Aula 03 - GÊNESE DE FÁRMACOS

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GÊNESE DE 
FÁRMACOS 
 
 
DISCIPLINA QUÍMICA FARMACÊUTICA 
 
1 
2 
 Quase 100 anos depois do seu 
desenvolvimento, a penicilina e seus 
derivados continuam sendo amplamente 
utilizados na prática médica como uma 
das principais armas contra infecções 
bacterianas. 
 
3 
4 
5 
6 
 Antagonistas seletivos 
H2 para o tratamento e 
prevenção da úlcera 
péptica. 
 
 Abordagem 
Fisiológica 
GÊNESE DE FÁRMACOS 
Fontes de Fármacos (Histórico) 
 Drogas de origem vegetal e animal; 
 Paracelso (1493-1541) – Doutrina da Assinatura 
 Descoberta de alcalóides (1803-1920) → grande 
impulso no estudo de fármacos 
 Até 1930 as drogas usadas em medicina eram, em 
sua maioria, de origem natural: vegetal, animal e 
mineral; 
 1929 descoberta da penicilina 
 7 
ALCALÓIDES 
N 
O 
O H 
O H 
MORFINA (1803) 
N 
N 
O 
O H 
QUININA (1820) 
O 
O 
N 
H 
FISOSTIGMINA (1864) 
N
O
O
H
H O
O
COCAÍNA (1860)
8 
EVOLUÇÃO MEDIACMENTOSA DESDE 
O SECULO XIX 
1. Acumulação de conhecimento e uso de medicamentos tradicionais, muitos dos 
quais derivados de plantas; 
2. Como conseqüência de (1), produtos naturais foram isolados de plantas e 
animais e esse fato atinge importância na busca atual de novos medicamentos 
que melhor atendam as demandas. Neste particular a medicina tropical tem 
papel fundamental em países como Brasil (síntese de moléculas oriundas de 
produtos naturais e/ou modificação molecular devem ser enfatizadas); 
3. Há um rápido crescimento da busca de medicamentos sintéticos que, em 
primeiro plano, procura modificar a estrutura molecular de muitos produtos 
naturais, esta metodologia é amplamente utilizada e tem apresentado, em 
geral, bons resultados; 
4. Dentro da gênese de fármacos, os medicamentos já estão sendo preparados 
com base em planejamento racional (mais promissora, em países 
industrializados). 
9 
OS FÁRMACOS SÃO INTRODUZIDOS NA 
TERAPEUTICA POR UM DOS SEGUINTES PROCESSOS 
 ACASO 
 TRIAGEM EMPÍRICA 
 EXTRAÇÃO DE PRINCÍPIOS ATIVOS DE 
FONTES NATURAIS 
 MODIFICAÇÃO MOLECULAR 
 PLANEJAMENTO RACIONAL 
10 
1. ACASO 
 
 ACETANILIDA → naftaleno 
 VALPROATO → solubilizante 
 DISSULFIRAM → pesquisa de anti-helmínticos 
 BENZODIAZEPÍNICOS → primeiro membro dos 
ansiolíticos → clordiazepóxido 
 PENICILINAS 
 
11 
12 
 
FLEMING, O ACASO E A OBSERVAÇÃO 
(1929) 
 Tem-se dito que muitas descobertas científicas 
são feitas ao acaso. O acaso, já dizia Pasteur, “só 
favorece aos espíritos preparados e não 
prescinde da observação”. A descoberta da 
penicilina constitui um exemplo típico. 
 
 Cultura de S. aureus inibida por um 
contaminante. 
 
 Antibióticos -lactâmicos. 
 
 Em 1940, Sir Howard Florey e Ernst Chain, de 
Oxford, retomaram as pesquisas de Fleming e 
conseguiram produzir penicilina com fins 
terapêuticos em escala industrial, inaugurando 
uma nova era para a medicina - a era dos 
antibióticos. 
 
 
N
S
O
HH
N
H
O
OH
O
BENZILPENICILINA (1929)
13 
A mortalidade por doenças infecciosas no início e no final do século XX no Município de São Paulo 
Cássia Maria Buchalla; Eliseu Alves Waldman; Ruy Laurenti 
Rev. bras. epidemiol. vol.6 no.4 São Paulo Dec. 2003 
 
14 
15 
16 
2. TRIAGEM EMPÍRICA 
 Processo em que substâncias químicas disponíveis 
são submetidas a uma variedade de ensaios 
biológicos. 
 Método empírico → pouco recompensador. 
 Vantagem → novo composto protótipo. 
 
 Ex.: durante a 2ª Guerra Mundial cerca de 14.000 
compostos foram preparados e ensaiados para 
obtenção de antimaláricos em 11 países. 
17 
TRIAGEM EMPÍRICA 
 Examinar novas moléculas de origem natural ou sintética 
em animais ou qualquer teste biológico sem formular 
hipóteses sobre seu potencial farmacológico ou 
terapêutico. 
 Dois caminhos: 
1. Aplicar a um pequeno número de moléculas uma 
investigação farmacológica muito exaustiva (propriedades 
no sistema nervoso, cardiovascular, pulmonar, digestivo, 
antiviral, antibacteriano, quimioterápicas, etc.) 
2. Encontrar em um grande número de moléculas uma que 
tenha atividade em uma dada indicação. 
 
3. EXTRAÇÃO DE PRINCÍPIOS ATIVOS 
DE FONTES NATURAIS 
 Plantas, fungos, insetos, organismos marinhos e bactérias 
são fontes importantes de substâncias biologicamente 
ativas, sendo que a maioria dos fármacos em uso clínico ou 
são de origem natural ou foram desenvolvidos por síntese 
química planejada a partir de produtos naturais. 
 
 Embora existam, nos dias atuais, diversas estratégias e 
metodologias disponíveis para que se possa sintetizar e 
descobrir novos fármacos, a química de produtos naturais 
representa uma dessas alternativas de sucesso, 
historicamente privilegiada. 
 
