ou até os 16 anos, se este desenvolvimento é normal. A amenorréia secundária, mais comum, ocorre em mulheres que já apresentaram ciclos menstruais.
O que se precisa para que ocorra fluxo menstrual normal?
O hipotálamo e o sistema nervoso central (SNC), que representam o controle primário do ciclo menstrual, sofrendo influência endógena (esteroides sexuais e outros hormônios, por mecanismos de feedback) e também do ambiente externo. 
 A hipófise anterior, que, como resposta ao hormônio liberador de gonadotrofinas hipotalâmico (GnRH), secreta os hormônios foliculoestimulante (FSH) e luteinizante (LH), atuantes no ovário. 
O ovário, que secreta estrogênio e progesterona, em resposta às gonadotrofinas (LH e FSH) produzidas pelo eixo hipotálamo- hipófise.
 A vagina e o útero, que devem ser patentes para exteriorização do fluxo, sendo que o útero deve ter um endométrio responsivo às variações hormonais cíclicas.
Se amenorréia é a falta de menstruação, para entendê- la precisamos lembrar a fisiologia do ciclo menstrual.
A menstruação é a eliminação cíclica do endométrio e corresponde ao final de uma longa cadeia de eventos que se inicia no sistema nervoso central. Influenciado pelo meio endógeno e exógeno, o hipotálamo produz o GnRH, neuro-hormônio que através da circulação porta-hipofisária estimula a produção das gonadotrofinas LH e FSH pela hipófise anterior. 
Os hormônios folículo-estimulante (FSH) e luteinizante (LH) atuam nos folículos ovarianos estimulando a produção de estrogênio e progesterona, ocasionando a ovulação, provocada pelo aumento súbito dos níveis de estrogênio e LH. 
Estrogênio e progesterona atuam no endométrio produzindo alterações do tipo proliferativo e secretor, que nada mais são do que o preparo do leito de implantação do ovo, caso tenha ocorrido a concepção. Não havendo a concepção, ocorre a desintegração deste endométrio e de seu estromade sustentação, provocando o sangramento.
Notamos então que, para haver a menstruação, devemos ter um eixo hipotálamo-hipófise-ovariano em funcionamento, um endométrio responsivo aos estímulos hormonais e um trato de saída (útero e vagina) pérvio para a exteriorização do sangramento. 
O controle desta seqüência se dá por mecanismos de retroalimentação (feedback) positivos ou negativos.
Estímulos endógenos e do meio ambiente podem alterar o sincronismo do eixo, assim como alterações psíquicas, sendo capazes de interferir na regularidade do ciclo menstrual, causando a oligomenorréia ou mesmo amenorréia. 
Supra-renal, tireóide, fígado e metabolismo periférico também interferem no ciclo do eixo. Na época da puberdade, quando este sistema começa a funcionar integrado, surgem também os caracteres sexuais secundários, resultantes da ação de hormônios ovarianos e adrenais. 
A presença ou ausência desses caracteres será de grande valia na investigação da amenorréia, especialmente a primária, pois refletem o status hormonal da paciente.
02. MANEJO DE AMENORREIAS PRIMÁRIAS: 
A amenorreia primária é geralmente resultado de alguma anormalidade genética ou anatômica. Entretanto, todas as causas de amenorreia secundária podem se apresentar como amenorreia primária.
Causas mais comuns: disgenesia gonodal (50%), hipogonadismo de causa hipotalâmica (20%), ausência de útero, cérvice ou vagina (15%) septo vaginal ou himem imperfurado (5%) e doença hipofisaria. 
Os aspectos mais importantes a serem avaliados nas amenorréias primariam são: a presença ou ausência de caracteres sexuais secundários, presença ou não de útero e níveis de FSH
Se não há desenvolvimento mamário (sem telarca) as etiologias mais provaveis são o atraso funcional do desenvolvimento puberal (FSH baixo ou normal) e disgenesia gonodal (FSH elevado)
Se há desenvolvimento mamário, é porque há sinal de ação estrogenica e portanto, tem-se funcionamento ovariano. Nesse caso, quando o útero é ausente, o diagnostico mais provável é agnesia mullerriana e insensibilidade androgênica. 
