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INTRODUÇÃO Á TOXICOLOGIA Prof. Dr. Hemerson Iury hemersonufpb@yahoo.com.br UNIVERSIDADE FEDERAL DA PARAÍBA – UFPB DEPTO. DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS – DCF – CAMPUS I – JOÃO PESSOA CURSO: FARMÁCIA CONCEITOS EM TOXICOLOGIA, CONDIÇÕES DE EXPOSIÇÃO, ESPECTROS DE EFEITOS TÓXICOS E INTERAÇÕES QUÍMICAS • Conceito: O estudo dos efeitos adversos de agentes químicos em sistemas biológicos. – Efeito adverso: desequilíbrio biológico – Agente Químico: entidade capaz de desencadear dano ao organismo (toxicante, veneno, droga, fármaco, xenobiótico) - Ambiental, alimentos, medicamentos, ocupacional e social – Sistemas biológicos: Organismos vivos "Toxikon" do grego veneno das flechas Toxicologia 4 • Elementos Fundamentais – Toxicante (elemento químico) – Toxicidade (DL50 / LT / IDA / IBMP) - Depende de fatores como: Dose, tempo de exposição, condições do sistema biológico. – Intoxicação (sinais e sintomas) Toxicologia CONCEITOS EM TOXICOLOGIA • Toxicologia – Ciência que estuda os efeitos nocivos decorrentes da interação das substância químicas com o organismo, sob condições específicas. (CASARETT, 2012) – Ramos da toxicologia: • Química ou analítica; • Experimental; • Clínica; • Ecotoxicologia. Prof. Dr. Hemerson Iury • Toxicologia Descritiva • Toxicologia Mecanística • Toxicologia Regulatória OU • Toxicologia Analítica ou Química • Toxicologia Clinica ou Médica • Toxicologia Experimental • Toxicologia Ambiental INTRODUÇÃO 1.1 – DIVISÃO DA TOXICOLOGIA 7 • Áreas de atuação Toxicologia Áreas da Toxicologia Toxicologia ambiental Toxicologia de medicamentos Toxicologia ocupacional Aspectos Clínico Analítico Legislação Investigação Toxicologia de alimentos Toxicologia social CONCEITOS EM TOXICOLOGIA • Agente tóxico – Entidade química capaz de causar efeitos nocivos a um sistema biológico, alterando seriamente uma função ou levando-o à morte, sob certas condições de exposição. (OGA et al., 2008) Classificação: •Mecanismo de ação; Ex.: Agentes metemoglobinizantes. •Origem; Ex.: Vegetal. •Estado físico; Ex.: Gases. •Estrutura química; Ex.: Organofosforados. •Uso; Ex.: Praguicidas. •Órgão-alvo; Ex.: Neurotóxico, hepatotóxicos. •Potencial de toxicidade. Ex.: Muito tóxicos. Praguicida. Prof. Dr. Hemerson Iury CONCEITOS EM TOXICOLOGIA • Veneno – Compostos provenientes de animais, nos quais apresentam função de auto-defesa ou predação. (CASARETT, 2012) – Uso popular: substância ou mistura de substâncias que provoca intoxicação ou morte em baixas doses. – Ex.: veneno de cobras, escorpião, etc. Tityus stigmurus. Prof. Dr. Hemerson Iury CONCEITOS EM TOXICOLOGIA • Droga – Toda substância capaz de modificar ou explorar o sistema fisiológico ou estado patológico, utilizada com ou sem intuito de benefício para o organismo receptor. (OGA et al., 2008) – Ex.: Tabaco, maconha. Prof. Dr. Hemerson Iury CONCEITOS EM TOXICOLOGIA • Xenobiótico – Substância química estranha ao organismo, qualitativa ou quantitativamente. – Ex.: Pb, Hg. Prof. Dr. Hemerson Iury CONCEITOS EM TOXICOLOGIA • Fármaco – Toda substância de estrutura química definida, capaz de modificar ou explorar o sistema fisiológico ou estado patológico, utilizada com o intuito de benefício para o organismo receptor. (OGA et al., 2008) – Ex.: Nicotina, D9 -THC. Prof. Dr. Hemerson Iury CONCEITOS EM TOXICOLOGIA • Antídoto – Agente capaz de antagonizar os efeitos tóxicos de uma substância. (CASARETT, 2012) Flumazenil injetável. – Ex.: Flumazenil, azul de metileno, atropina, BAL, etc. Prof. Dr. Hemerson Iury CONCEITOS EM TOXICOLOGIA • Ação tóxica – Maneira pela qual um agente tóxico desempenha sua atividade sobre as estruturas teciduais. (OGA et al., 