 
 
19 
 Compostos de origem natural podem ser utilizados como 
agentes terapêuticos para uma grande gama de doenças. 
Estes também podem tornar-se excelentes compostos-
protótipos para desenvolvimento de derivados mais 
potentes ou com melhoria de alguma propriedade biológica 
ou físico-química que permita que sejam utilizados como 
fármacos. 
 No Brasil encontra-se entre 15 a 20% de toda a 
biodiversidade mundial, sendo considerado o maior do 
planeta em número de espécies endêmicas: 
 55.000 espécies de plantas; 
 517 anfíbios; 
 1.622 aves; 
 524 mamíferos; 
 468 répteis; 
 3.000 peixes de água doce; 
 15 milhões de insetos. 
EXTRAÇÃO DE PRINCÍPIOS ATIVOS DE 
FONTES NATURAIS 
21 
EXEMPLO DE ALCALÓIDES PROTÓTIPOS DE 
FÁRMACOS 
 MORFINA: Isolada em 1803 pelo farmacêutico alemão Friedrich Wilhem 
Adam Sertüner inspirou a descoberta posterior dos derivados 4-fenil-
piperidínicos como uma nova classe de hipnoanalgésicos de emprego mais 
efetivo e seguro. 
N
CH3
OHHO O
O
N
O CH3
CH3
MORFINA MEPERIDINA 
ESTERASES PLASMÁTICAS
O
N
CH3
CH3
O
N
OH
CH3
22 
O
REDUÇÃO OU ACETILAÇÃO
NCH2CH2PH 
NCH2CH=CH2 PRODUZ
ANTAGONISMO
ALQUILAÇÃO OU
ACETILAÇÃO
N
CH3
OHHO
H
23 
 A morfina atualmente ainda encontra aplicação 
terapêutica, indicada segundo recomendação da 
OMS, para tratamento da dor intensa 
especialmente em pacientes terminais com câncer 
24 
EXTRAÇÃO DE PRINCÍPIOS ATIVOS DE 
FONTES NATURAIS 
 O peptídeo conotoxina 
MVIIA (Ziconotide®), 
isolado do caracol marinho 
Conus magus é o primeiro 
fármaco de origem 
marinha e foi liberado pelo 
FDA, em 2004, para 
tratamento da dor crônica 
severa. 
25 
EXTRAÇÃO DE PRINCÍPIOS ATIVOS DE 
FONTES NATURAIS 
 O ácido acetilsalicílico (AAS), analgésico centenário e primeiro produto 
sintético obtido para fins terapêuticos, representando possivelmente o 
marco zero da Química Medicinal originou-se de um glicosídeo natural 
(salicina) identificado como principio ativo de Salix sp. Esta descoberta 
ocorrida em 1889 deve-se ao químico Felix Hoffmann que era 
pesquisador da Bayer. 
ObetaGLI
OH
COOH
O
O CH3
AAS SALICINA
26 
TAXOL 
27 
Alcalóides da Vinca 
28 
4. MODIFICAÇÃO MOLECULAR 
 
 Consiste em tomar uma substância química bem 
determinada e de ação biológica conhecida como 
modelo ou protótipo e daí sintetizar e ensaiar 
novos compostos que sejam análogos. 
29 
CAPTOPRIL E FÁRMACOS “ME TOO” 
HS N
CO2HO
CH3
CAPTOPRIL
N
N
N
OEtO2C
HO2C
H
CILAZAPRIL
(Hoffmann
-
LaRoche)
H
NN
O
HO2C
NH2
HO2C
NN
O
EtO2C
CH3
HO2C
H
LISINOPRIL
(Merck)
ENALAPRIL
(Merck)
 
 
 
 Fármaco me too – aquele que é estruturalmente muito similar a um fármaco 
conhecido, com pequenas diferenças farmacoterapêuticas. Estratégia largamente 
utilizada na Industria Farmacêutica que pesquisa novos fármacos, sendo considerada 
por alguns autores como responsável por inovações parciais. 
(Química Nova, vol 28, Nov∕Dez 2005) 
 
31 
MODIFICAÇÃO MOLECULAR 
 Objetivos 
 Elucidar o grupo farmacófórico 
 
 Obter fármacos semelhantes ao protótipo mas com: 
 maior potência 
 menos efeitos colaterais 
 ação mais ou menos prolongada 
 maior estabilidade física e química 
 síntese simplificada 
 maior facilidade de administração 
 
32 
33 
MODIFICAÇÃO MOLECULAR 
 1. DESCOBERTA DO PROTÓTIPO (acaso, triagem empírica, 
produtos naturais, síntese) 
 “O composto-protótipo é o primeiro derivado puro, identificado em 
uma série congênere de novas substâncias, bioensaiadas em modelos 
animais padronizados relacionados à doença a ser tratada.” 
 Um composto que exibe propriedade farmacológicas que comprovam 
seu valor como ponto de partida para desenvolvimento de um fármaco. 
 
 2. OTIMIZAÇÃO DO PROTÓTIPO 
 Processo de modificação molecular planejada do composto-protótipo, 
visando maximizar suas propriedades farmacológicas. 
 
 
 
 
34 
MODIFICAÇÃO MOLECULAR 
OTIMIZAÇÃO 
 Interação fármaco-receptor (farmacodinâmica); 
 Absorção, distribuição, metabolismo e excreção 
(aspectos farmacocinéticos); 
 Efeitos colaterais; 
 Toxicologia. 
 Complexidade de eventos explica porque o 
desenvolvimento de fármacos é um domínio da 
pesquisa industrial em países ricos. 
 
35 
MODIFICAÇÃO MOLECULAR: 
VANTAGENS 
 Possibilidade de obter produtos farmacologicamente superiores; 
 Probabilidade do novo fármaco ser produzido de forma mais econômica; 
 Síntese semelhante a do protótipo, com economia de tempo e dinheiro; 
 Maior probabilidade de os congêneres, homólogos e análogos 
apresentarem propriedades farmacológicas; 
 Os dados obtidos poderão elucidar a relação entre estrutura química e 
atividade; 
 Emprego dos mesmos métodos de ensaios biológicos utilizados para o 
protótipo. 
36 
4. MODIFICAÇÃO MOLECULAR 
 
4.1 PROCESSOS GERAIS 
4.2. PROCESSOS ESPECIAIS 
4.3. EXPLORAÇÃO DE EFEITOS COLATERAIS 
4.4. ENSAIOS DE PRODUTOS INTERMEDIÁRIOS 
4.5. ANÁLOGOS, PRÓ-FÁRMACOS E LATENCIAÇÃO DE 
FÁRMACOS 
37 
4.1. PROCESSOS GERAIS DE MODIFICAÇÃO 
MOLECULAR 
1. Disjunção, dissecção, simplificação – consiste na síntese e 
ensaio de análogos cada vez mais simples do composto 
protótipo; 
 Exemplo: cocaína e anestésicos locais 
 
2. Conjunção ou associação molecular - consiste na síntese e 
ensaio de análogos cada vez mais complexos do composto 
protótipo; 
 