Se há mamas e útero, as etiologias devem ser as mesmas que a secundaria
Ao se avaliar a paciente com amenorreia primária e telarca presente, deve-se antes de tudo descartar estação pela história ou por exame laboratorial. A seguir, é necessário afastar a criptomenorreia, isto é, a ausência de fluxo menstrual devido ao bloqueio da saída do mênstruo, por hímen imperfurado ou septo vaginal. É frequente a dor pélvica cíclica, podendo ocorrer hematocolpo, hematometra e até derrame intraperitoneal. O tratamento é cirúrgico, suscitando a procura de outras malformações congênitas no trato genital
O segundo passo é verificar a normalidade do restante da anatomia, isto é, se a paciente apresenta útero e vagina, e se esta é completa ou curta. Para isso, lança-se mão do exame físico, da ultrassonografia e/ou da ressonância nuclear magnética
Os casos com anatomia normal representam uma disfunção do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal, e o restante da investigação seguem o protocolo das secundarias. 
03.MANEJO DE AMENORREIAS SECUNDÁRIAS 
Das mulheres com amenorreia secundaria e que não estão grávidas: 40% é por causas ovarianas, 35% disfunção hipotalâmica, 19% alterações hipofisarias e 5% patologias uterinas
Algoritmo de investigação: 
Primeiro momento
Nesse primeiro tempo, a história e o exame físico vão orientar possíveis diagnósticos etiológicos a serem confirmados no seguimento da investigação:
A síndrome de Asherman (sinéquias uterinas) é a única causa uterina de amenorreia secundária e deve ser excluída e buscada na história clínica. A paciente deve ser questionada quanto à ocorrência prévia de hemorragia pós-parto, infecção endometrial, manipulação uterina, como curetagem, histeroscopia cirúrgica, dilatação, etc.
O peso e a altura da paciente devem ser obtidos para estimativa do Índice de Massa Corporal (IMC). IMC 30 kg/m2 é observado em aproximadamente 50% das pacientes com síndrome dos ovários policísticos (SOP). Mulheres com IMC 18,5 kg/m2 têm com freqüência amenorreia funcional hipotalâmica, associada a distúrbios dietéticos ou exercícios extenuantes. Assim, alterações na dieta, perda de peso recente, estresse, hábitos de exercícios físicos, doenças agudas e crônicas devem ser investigados, pois suscitam a possibilidade de amenorreia hipotalâmica, um diagnóstico geralmente de exclusão. 
A ocorrência de alguns sintomas de deficiência estrogênica, como fogachos, secura vaginal, diminuição da libido e alterações no sono, podem estar associados a estágios iniciais de falência ovariana.
O uso de medicamentos que podem se associar à amenorreia deve ser investigado: recente iniciação ou descontinuação de contraceptivos orais, uso prolongado de contraceptivos de baixa dosagem, drogas androgênicas como danazol e progestágenos em alta dose, drogas que podem cursar com aumento da prolactina sérica (metoclopramida, antipsicóticos, ranitidina, etc. – ver Cap. 49, Hiperprolactinemia).Sintomas de hiperandrogenismo, como acne e hirsutismo, também podem sugerir o diagnóstico de SOP.
Segundo momento:
Alem do BHCG, deve-se solicitar prolactina e FSH (excluir falência ovariana) e hormônio estimulante da tireoide (TSH, para doenças tireoidianas). 
Se houver sinais de hiperandrogenismo, sulfato de de-hidroepiandrosterona (S-DHEA) e testosterona também devem ser solicitados. 
Concomitantemente, podemos realizar o teste da progesterona, que verifica, além da patência do trato genital, a presença de estrogênio suficiente circulante: administram-se 5 a 10 mg de acetato de medroxiprogesterona (ou outro progestágeno em dose equivalente) durante 7 a 10 dias. Decorridos 2 a 7 dias do fim da administração, se ocorrer hemorragia de privação, o teste será considerado positivo, e poderemos concluir que:
o trato genital é competente;
o endométrio se prolifera em resposta aos estrogênios circulantes; 
o ovário secreta estrogênios, que apresentam níveis séricos normais ( 40 pg/mL);
hipófise e hipotálamo atuam conjunta e adequadamente,estimulando a secreção ovariana.
Em outras palavras, um teste de progesterona positivo diagnostica como anovulação a causa da amenorreia.
Caso não ocorra hemorragia de privação, o teste é considerado negativo. Isso acontecepor algum dos seguintes motivos: a) gestação; b) obstrução nas vias de drenagem ou ausência de útero; c) inexistência de endométrio ou ausência de receptores endometriais para estrogênio (amenorreia primária), ou d) ausência de atividade estrogênica (hipogonadismo: estradiol 30 pg/mL).Uma vez afastada a primeira possibilidade, procede-se ao passo seguinte.