2008) Prof. Dr. Hemerson Iury • Toxicidade – Capacidade inerente e potencial de um agente tóxico de causar efeitos nocivos em um organismo vivo. (OGA et al., 2008) CONCEITOS EM TOXICOLOGIA • Risco – Probabilidade estatística de um agente tóxico causar efeitos nocivos em um sistema biológico, sob condições de exposição definidas. (OGA et al., 2008) Prof. Dr. Hemerson Iury CONCEITOS EM TOXICOLOGIA Prof. Dr. Hemerson Iury • Segurança - Probabilidade estatística de um agente tóxico não causar efeitos nocivos em um sistema biológico, sob condições de exposição definidas (contrário de risco). (OGA et al., 2008) CONCEITOS EM TOXICOLOGIA • Intoxicação – Estado patológico causado por substâncias endógenas ou exógenas, caracterizado por desequilíbrio homeostático consequente das alterações bioquímicas. (CASARETT, 2012) – Processo evidenciado por sinais, sintomas ou exames laboratoriais. Prof. Dr. Hemerson Iury CONCEITOS EM TOXICOLOGIA • Classificação das intoxicações: – Intensidade dos efeitos: • Letal • Grave; • Moderada; • Leve. – Condições de exposição: • Aguda; • Sub-aguda; • Crônica. Prof. Dr. Hemerson Iury 19 Fases da Intoxicação TOXICANTE Disponibilidade química I Exposição Vias de introdução TOXICIDADE Biodisponibilidade II Toxicocinética Processo de transporte Absorção Distribuição Biotransformação Eliminação IV Clínica Efeito Nocivo III Toxicodinâmica INTOXICAÇÃO Sinais e sintomas Natureza da ação CONCEITOS EM TOXICOLOGIA • Fase de exposição – A superfície externa ou interna entra em contato com o agente tóxico. Os fatores importantes: via de introdução, características físico-químicas, duração e frequência de exposição, dose ou concentração e suscetibilidade biológica. – Disponibilidade química do agente tóxico: Fração disponível para absorção. Prof. Dr. Hemerson Iury CONCEITOS EM TOXICOLOGIA • Fase toxicocinética – Inclui processos envolvidos na relação entre a disponibilidade química e a concentração do fármaco nos diversos tecidos do organismo. – Absorção, distribuição, armazenamento, biotransformação e excreção. – Biodisponibilidade: Fração disponível para atingir sítio de ação. Prof. Dr. Hemerson Iury CONCEITOS EM TOXICOLOGIA • Fase toxicodinâmica Interação entre as moléculas do agente tóxico e os sítios de ação, específicos ou não. Desequilíbrio homeostático. Prof. Dr. Hemerson Iury CONCEITOS EM TOXICOLOGIA • Fase clínica – Há evidencias de sinais, sintomas ou estado patológico detectável mediante provas diagnósticas, caracterizando os efeitos nocivos provocados pela interação do agente tóxico e o organismo vivo. Aspecto de local acometido por picada de cobra peçonhenta. Prof. Dr. Hemerson Iury CONDIÇÕES DE EXPOSIÇÃO • Condições de exposição: – Via de introdução; – Características físico-químicas do composto; – Duração e freqüência de exposição; – Dose ou concentração; – Suscetibilidade biológica. • Interferem diretamente na etapa de absorção; Prof. Dr. Hemerson Iury CONDIÇÕES DE EXPOSIÇÃO • Via de introdução – Eficiência relativa entre a absorção pelas diversas vias: Respiratória > Intraperitonial > Subcutânea > Intra-muscular > Intradérmica > Oral > Cutânea – Via endovenosa*: efeito mais rápidoe intenso. – Mais importantes: • Oral ( Ato suicida, alimentos, acidentes pediátricos, etc.) • Respiratória e cutânea: (Ocupacional.) Prof. Dr. Hemerson Iury CONDIÇÕES DE EXPOSIÇÃO • Características físico-químicas do composto: – Solubilidade; – Grau de ionização; – Pressão de vapor (volatilidade do composto); – Ponto de ebulição; – Densidade; – Velocidade de evaporação (acetato butílico = 1,0); – Densidade de vapor (ar = 1,0). Importantes para gases e vapores. Prof. Dr. Hemerson Iury CONDIÇÕES DE EXPOSIÇÃO • Duração da exposição: – Aguda, sub-aguda, sub-crônica