38 
 
SIMPLIFICAÇÃO MOLECULAR 
 A simplificação molecular foi inicialmente empregada na obtenção de 
compostos mais simples, a partir de protótipos naturais ativos, estruturalmente 
complexos. 
 Esta estratégia de planejamento de novos fármacos foi utilizada em seus 
primórdios empiricamente, sem o prévio conhecimento das diferentes 
contribuições farmacofóricas das distintas sub-unidades estruturais do protótipo, 
geralmente, mas não exclusivamente de origem natural. 
 Atualmente os avanços observados no estudo da relação estrutura química e 
atividade permitiram que esta estratégia passasse a ser empregada de forma 
racional, preservando as sub-unidades farmacofóricas, previamente identificadas 
no composto protótipo eleito, natural ou sintético. 
39 
 SIMPLIFICAÇÃO MOLECULAR 
 Estratégia comum para protótipos de origem 
natural, desde que se identifique previamente o 
grupo farmacofórico. 
 Objetiva a facilitação da síntese. 
 Deve ser feita de forma gradual para evitar 
mudanças e/ou perda de atividade. 
40 
SIMPLIFICAÇÃO MOLECULAR 
41 
42 
N
O
O
H
H O
O
COCAÍNA (1860)
43 
ASSOCIAÇÃO MOLECULAR 
 Síntese e ensaio de análogos cada vez mais complexos 
do composto protótipo 
 
1. Adição molecular 
2. Hibridação molecular 
3. Replicação molecular 
 
44 
ADIÇÃO MOLECULAR 
Moléculas diferentes unidas por interações 
fracas (eletrostáticas, pontes de hidrogênio) 
45 
 
 Metenamina (Mandelato) 
 Sepurin® 
 GRUPO FARMACOLÓGICO 
Antisséptico urinário. 
 ESPECTRO 
A metenamina é hidrolisada ao formaldeído e à amônia na urina ácida. O formaldeído 
é bactericida não específico. O pH urinário deve ser mantido inferior a 5,5 para o 
máximo efeito da metenamina. Nessas condições, atua contra Escherichia coli, 
Klebsiella sp., outras enterobactérias, Pseudomonas e Staphylococcus saprophyticcus. 
Proteus sp. pode ser resistente, por ter a capacidade de alcalinizar a urina. 
 USO 
Profilaxia e tratamento de infecções urinárias. 
 
46 
HIBRIDAÇÃO MOLECULAR Moléculas diferentes unidas por ligação 
covalente. 
47 
SO2
N
Cl
H2NO2S
H
N O
OH
NH
H
DIURÉTICO BETA
-BLOQUEADORESPAÇANTE
REPLICAÇÃO MOLECULAR 
Moléculas iguais unidas por ligação 
covalente. 
48 
S
O
O
H2N NH2S
O
O
H2N NH22
SULFANILAMIDA DAPSONA
4.2 Processos Especiais 
de Modificação Molecular 
49 
4.2. PROCESSOS ESPECIAIS DE 
MODIFICAÇÃO MOLECULAR 
 a. Alterações que aumentam ou diminuem as 
dimensões e a flexibilidade de uma molécula; 
 
 b. Alterações das propriedades químicas e físicas 
através da introdução de novos grupos ou substituição 
por grupos diferentes. 
50 
4.2. PROCESSOS ESPECIAIS DE 
MODIFICAÇÃO MOLECULAR 
a. Alterações que aumentam ou diminuem as dimensões e a 
flexibilidade de uma molécula: 
 
 Fechamento e abertura de anel; 
 Formação de homólogos mais altos e mais baixos; 
 Introdução de ligações duplas; 
 Introdução de centros opticamente ativos; 
 Introdução, retirada ou substituição de grupos volumosos. 
4.2. PROCESSOS ESPECIAIS DE 
MODIFICAÇÃO MOLECULAR 
b.Alterações das propriedades químicas e físicas através da 
introdução de novos grupos ou substituição por grupos 
diferentes: 
 
 Substituição isostérica; 
 Mudança de posição ou orientação de determinados grupos; 
 Introdução de grupos alquilantes; 
 Modificação visando a inibição ou promoção de estados eletrônicos diversos. 
4.2. PROCESSOS ESPECIAIS DE 
MODIFICAÇÃO MOLECULAR 
a.Alterações que aumentam ou diminuem as dimensões e a 
flexibilidade de uma molécula: 
 
 Fechamento e abertura de anel; 
 Formação de homólogos mais altos e mais baixos; 
 Introdução de ligações duplas; 
 Introdução de centros opticamente ativos; 
 Introdução, retirada ou substituição de grupos volumosos. 
FECHAMENTO E ABERTURA DO ANEL 
54 
N
N
N
N
O
H
H2N
O
OH OH
OH
N
N
N
N
O
H
H2N
O
OH
Aciclovir
Guanosina 
55 
O aciclovir (Zovirax), descoberto, em 1977, nos laboratórios 
Welcome, EUA, por Gertrude Elion e colaboradores, é um derivado 
purínico sintético, obtido por simplificação molecular ou abertura 
de anel (processo especial de modificação molecular) da guanosina é 
empregado até hoje, com sucesso, no tratamento do Herpes sp. 
O aciclovir-trifosfato atua como inibir específico da DNA-
polimerase do vírus herpes, evitando a posterior síntese deDNA 
viral sem afetar os processos celulares normais. 
Inibe a replicação do vírus. 
FECHAMENTO E ABERTURA DO ANEL 
56 
S
N Cl
N
S
N Cl
N
N
CH3
CLORPROMAZINA
PROCLORPERAZINA
Proclorperazina 
 Profilaxia e tratamento das vertigens associadas às doenças que 
afetam o sistema vestibular, como as labirintites e a Doença de 
Menière; 
 Profilaxia e tratamento de náuseas e vômitos induzidos por 
radioterapia; 
 Tratamento de náuseas e vômitos durante a gravidez. 
 
57 
 Difícil prever o resultado na potência e tipo de 
 atividade. 
 Diminui a flexibilidade da molécula; 
 Pode aumentar a interação com o receptor; 
 Quanto mais flexível for a molécula do fármaco, mais 
facilmente ele pode interagir com outros receptores e 
produzem outras respostas biológicas (efeitos 
adversos); 
 Estruturas rígidas tem síntese mais complexa; 
 
 
58 
REFLEXÃO 
 Para fazer curta e objetiva, uma história longa e complexa, menciono que mais do 
que 90% dos fármacos sintéticos são cíclicos (exceção que pode ser citada 
metformina), i.e. possuem em suas estruturas químicas pelo menos um ciclo, sendo 
que destes, em sua esmagadora maioria são policíclicos e aromáticos, geralmente 
multisubstituídos e em sua maioria heterocíclicos. Assim sendo, a química de 
heterocíclicos é imprescindível ao ensino de profissionais de nível superior para 
atuarem nesta área, tanto o estudo de suas propriedades, métodos de síntese e 
reatividade. Tomara que ainda seja assim nas grades curriculares dos cursos de 
Química e Farmácia do País, como era quando fui estudante de Farmácia (será?). 
(Prof. Elizer Barreiro – UFRJ) 
 