Como comentado anteriormente, a prova de progesterona é uma maneira indireta e clássica de determinar se há estrogênio suficiente para produzir proliferação endometrial; hoje em dia, entretanto, com a grande disponibilidade dos ensaios para estradiol sérico, o teste de progesterona pode ter pouco valor, visto que uma coleta única pode aferir concomitantemente os níveis basais de vários outros hormônios e ser rapidamente elucidativa. O teste é válido, sim, no sentido de reafirmar à mulher que ela tem condições de menstruar novamente, que a secreção de estrogênio não é marcadamente reduzida (geralmente 40 pg/mL) e que a causa da amenorreia provavelmente é uma disfunção hormonal de mais fácil resolução. 
Preferimos atuar dessa forma em nosso serviço: conforme o quadro clínico, s olicitamos já na primeira consulta os hormônios supracitados e procedemos à prova de progesterona somente após a coleta. Assim, na reconsulta da paciente, podemos mais agilmente confrontar os resultados basais desses hormônios com a resposta clínica ao progestágeno. 
Terceiro tempo
Tecem-se as primeiras conclusões, conforme resultados dos exames:
PRL elevada: o nível de prolactina pode estar transitoriamente aumentado devido ao estresse ou à alimentação. Recomendamos, portanto, repetir a medida do pool da prolactina e a pesquisa da macroprolactina, apenas após a confirmação dessa alteração, seguir a abordagem apropriada da hiperprolactinemia 
> TSH diminuído/aumentado: seguir investigação e tratamento para doenças da tireóide (hipertireoidismo e hipotireodismo). 
> FSH aumentado: quando há hipoestrinismo, indica hipogonadismo hipergonadotrófico – em outras palavras, falência ovariana precoce (ou disgenesia gonadal nas amenorreias primárias).
O cariótipo deve ser considerado em pacientes com menos de 30 anos, e devem-se procurar causas autoimunes.
> FSH diminuído ou normal (FSH ≤): pode ser indicativo de hipogonidismo hipogonadotrófico. O teste da progesterona é uma boa conduta se não foi ralizado no segundo tempo da investigação.
Teste da progesterona positivo: as etiologias prováveis após uma prova de progesterona positiva são a SOP, a interferência de medicações, a perda de peso, o estresse, os exercícios físicos moderados a intensos ou a disfunção hipotálamo-hipofisária autolimitada sem causa específica.
Teste da progesterona negativo: quando não ocorre sangramento de privação, é importante revisar a anamnese da paciente em busca de história de infecção ou manipulação uterina, principalmente instrumentada. Caso não haja essa possibilidade, passa-se diretamente ao “quinto tempo” da investigação. Caso a história seja indicativa ou suspeita de alteração/ manipulação uterina, pode-se passar ao “quarto tempo” da avaliação.
Quarto tempo
Diante de uma prova de progesterona negativa e já excluídas as outras causas de amenorreia, pode-se realizar o teste de estrogênio progestágeno, o qual servirá para determinar se o fluxo menstrual é ausente por inoperância dos órgãos-alvo ou por ausência de proliferação endometrial induzida pelo estrogênio.
Administra- se um estrogênio para induzir proliferação, seguido de um progestágeno para decidualização (p. ex., estrogênios conjugados 1,25 mg/dia ou estradiol 2 mg/dia por 21 dias, com adição de acetato de medroxiprogesterona 10 mg/dia nos últimos 5 dias).
> Ciclo estrogênio progestágeno negativo: define a amenorreia como de causa uterina.
> Ciclo estrogênio progestágeno positivo: pressupõe-se cavidade endometrial normal e indica-se seguir investigação (passar ao “quinto tempo”).
Do ponto de vista prático, em paciente com amenorreia secundária sem história de infecção ou manipulação que possa explicar a existência de sinéquias uterinas, esse passo pode ser omitido. É importante lembrar que pode ocorrer sangramento de privação em alguns casos de sinéquias uterinas parciais; havendo história sugestiva, a cavidade uterina deve ser avaliada preferencialmente com histeroscopia.
Quinto tempo
A obtenção de exames de neuroimagem nesse tempo é indicada, pois várias lesões orgânicas no crânio podem causar disfunção no hipotálamo ou na hipófise. Quando diagnosticadas tais lesões, o principal foco da atenção médica se volta ao tratamento destas, sendo o retorno da menstruação geralmente uma conseqüência natural