e crônica. – Ex.: Benzeno: Exposição aguda depressão SNC Exposição crônica mielotoxicidade e carcinogênese Prof. Dr. Hemerson Iury CONDIÇÕES DE EXPOSIÇÃO • Freqüência da exposição: – Intervalo entre doses: Reparo danos teciduais diminuição dos efeitos tóxicos – Efeitos tóxicos crônicos: • Acúmulo; • Efeito irreversível; • Falta de tempo para reparo dos danos. Prof. Dr. Hemerson Iury CONDIÇÕES DE EXPOSIÇÃO • Dose ou concentração: – Quantidade absorvida geralmente proporcional à dose ou concentração de exposição. Prof. Dr. Hemerson Iury CONDIÇÕES DE EXPOSIÇÃO • Suscetibilidade biológica: – Espécie, gênero, raça, idade, estado nutricional, estado patológico; – Intra-espécie: •Hiporreatividade; •Hipereatividade. Curva Gaussiana. Prof. Dr. Hemerson Iury ESPECTRO DE EFEITOS TÓXICOS • Intensidade dos sinais, sintomas: – Leve; – Moderado; – Grave; – Letal. Prof. Dr. Hemerson Iury ESPECTRO DE EFEITOS TÓXICOS • Tempo / freqüência de exposição: – Aguda – altas concentrações, exposição única. – Crônica – baixas concentrações, exposição prolongada. Prof. Dr. Hemerson Iury ESPECTRO DE EFEITOS TÓXICOS • Tempo de aparecimento dos efeitos: – Efeito imediato – sem período de latência; – Efeito retardado – com período de latência. • Nível do sistema biológico: – Local; – Sistêmico (órgão alvo). Prof. Dr. Hemerson Iury ESPECTRO DE EFEITOS TÓXICOS • Reversibilidade de efeitos: – Capacidade de regeneração dos tecidos: ( Ex.: SNC X Fígado) – Efeitos carcinogênicos e teratogênicos: irreversíveis. • Alteração do DNA: – Efeito retardado; – Mais eficaz em exposições crônicas. – Ex.: Aflatoxina B1 . DNA. Prof. Dr. Hemerson Iury ESPECTRO DE EFEITOS TÓXICOS • Genética: Idiossincrasia – Efeito dose-independente e inesperados, causados por deficiências ou erros metabólicos de origem genética. – Ex.: Exposição de indivíduo portador de deficiência de Glicose-6-fosfato- desidrogenase a agente metemoglobinizante. Prof. Dr. Hemerson Iury Fonte: OGA et al., 2008 Prof. Dr. Hemerson Iury ESPECTRO DE EFEITOS TÓXICOS • Doença pré-existente – Efeito por exacerbação – aumento de disfunção pré-existente. – Ex.: Exposição a arsênico por indivíduo nefropata. • Suscetibilidade biológica – Hipossuscetibilidade ou hiporreatividade; – Hipersuscetibilidade ou hiperreatividade. Prof. Dr. Hemerson Iury ESPECTRO DE EFEITOS TÓXICOS • Gravidez: – Teratogenicidade – exposição durante organogênese (3 primeiros meses), gerando malformação celular e tecidual. – Embrio ou fetotoxicidade – exposição de tecidos em desenvolvimento, gerando retardo no crescimento ou defeitos degenerativos (lesão química). Prof. Dr. Hemerson Iury ESPECTRO DE EFEITOS TÓXICOS • Classificação dos efeitos tóxicos: – Efeitos deterministas – Compostos de elevada toxicidade intrínseca (ex.: ácido cianídrico, tolueno, etc). – Efeitos probabilistas – Compostos de atividade embriotóxica, teratogênica e carcinogênica (ex.: benzidina, fuminisinas, etc). – Efeitos imuno-alérgicos (não propriamente tóxicos). Prof. Dr. Hemerson Iury ESPECTRO DE EFEITOS TÓXICOS • Características dos efeitos deterministas: – Dose limiar de efeito; – Efeitos reversíveis; – Curva dose-efeito existente; – Curva dose-resposta existente. Prof. Dr. Hemerson Iury Curva dose - efeito • Aumento do efeito com o aumento da dose, podendo ser utilizado apenas um indivíduo*. Carboxilesteras e % i ni b iç ão Dosagem diária CLORPYRIFOS (mg/kg) Colinesterase Prof. Dr. Hemerson Iury Curva dose – resposta • Aumento da resposta para dado efeito (em percentual de indivíduos), com o aumento da dose administrada. Prof. Dr. Hemerson Iury ESPECTRO DE EFEITOS TÓXICOS • Características dos efeitos probabilistas: – Dose limiar de efeito ausente; – Efeitos irreversíveis (Teratogenocidade e