59 
HOMOLOGAÇÃO 
 Homólogos: moléculas que diferem umas das outras somente 
por um grupo metilênico (CH2). 
 Em uma série homóloga o aumento contínuo da cadeia alquílica 
ou de unidades metilênicas aumenta a parte hidrofóbica da 
molécula. 
 Curvas com atividade máxima são as mais comuns, presume-se 
que reflete a existência de um coeficiente de partição (P) ótimo, 
associado à facilidade de atravessar as membranas biológicas. 
HOMOLOGAÇÃO 
1. A curva mais comum é parabólica, o pico de atividade máxima corresponde 
a um dado valor de número n de átomos de carbono. 
2. A atividade pode aumentar, sem nenhuma regra particular, com o número 
de átomos de carbono. 
3. A atividade pode alternar com o número de átomos de carbono. 
4. A atividade primeiro aumenta com o número de carbono e depois alcança 
um “plateau”. 
5. A atividade pode também decrescer regularmente, começando com o 
primeiro da série. 
6. Inversão da atividade farmacológica acompanha o número de átomos de 
carbono. 
 
 
 
INTRODUÇÃO DE DUPLA LIGAÇÕES 
 Pode originar um composto com atividade biológica 
diferente daquela apresentada pelo composto saturado. 
1. Modificação da estereoquímica. 
2. Alteração das propriedades físico-químicas 
O
HO
C O
HOH2C
OH
O
HO
C O
HOH2C
OH
CORTISOL PREDNISOLONA
INTRODUÇÃO DE CENTROS OPTICAMENTE 
ATIVOS 
O2N CH
OH
CH
CH2OH
C
O
CHCl2
CLORANFENICOL
 Modificando-se a estereoquímica da molécula do fármaco, pode-se 
alterar, às vezes drasticamente, sua atividade farmacológica. Como 
exemplo dos 4 isômeros do cloranfenicol, somente a forma D-(-)-treo é 
ativa. 
INTRODUÇÃO DE GRUPOS VOLUMOSOS 
 Freqüentemente a introdução de grupos volumosos é 
utilizada para transformar agonistas em antagonistas. 
 
 Exemplo: isoprenalina (β-adrenérgico) e propranolol 
(bloqueador β-adrenérgico, causando bloqueio do 
estímulo cardíaco) 
64 
 Os β-bloqueadores adrenérgicos constituem uma classe terapêutica que 
apresenta como mecanismo de ação comum o bloqueio dos receptores beta-
adrenérgicos. 
 O sistema nervoso simpático, o principal alvo da atividade β-bloqueadora, é 
uma das vias centrais da fisiopatologia da hipertensão arterial. Assim, o uso de 
β-bloqueadores para o tratamento da hipertensão arterial surge como opção 
terapêutica. 
 O bloqueio dos receptores β1 adrenérgicos cardíacos causa redução da 
frequência cardíaca e da contratilidade, com a consequente redução do débito 
cardíaco. 
 
65 
INTRODUÇÃO DE GRUPOS VOLUMOSOS 
 Introdução de um grupo ao composto protótipo para 
aumentar a interação com o alvo terapêutico 
 
66 
O
N
N
O
CH
O
CO2H
O
N
N
O
CH
O
CO2H
N
SN
H
O
R
O
COOH
 INTRODUÇÃO DE GRUPOS VOLUMOSOS 
N
SN
H
O
O
COOH
O
O
metoxicilina67 
Penicilinas 
 
 Impedem a biossíntese da parede celular bacteriana pela 
inibição irreversível da enzima transpeptidase. 
 Transpeptidase: enzima responsável pela formação do 
peptideoglicano, estrutura que confere rigidez e forma à parede 
celular bacteriana. 
68 
69 
Resistência Bacteriana 
 A resistência bacteriana pode ser definida como um conjunto de mecanismos de 
adaptação das bactérias contra os efeitos nocivos ou letais aos quais estão sendo 
expostas. 
 Um dos primeiros e mais efetivos mecanismos de resistência bacteriana conhecidos é a 
produção de β-lactamases, que são enzimas que catalisam a hidrólise do anel β-
lactâmico, inativando o antimicrobiano e impedindo, assim que ele apresente atividade 
contra as enzimas responsáveis pela síntese da parede celular bacteriana. 
 Os β-lactâmicos representam a classe de antimicrobianos mais utilizada clinicamente, 
sendo composta por: penicilinas, cefalosporinas, monobactâmicos e carbapenêmicos. 
 
70 
 O principal mecanismo de resistência bacteriana aos antibióticos β-lactâmicos 
é através da produção de enzimas que apresentam grupos nucleofílicos (em 
geral, resíduos de serina) capazes de promover a abertura do anel β-lactâmico. 
 Neste caso, a modificação molecular responsável pelo aumento de resistência 
às β-lactamases foi a introdução de grupamentos volumosos no carbono α ao 
carbono carbonílico da cadeia lateral em penicilinas semi-sintéticas (meticilina, 
oxacilinas), que impedem o acesso dos antibióticos ao sítio ativo da enzima β-
lactamase por impedimento estérico. 
71 
INTRODUÇÃO DE GRUPOS VOLUMOSOS 
PENICILINAS RESISTENTES À β-LACTAMASES 
N
SN
COOH
O
O
O
H
R
R'
R R’ 
OXACILINA H H 
CLOXACILINA Cl H 
FLUCLOXACILINA Cl F 
72 
 Penicilinas resistentes à inativação pela β-lactamase: 
Possuem grupos volumosos (anéis aromático orto-
dissubstituídos) ligados diretamente à carbonila amídica 
da cadeia lateral, o que causa impedimento estérico na 
interação com a β-lactamase. 
73 
INIBIDORES DE β-LACTAMASES 
 
 Duas estratégias bacterianas têm sido utilizadas para superar a resistência dos β-
lactâmicos à β-lactamase. A primeira é a modificação da estrutura do antibiótico de 
forma que não haja mais substrato para a enzima hidrolisar, e a segunda pela inibição 
da enzima por um composto que seja estruturalmente relacionado ao substrato β-
lactâmico. 
 Os inibidores de β-lactamase são estruturalmente semelhantes às penicilinas, retendo a 
ligação amida do grupo β-lactâmico, mas possuem uma cadeia lateral modificada. Tais 
aspectos estruturais permitem aos inibidores ligar-se irreversivelmente às β-lactamases 
como substratos suicidas, mantendo-as inativas. Atualmente, três inibidores de β-
lactamase são frequentemente usadas na clínica médica, sulbactam, tazobactam e ácido 
clavulânico. 
 
 
74 
75 
PROCESSOS ESPECIAIS DE 
MODIFICAÇÃO MOLECULAR 
b.Alterações das propriedades químicas e físicas através daintrodução de novos grupos ou substituição por grupos 
diferentes: 
 
 Substituição isostérica; 
 Mudança de posição ou orientação de determinados grupos; 
 Introdução de grupos alquilantes; 
 Modificação visando a inibição ou promoção de estados eletrônicos 
diversos. 
SUBSTITUIÇÃO ISOSTÉRICA 
 LANGMUIR (1919): compostos ou grupos de átomos que têm número e 
arranjo idêntico de elétrons apresentam propriedades físicas semelhantes. 
 A esses compostos chamou de isósteros, e o estudo desses arranjos 
eletrônicos de moléculas recebeu o nome de isosterismo. 
 Exemplos: nitrogênio molecular e monóxido de carbono (N2 e CO) 
 óxido nitroso e dióxido de carbono (N2O e CO2) 
Propriedades N2O CO2 
Viscosidade/20º 
Densidade 
Índice de refração 
Constante dielétrica 
Solubilidade em álcool a 10º 
1,48 x 10-6 
0,856 
1,193 
1,593 
3,250 
 
1,48 x 10-6 
0,858 
1,190 
1,582 
3,130 
SUBSTITUIÇÃO ISOSTÉRICA 
 GRIMM (1925): ampliou o conceito de isosterismo com a Lei do Deslocamento do 
Hidreto – “a adição de um átomo de hidrogênio com seu elétron solitário a outro 
átomo resulta no que se convencionou chamar pseudo-átomo, algumas das 
propriedades físicas desse pseudo-átomo são análogas às do átomo que apresenta um 
elétron a mais do que aquele do qual o pseudo-átomo proveio” 
 Exemplo: HF e Ne 
ISÓSTEROS SEGUNDO GRIMM 
Total de elétrons 6 7 8 9 10 11 
C N 
CH 
O 
NH 
CH2 
F 
OH 
NH2 
CH3 
Ne 
FH 
OH2 
NH3 
CH4 
FH2
+ 
Na+ 
OH3
+ 
NH4
+ 
 
SUBSTITUIÇÃO ISOSTÉRICA 
 ERLENMEYER (1932): átomos, íons ou moléculas em que 
camadas periféricas de elétrons podem ser consideradas idênticas 
 
 
Átomos e grupos de átomos com o mesmo número de elétrons periféricos 
Elétrons periféricos 4 5 6 7 8 
N+ 
P+ 
S+ 
As+ 
Sb+ 
P 
As 
Sb 
 
S 
Se 
Te 
PH 
Cl 
Br 
I 
SH 
PH2 
ClH 
BrH 
IH 
SH2 
PH3 
 
SUBSTITUIÇÃO ISOSTÉRICA 
 Atualmente considera-se isósteros também os grupos 
que possuem configurações estéricas e eletrônicas 
semelhantes, a despeito do número de elétrons 
compreendidos. 
 Exemplo: grupos carboxilato e sulfamido. 
ISOSTÉROS 
 No sentido mais amplo o termo isóstero pode ser aplicado a 
grupos que apresentem meramente semelhanças nas camadas 
eletrônicas externas ou, mais restritamente, a grupos com 
localização semelhante de regiões de densidade eletrônica alta ou 
baixa em moléculas de tamanhos e formatos semelhantes . 
 
 Bioisóstero (Friedman) – “compostos que preenchem a mais 
ampla definição de isósteros e têm o mesmo tipo de atividade 
biológica”, mesmo que antagônica. 
CLASSIFICAÇÃO DOS ISÓSTEROS 
 Isósteros clássicos: são aqueles abrangidos pelas definições de Langmuir, 
Grimm e Erlenmeyer. 
a) Átomos e grupos monovalentes: F, Cl, Br, CH3, CH3, NH2, OH, SH, PH2 
b) Átomos e grupos divalentes: O, S, NH, CH2 
c) Átomos e grupos trivalentes: CH, N, Sb, As, P 
d) Átomos e grupos tetravalentes: C, N+, P+, Sb+, As+ 
e) Equivalentes anelares: pirrol, furano, tiofeno, benzeno 
 
 Isósteros não-clássicos: são aqueles que substituídos em uma molécula dão 
origem a um composto com disposição estérica e eletrônica e configuração 
eletrônica semelhantes às do composto matriz. 
ISÓSTEROS 
 São utilizados na 
otimização de protótipos 
mudando as características 
em aspectos como 
tamanho, polaridade, 
distribuição eletrônica e 
ligação. 
 
 
 
83 
N
N
O
O
H
H
H
N
N
O
O
H
H
F
URACILA FLUORURACIL
N
NR'
R''
O
O
O
H
R
N
NR'
R''
O
O
S
H
R
BARBITÚRICOS TIOBARBITÚRICOS
MUDANÇA NA POSIÇÃO DOS SUBSTITUINTES 
 A atividade antiarrítmica de uma série de benzopiranos é 
melhor quando o grupo sulfamido está na posição 7. 
84 
O
NR
O
MeSO2NH
6
7
8
AGENTES ALQUILANTES 
 São compostos altamente eletrofílicos que reagem com 
nucleófilos presentes nas biomacromoléculas, como DNA e 
enzimas. 
AGENTES ALQUILANTES 
 Agentes Alquilantes 
 
 Nucleófilos 
 
:N
Cl
Cl
R
O
N
H
MOSTARDAS NITROGENADAS
EPÓXIDOS
AZIRIDINAS
P
O
O OH
OR
_
FOSFATO
NH2R
AMINO
SH
SULFIDRILA
OH
HIDROXILA
R C
O
O
_
CARBOXILA
N
N
H
IMIDAZOL
87 
 Os agentes alquilantes formam ligações cruzadas com os filamentos de 
DNA impedindo sua replicação e com isso destroem as células em repouso 
ou em processo de divisão ativa. 
 
 O principal sítio de alquilação no DNA é a posição N7 da guanina, porém 
outras bases podem ser menos extensivamente alquiladas, como a adenina 
nas posições N1 e N3, a citosina no N3 e a guanina no O6, assim como 
grupos fosfatos e proteínas associadas ao DNA. 
88 
MODIFICAÇÃO VISANDO A INIBIÇÃO OU 
PROMOÇÃO DE ESTADOS ELETRÔNICOS DIVERSOS 
 Determinados grupos químicos produzem dois efeitos 
eletrônicos importantes: indutivo e conjugativo. Estes efeitos 
podem alterar profundamente as propriedades físicas e químicas 
da molécula e por isso podem alterar a sua atividade biológica. 
 