carcinogênese); – Curva dose-efeito ausente; – Curva dose-resposta existente. Prof. Dr. Hemerson Iury ESPECTRO DE EFEITOS TÓXICOS • Características dos efeitos imuno-alérgicos (fase sensibilização): – Efeitos geralmente irreversíveis; – Curva dose-efeito ausente; – Curva dose-resposta existente. Reação alérgica à “hena”. Prof. Dr. Hemerson Iury INTERAÇÕES QUÍMICAS • Efeito aditivo • Efeito sinérgico • Efeito de potencialização • Efeito antagonista Prof. Dr. Hemerson Iury INTERAÇÕES QUÍMICAS • Efeito Aditivo: – Mais comum, somatório de efeitos de compostos de mesmo mecanismo de ação. • Ex.: Intoxicação simultânea por dois organofosforados. • 2 + 3 = 5 Prof. Dr. Hemerson Iury INTERAÇÕES QUÍMICAS • Efeito sinérgico: – O efeito tóxico de substâncias quando expostas simultaneamente é maior ao somatório dos efeitos quando expostas em separado. • Ex.: CCl4 + etanol = efeitos hepatotóxicos. • 2 + 3 = 20 Prof. Dr. Hemerson Iury INTERAÇÕES QUÍMICAS • Efeito de potencialização: – A exposição a uma substância que não leva a efeitos tóxicos aumenta a toxicidade de outra substância, em exposição simultânea a ambas. • Isopropanol + CCl4 = maior efeito hepatotóxico. • 0 + 2 = 10. Prof. Dr. Hemerson Iury INTERAÇÕES QUÍMICAS • Efeito antagonista: – Base para funcionamento de muitos antídotos; – Mecanismos de antagonismo: • Químico ou inativação ( Ex.: BAL e Pb); • Funcional ( Ex.: barbituricos, vasodilatador e norepinefrina, vasoconstrictor); • Fisiológico ( Ex.: epinefrina, simpático e acetilcolina, parassimpático); • Disposicional (Ex.: fenobarbital e anestésicos gerais inalatórios – tolerância cruzada); • Receptor (Ex.: Naloxona e morfina, atropina e organofosforados). Prof. Dr. Hemerson Iury TOLERÂNCIA • Def.: Diminuição da resposta a agente químico, decorrente de exposição anterior a este ou outro composto, estruturalmente relacionado ou não. • Tolerância cruzada – Def.: Diminuição da resposta a agente químico, decorrente de exposição anterior a outro composto, estruturalmente relacionado ou não. – Ex.: Barbitúricos entre si. – Ex.: Etanol, barbitúricos e anestésicos inalatórios entre si. Prof. Dr. Hemerson Iury TOLERÂNCIA – Mecanismos: • Tolerância metabólica ou disposicional; • Tolerância farmacodinâmica ou tissular; Prof. Dr. Hemerson Iury TOLERÂNCIA – Tolerância metabólica ou disposicional: • Def.: Alterações nas propriedadesfarmacocinéticas do agente, no organismo, de forma que apenas concentrações reduzidas chegam aos locais de ação. (OGA et al., 2008) • Ex.: Fenobarbital – indutor CYP2B. Prof. Dr. Hemerson Iury TOLERÂNCIA – Tolerância farmacodinâmica ou tissular: • Def.: Alterações nos tecidos biológicos devidas à presença de uma droga ou fármaco, após exposição única ou repetida, que se manifesta por uma resposta diminuída para uma mesma concentração no sítio de ação. • Mecanismos ainda mal conhecidos; • Ex.: Benzodiazepínicos. Prof. Dr. Hemerson Iury TOLERÂNCIA – Tolerância farmacodinâmica ou tissular: • Taquifilaxia ou Tolerância aguda: – Def.: Tolerância farmacodinâmica que se desenvolve rapidamente após exposição por curto período de tempo, a uma ou poucas doses do fármaco ou droga. (CASARETT, 2012) – Ex.: Alucinógenos, barbitúricos. Prof. Dr. Hemerson Iury BIBLIOGRAFICA RECOMENDADA • KLAASEN, C.D. WATKINS, J.B.; DOULL, J.; Fundamentos em Toxicologia de Casarett e Doull the basic Science of Poisons. Seguda Edição, McGraw-Hill, ARTMED, 2012. • AMDUR, M.O.; DOULL, J.; KLAASEN, C.D. Casarett and Doull’s Toxicology: the basic Science of Poisons. Seventh Edition, McGraw-Hill, Inc., 2008. • OGA, S., EIZI, BATISTUZZO, J.A. Fundamentos de toxicologia. 3ª Edição. São Paulo: Ed. Atheneu, 2008. Prof. Dr. Hemerson Iury
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