89 
PENICILINA RESISTENTE AO SUCO GÁSTRICO 
N
S
COOH
H
N
H
C
O
O
CH2 ..
N
S
COOH
H
N
H
C
O
O
CH2 ..O
BENZILPENICILINA
 FENOXIMETILPENICILINA
 A característica principal da fenoximetilpenicilina, 
que a distingue da benzilpenicilina, é a resistência à 
inativação pelo suco gástrico. 
 Penicilinas resistentes à inativação em meio ácido: 
Possuem grupos retiradores de elétrons na cadeia 
lateral, prevenindo o rearranjo. 
91 
92 
N
S
COOH
H
N
H
C
O
O
R ..
N
S
O
N
COOH
R
O..
H
NH
S
O
N
COOH
R
O
93 
 Penicilinas resistentes a ácido – apresentam um 
grupamento eletronegativo na cadeia lateral, impedindo 
o rearranjo ácido. 
 Fenoximetilpenicilina, ampicilina e amoxicilina são 
penicilinas de administração oral, por serem resistentes 
à ácido. 
94 
4.3. EXPLORAÇÃO DOS EFEITOS COLATERAIS 
95 
N
N
S OO
CH3
N
HN
O
N
N
CH3
CH3
O
CH3
SILDENAFIL
NH2
SO2NH2
N
NH
S
Cl
H2NO2S
O2
SULFANILAMIDA CLOROTIAZIDA
S
N
H3C
NMe2
S
N
Me2N
Cl
PROMETAZINA CLORPROMAZINA
 A prometazina (anti-histamínico) apresentava efeito sedativo, sua 
estrutura foi modificada para aumentar esse efeito; 
 Observou-se que a sulfanilamida apresentava efeito diurético; 
 Sildenafil planejado como vasodilatador para o tratamento da 
angina e hipertensão. 
96 
4.4. ENSAIOS DE PRODUTOS 
INTERMEDIÁRIOS 
N
N
HN
S
NH2
N
NHNH2O
ISONIAZIDATIOSEMICARBAZONA
4.5. ANÁLOGOS, PRÓ-FÁRMACO E 
LATENCIAÇÃO DE FÁRMACOS 
 O termo pró-droga ou pró-fármaco é dado a um composto 
farmacologicamente inativo que é convertido em uma droga ou 
fármaco ativo através da biotransformação metabólica. 
 
 A conversão do pró-fármaco no fármaco pode ocorrer antes da 
absorção, durante a absorção, depois da absorção ou em algum sítio 
específico. 
 
98 
LATENCIAÇÃO DE FÁRMACOS 
 É o processo de obtenção de pró-fármacos, consiste em 
converter mediante modificação química, um composto 
biologicamente ativo em forma de transporte inativo que após ataque 
enzimático, libertará o fármaco ativo. 
LATENCIAÇÃO São compostos inativos mas que são convertidos no 
organismo na forma ativa. 
 
99 
N
N
N
N
SH
+
N
N
GS
N
O
Me
O
N
N
N
N
S
N
NN
O
Me
O
H
H
GS
AZATIOPRINA
MERCAPTOPURINA6
_
 A 6-mercaptopurina é um imunossupressor, entretanto é 
eliminada rapidamente do organismo. O pró-fármaco azatioprina 
é lentamente convertida na 6-mercaptopurina pela ação da 
glutationa. 
100 
ANÁLOGOS, PRÓ-FÁRMACO E LATENCIAÇÃO DE 
FÁRMACOS – FORMAÇÃO DE ÉSTERES 
1. Presença de esterases; 
2. Possibilidade de preparar derivados ésteres com diferentes 
graus de lipofilidade e hidrofilidade; 
3. Possibilidade de obtenção de ésteres com diferentes 
estabilidades através da manipulação apropriada de fatores 
estéricos e eletrônicos. 
 
101 
DROGA – OH → DROGA -X 
 
 
 
X Efeito da solubilidade na água 
 
 
DIMINUI 
 
 
AUMENTA 
 
 
AUMENTA 
 
 
AUMENTA 
 
 
AUMENTA 
AUMENTA 
102 
C
O
R
CH2N
H
CH3
CH3C
O
C
O
CH2CH2COO
N
C
O
H
C
O
PO3
__
C
O
CH2SO3
_
 
Objetivos da Latenciação dos Fármacos 
 
1. Alterar a solubilidade 
2. Melhorar a absorção e distribuição 
3. Atuação em um sítio específico 
4. Diminuir problemas de instabilidade 
5. Alterar a duração da ação 
6. Diminuir a toxicidade 
7. Melhorar a aceitação do paciente 
8. Diminuir problemas de formulação 
103 
AUMENTAR A SOLUBILIDADE NA ÁGUA 
 A prednisolona e a metilprednisolona são fármacos corticosteróides 
pouco solúveis em água, para determinadas formulações é necessário 
converte-las em formas solúveis na água e isso é feito através da 
latenciação, formando ésteres. 
 
104 
O
HO
HO
O
OH
H
O
HO
HO
O
O
H
P
O
ONa
_
+
ONa
_
+
PREDNISOLONA FOSFATO DE PREDNISOLONA
 
105 
O
HO
HO
O
OH
CH3
O
HO
HO
O
O
O
O
ONa
METILPREDNISOLONA SUCCINATO SÓDICO DE METILPREDNISOLONA
+
CH3
MELHORAR ABSORÇÃO E DISTRIBUIÇÃO 
 A ampicilina é um antibiótico β-lactâmico que é pouco absorvido 
quando administrado via oral, somente 40% do fármaco é 
absorvido. O aumento da solubilidade em lipídios pode 
favorecer a absorção. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 A bacampicilina é absorvida de 98-99% e a ampicilina é liberada 
após 15 minutos. Em virtude da excelente absorção da 
bacampicilina somente a metade ou um terço da bacampicilina é 
administrada. 
106 
 
107 
O
N
N
S
O
COOH
NH2 H
O
N
N
S
O
C
NH2 H
O
O
O
OCH2CH3
CH3
O
N
N
S
O
C
NH2 H
O
O OH
CH3
O
N
N
S
O
COOH
NH2 H
Latenciação
Ampicilina
Bacampicilina 
Esterases 
+
CH3CH2OCOOH (CH3CH2OH CO2)+
Esterases
+ H3C
O
H
LIBERAÇÃO EM UM SÍTIO ESPECÍFICO 
 Progabide é uma base de Schiff, aumenta a solubilidade em 
lipídios, atravessa mais facilmente a barreira hematoencefálica e 
chegando no SNC sofre hidrólise. 
 
108 
H2N COOH
Ácido gamabutírico
N
O
NH2
Progabide
DIMINUIR A INSTABILIDADE 
 O éster homosuccinato propranolol foi preparado para bloquear 
a formação do glicuronídeo, atingindo concentrações oito vezes 
mais altas que o propranolol 
 
109 
O CH2CHCH2N
OR H R = H Propranolol
R = C
O
CH2CH2COOH
PROLONGAR A AÇÃO 
 A estratégia comum na síntese das drogas de liberação lenta é 
preparar um éster com grande cadeia alifática, porque são 
hidrolisados lentamente 
 
 Administrado via intramuscular e sua atividade antipsicótica 
continua por um mês. 
110 
F C
O
CH2CH2CH2 N
OR
Cl
R = H Haloperidol
R = C
O
(CH2)8CH3 Decanoato de haloperidol
DIMINUIR A TOXICIDADE 
 
111 
N N
N
N
Metenamina
SO3
SO3
O
O
Sb
O
O
SO3
SO3
_
_
_
_
_
Estibofeno
MELHORAR A ACEITAÇÃO DO PACIENTE 
 É comum preparar pró-fármacos com a finalidade de fazer o paciente aceitar 
o medicamento ou consentir na sua administração por reduzir ao mínimo os 
problemas com odor, sabor, eliminar a dor no local da injeção e diminuir a 
irritação gastrintestinal. 
 
 São insolúveis em água e por isso isentos do sabor amargo do 
cloranfenicol. 
112 
O2N CH
OH
CH N
H
CH2OH
C
O
CHCl2
Cloranfenicol
O2N CH
OH
CH
CH2OCO(CH2)14CH3
N
H
C
O
CHCl2
Palmitato de cloranfenicol
4.5. PLANEJAMENTO RACIONAL 
 O QUE ACONTECE QUANDO UMA 
INDÚSTRIA FARMACÊUTICA OU UM GRUPO 
DE PESQUISA DE UMA UNIVERSIDADE 
INICIA UM NOVO PROJETO PARA A 
DESCOBERTA DE UM NOVO FÁRMACO. 
113 
PLANEJAMENTO RACIONAL 
 Escolha da doença 
 QUAIS CRITÉRIOS UMA INDÚSTRIA 
FARMACÊUTICA UTILIZA PARA DEFINIR A 
DOENÇA PARA QUAL SERÁ PLANEJADO UM 
NOVO FÁRMACO ? 
 
 DOENÇAS PARA AS QUAIS HÁ 
NECESSIDADE DE NOVOS FÁRMACOS? 
 
 FATORES ECONÔMICOS? 
114 
PLANEJAMENTO RACIONAL 
 
 
 
DEPOIS DA ESCOLHA → CIÊNCIA 
115 
PLANEJAMENTO RACIONAL: 
CONHECIMENTOS NECESSÁRIOS 
1. Local e mecanismo de ação dos fármacos; 
2. Relação qualitativa e quantitativa entre estrutura química 
e atividade farmacológica; 
3. Receptores de fármacos e topografia dos receptores; 
4. Modo de interação fármaco-receptor; 
5. Efeitos farmacológicos de grupos químicos específicos; 
6. Parâmetros físico-químicos relacionados com a estrutura 
do fármaco; 
7. Diferenças citológicas e bioquímicas entre parasitos e 
mamíferos. 
116 
Descobrimento, Planejamento e 
Desenvolvimento de Fármacos 
 ESTÁGIOS 
1. Descobrimento do Fármaco – encontrando o protótipo: 
 Escolha da doença 
 Escolha da molécula alvo do fármaco 
 Identificar os bioensaios 
 Encontrar o composto protótipo 
 Isolar e purificar o composto protótipo, se necessário 
 Identificar a estrutura do composto protótipo, se 
necessário 
117 
PLANEJAMENTO RACIONAL 
 Escolha da molécula alvo do fármaco 
 Depois de definida a área terapêutica, o próximo passo é 
identificar a molécula alvo (receptor, enzima, ácido 
nucléico). Se um fármaco ou veneno produz um efeito 
biológico, deve existir uma molécula alvo para o agente no 
organismo (Receptor). 
 Entender como a macromolécula (molécula alvo) está 
envolvida em uma em uma determinada doença é 
fundamental (Processo fisiológico-bioquímico) 
118 
PLANEJAMENTO RACIONAL 
 Conhecendo-se a estrutura do bioreceptor, eleito como alvo terapêutico 
adequado para o tratamento de uma patologia, pode-se, por 
complementaridade molecular, “desenhar” uma molécula capaz de interagir 
eficazmente com este receptor, permitindo seu planejamento estrutural. 
 Esta estratégia de desenho planejado de bioligantes, geralmente emprega 
técnicas de química computacional (computer assisted drug desing, CADD), 
onde a modelagem molecular é ferramenta extremamente útil. 
 
119 
Modelagem Molecular 
 Ela tem se firmado como uma ferramenta indispensável não 
somente no processo de descoberta de novos fármacos, mas também 
na otimização de um protótipo já existente ou obtido pelo próprio 
estudo de modelagem molecular. 
120 
Modelagem Molecular 
 A modelagem molecular fornece informações importantes para o 
processo de descoberta de fármacos. 
 Ela permite a obtenção de propriedades específicas de uma 
molécula que podem influenciar na interação com o receptor. 
 Como exemplos, podemos citar o mapa de potencial eletrostático, o 
contorno da densidade eletrônica e a energia e os coeficientesdos 
orbitais de fronteira HOMO (Highest Occupied Molecular Orbital) e do 
LUMO (Lowest Unoccupied Molecular Orbital) etc. 
121 
Modelagem Molecular 
 Outras informações importantes também podem ser obtidas a partir 
da comparação estrutural entre diferentes moléculas, o que pode 
permitir a geração de um índice de similaridade que pode ser 
correlacionado com a atividade farmacológica. 
 A modelagem molecular também permite a visualização 
tridimensional (3D) do complexo fármaco-receptor e fornece 
informações sobre os requisitos estruturais essenciais que permitem 
uma interação adequada do fármaco no seu sítio receptor. 
 Esta ferramenta também tem o potencial de planejar teoricamente 
novas moléculas que satisfaçam as propriedades eletrônicas e 
estruturais para um perfeito encaixe no sítio receptor 122 
Modelagem Molecular 
 Um programa de modelagem molecular permite a representação, 
visualização, manipulação e determinação de parâmetro 
geométricos (comprimento e ângulo de ligação) e eletrônicos 
(energia dos orbitais de fronteira, momento de dipolo, potencial de 
ionização, etc.) de uma molécula isolada, além de realizar estudos 
em macromoléculas (proteínas) e complexos fármaco–receptor. 
123 
PLANEJAMENTO RACIONAL 
 Entretanto, quando a estrutura do bioreceptor não é 
conhecida, pode-se utilizar como “modelo” molecular seu 
agonista ou substrato natural, que adequadamente 
modificado pode permitir a construção molecular de novos 
inibidores enzimáticos, novos antagonistas ou agonistas de 
receptores, dependendo da necessidade definida pela 
escolha do alvo terapêutico. 
 
124 
PLANEJAMENTO RACIONAL 
 Escolha da molécula alvo do fármaco 
 O grupo de pesquisadores deve definir se deve planejar um 
agonista ou um antagonista de um determinado receptor 
 
 Ou se deve planejar um inibidor de uma determinada 
enzima. 
125 
PROCESSO PARA O PLANEJAMENTO 
RACIONAL DO FÁRMACO 
 Entendimento da doença em termos de mecanismos 
fisiológicos/bioquímicos; 
 
 Definição de biopolímeros que controlem a doença; 
 
 Determinação da estrutura tridimensional dos 
biopolímeros; 
 
 Desenvolvimento de moléculas inibidoras ou 
mimetizadoras de sistemas biológicos. 
126 
PLANEJAMENTO RACIONAL 
 Escolha da molécula alvo do fármaco 
ALVOS RECENTEMENTE DESCOBERTOS 
 Caspases são um grupo de proteases que catalisam a 
hidrólise de importantes proteínas celulares. Caspases são 
essenciais na apoptose celular, um dos principais tipos de 
morte celular programada durante o desenvolvimento e em 
outras fases da vida adulta. Algumas caspases também são 
necessárias no sistema imune, para a maturação das 
citocinas. Falhas na apoptose são uma das contribuições 
principais para o desenvolvimento de tumores e doenças 
auto-imunes; somando-se isto à apoptose indesejada que 
ocorre na isquemia ou mal de Alzheimer, despertou-se 
rapidamente interesse nas caspases como alvos 
terapêuticos desde que foram descobertas em meados da 
década de 90. 
127 
PLANEJAMENTO RACIONAL 
 Escolha da molécula alvo do fármaco 
ALVOS RECENTEMENTE DESCOBERTOS 
 Entendendo como essas enzimas atuam, é possível 
produzir novas terapias para uma variedade de doenças: 
 
 Agentes que promovam a atividade das caspases e leve 
a uma morte celular mais rápida é útil no tratamento de 
doenças como câncer, doenças auto-imunes ou infecções 
virais. 
 Agentes que inibam as caspases e reduzam a 
prevalência da morte celular proporciona novos 
tratamentos para traumas, doenças degenerativas e 
derrames. 
128 
ALVOS RECENTEMENTE DESCOBERTOS 
INIBIDORES SELETIVOS DAS CASPASES 
S
O
OO
N
O
H
CO2H
H
H2N
O
OH
CO2H
ÁCIDO ASPÁRTICO
H
N
O
S
NAcHN
O
O
HO2C
O
O
OHNH
H
129 
 
 PLANEJAMENTO RACIONAL 
 Escolha da molécula alvo do fármaco 
Especificidade da molécula alvo e seletividade dentro do organismo 
 Um inibidor enzimático deve inibir somente a enzima alvo. 
 Agonistas/antagonistas devem interagir com um tipo 
específico de receptor (ex. receptores adrenérgicos). 
 Procura-se um alto nível de especificidade (isoenzimas, 
subtipos de receptores, especificidade para tecidos e 
orgãos) 
130 
PLANEJAMENTO RACIONAL 
 Encontrar o COMPOSTO PROTÓTIPO 
 Desde que a molécula alvo e os ensaios foram escolhidos o 
próximo estágio é encontrar o COMPOSTO PROTÓTIPO 
– composto que possui a atividade farmacológica desejada; 
 O nível de atividade pode não ser muito alta, pode produzir 
efeitos indesejáveis, mas o composto protótipo é o ponto de 
partida para os processos de planejamento e de 
desenvolvimento de fármacos ; 
 Existem vários caminhos pelos quais um composto 
protótipo pode ser descoberto. 
131 
PLANEJAMENTO RACIONAL 
 Encontrar o COMPOSTO PROTÓTIPO 
 Síntese combinatória (diferente da Síntese Orgânica tradicional que objetiva a 
preparação e isolamento de cada composto individualmente, a Química 
Combinatória sintetiza um conjunto grande de compostos análogos ao mesmo 
tempo, na forma de misturas conhecidas como bibliotecas combinatórias 
(libraries).; 
 CADD (Computer Aided Drug Design, desenho de drogas assistido 
computacionalmente), metodologia que visa determinar distâncias 
interatômicas e densidades eletrônicas de moléculas de interesse biológico, 
estudar o equilíbrio conformacional das biomoléculas definindo as 
conformações potencialmente bioativas, explicar racionalmente as atividades 
farmacológicas de substâncias e definir, confirmar ou descartar hipóteses para 
o mecanismo de ação a nível eletrônico e molecular de diversos fármacos e, 
finalmente, identificar interações específicas entre drogas e receptores, 
definindo os grupamentos farmacofóricos. 
132 
INTERAÇÕES COM O BIORECEPTOR 
133 
1. Inibidores de Enzimas 
 
134 
N
N
N
N
OH
H
N
N
N
N
OH
H
HO
N
N
N
N
OH
H
HO
OH
Hipoxantina Xantina Ácido Úrico
N
N
N
N
OH
H
Alopurinol
XO XO
 
 Alopurinol inibe a xantina-oxidase, a enzima que cataliza a 
conversão da hipoxantina em xantina e a conversão da xantina 
em ácido úrico, reduzindo as concentrações séricas do ácido 
úrico. O oxipurinol, metabólito do alopurinol, também inibe a 
xantina-oxidase. 
135 
 Metildopa – inibidor da dopadescarboxilase, é usado no 
tratamento da hipertensão. Age com antagonista competitivo da 
levodopa. 
 
 
136 
 
 
137 
Metildopa 
138 
2. Antimetabólitos 
 Fluoruracil – análogo da base purínica, incorpora-se ao 
DNA no lugar da timina. Causa supressão da 
biossíntese do DNA normal. 
 
139 
3. Agentes Alquilantes 
 Têm a propriedade de formar intermediários 
extremamente reativos, como íon carbônio. Usados na 
sua maioria como antineoplásicos, planejados para 
alquilar certos grupos presentes em macromoléculas das 
células cancerosas. Vários estudos sugerem que o grupo 
biológico alquilado chave é a base purínica GUANINA. 
 
 
 Prolongamento da ação – ligação covalente. 
140 
141 
4. Antídotos 
 Dimercaprol – antídoto da lewisite 
 Pralidoxima – planejar um antidoto que pudesse 
deslocar o inseticida organofosforado da serina, que é 
uma ligação forte. Observou-se na literatura que a 
hidroxilamina hidrolisava essa ligação. 
142