Aula Introdução à Patologia Lesão celular alunos

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INTRODUÇÃO À PATOLOGIA
PROFESSORA FRANCIELE BASSO
O QUE É DOENÇA?
DOENÇA
 Quem é considerado o pai da medicina?
 Hipócrates (460 – 370 a.C)
 Teoria humoral ou Patologia humoral
DOENÇA
 Hipócrates: Teoria humoral (humores)
século IV a.C. século XVII
SAÚDE X DOENÇA
Brasileiro-Filho et al., 2006 
O QUE É PATOLOGIA?
PATOLOGIA
 Estudo das alterações estruturais e funcionais nas células, 
tecidos e órgãos
 Tenta explicar os porquês e as causas dos sinais e sintomas 
manifestados pelos pacientes enquanto fornece uma base 
racional para a terapia e o cuidado clínico.
PATHOS: DOENÇA LOGOS: ESTUDO
CERNE DA PATOLOGIA
1. Causa (etiologia)
2. Mecanismos do seu desenvolvimento (patogenia)
3. Alterações bioquímicas e estruturais induzidas nas células e 
órgãos do corpo (alterações moleculares e morfológicas) 
4. Consequências funcionais dessas alterações (manifestações 
clínicas).
ETIOLOGIA OU CAUSA
 Doenças são “causadas” 
 “Arcadianos (2.500 a.C.), se alguém adoecesse, a culpa era do próprio 
paciente (por ter pecado) ou por obra de agentes externos, como maus 
odores, frio, maus espíritos ou deuses.”
 Atualmente: duas classes fatores etiológicos: 
1. genéticos (p. ex., mutações herdadas e doenças associadas 
com variantes genéticas, ou polimorfismo)
2. adquiridos (p. ex., infecciosos, nutricionais, químicos, físicos). 
 “...a maioria das nossas aflições comuns, como a aterosclerose e o 
câncer, são multifatoriais e surgem dos efeitos de vários estímulos 
externos em um indivíduo geneticamente susceptível....”
PATOGENIA
 Sequência de eventos na resposta das células ou tecidos ao 
agente etiológico
Estímulo inicial Expressão final
O que significa compreender a fibrose cística?
PATOGENIA
 FIBROSE CÍSTICA
 Herança autossômica recessiva, mutação no gene CFTR
PATOGENIA
 FIBROSE CÍSTICA
 Herança autossômica recessiva, mutação no gene CFTR Compreender a fibrose cística significa...
 Não apenas CONHECER o gene defeituoso e o 
produto gênico
 Mas também os eventos bioquímicos e morfológicos 
que levam à formação dos cistos e fibrose nos 
pulmões, pâncreas e outros órgãos
ALTERAÇÕES MOLECULARES E MORFOLÓGICAS
PERTURBAÇÕES FUNCIONAIS E 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
 “O resultado final das alterações genéticas, bioquímicas e
estruturais nas células e tecidos são as anormalidades
funcionais que levam às manifestações clínicas (sinais e
sintomas) da doença, bem como à sua progressão (curso
clínico e consequência).”
Kumar et al., 2010
Robbins and Cotran - Pathologic Basis of Disease
QUAL (IS) MOTIVO (S) PARA ESTUDAR 
PATOLOGIA?
QUAL É A IMPORTÂNCIA DA PATOLOGIA?
LESÃO CELULAR
PROFESSORA FRANCIELE BASSO
O QUE É LESÃO CELULAR?
O QUE É ADAPTAÇÃO CELULAR?
E AGORA?
 Um homem de 30 anos de idade sofreu uma fratura femoral
esquerda em um acidente de trânsito e sua perna foi
engessada. Após várias semanas de imobilização da perna, o
diâmetro da panturrilha esquerda diminuiu. Essa alteração
provavelmente resultou de qual das seguintes alterações nos
músculos da panturrilha?
 (A) Aplasia
 (B) Hipoplasia
 (C) Atrofia
 (D) Distrofia
 (E) Hialinose
 (C) Uma carga de trabalho reduzida diminui o tamanho 
celular devido à perda de substância celular, um processo 
denominado atrofia.
 Aplasia: falta de desenvolvimento embrionário;
 Hipoplasia: descrição de um desenvolvimento pobre ou abaixo do normal. 
 Distrofia de músculos: distúrbios hereditários envolvendo os músculos 
esqueléticos que levam à fraqueza e à debilitação muscular. 
 Alteração hialina (hialinose): uma aparência celular inespecífica, rosada e 
eosinofílica brilhante.
LESÃO CELULAR: QUANDO OCORRE?
Homeostasia celular
AGRESSÃO
ADAPTARMORRER
Fisiológico
Patológico
Desequilíbrio homeostático
AGRESSÃOFunção diminuída:
ALTERAÇÃO 
REGRESSIVA
Função aumentada:
ALTERAÇÃO 
PROGRESSIVA
Distúrbios do 
crescimento:
-Hipertrofia
- Hiperplasia
- Metaplasia
- Neoplasia
Degenerações:
Entre a célula 
normal e morte 
celular
LESÃO CELULAR: QUANDO OCORRE?
ADAPTAÇÃO X LESÃO
Corados: cloreto de trifeniltetrazólio
ADAPTAÇÃO X LESÃO
 Vamos observar:
1. Adaptação (fisiológica e patológica)
2. Lesão celular reversível
3. Lesão celular irreversível 
CAUSAS DA LESÃO CELULAR
 Privação de oxigênio
 Agentes físicos
 Agentes químicos
 Agentes infecciosos
 Desequilíbrios nutricionais
CAUSAS DA LESÃO CELULAR
PRIVAÇÃO DE OXIGÊNIO
 Hipóxia (?) 
 Lesão por reduzir a respiração oxidativa aeróbica
 Causas da hipóxia:
 Isquemia (?)
 Insuficiência cardiorrespiratória (?)
 Redução da capacidade de transporte do oxigênio (anemia ou 
envenenamento de CO)
 Grave perda sanguínea Estado hipóxico:
adaptar, sofrer lesão ou 
morrer
CAUSAS DE LESÃO CELULAR
AGENTES FÍSICOS
 Traumatismos mecânicos
 Extremos de temperatura
 Alterações bruscas da pressão atmosférica
 Radiação
 Choque elétrico
CAUSAS DE LESÃO CELULAR
AGENTES QUÍMICOS
 [ ] hipertônicas de sal e glicose
 Venenos: arsênico, cianeto ou sais mercúricos
 poluentes no ambiente e no ar
 Inseticidas e herbicidas
 riscos industriais e ocupacionais
 Álcool
 Drogas
CAUSAS DE LESÃO CELULAR
AGENTES INFECCIOSOS
CAUSAS DE LESÃO CELULAR
DESEQUILÍBRIOS NUTRICIONAIS
 Deficiências proteico-calóricas 
 Deficiências de vitaminas
 Problemas nutricionais autoinfligidos
 Excessos nutricionais 
 excesso de colesterol predispõe à aterosclerose; 
 a obesidade: aumento da incidência de doenças - diabetes e câncer
CONSIDERAÇÕES IMPORTANTES
 Resposta a lesão = tipo, intensidade e duração do 
estímulo
 Consequências da lesão = tipo, estado e adaptabilidade
 Comprometimento de algum sistema celular = efeitos 
secundários generalizados
 Primeiro há alteração bioquímica e depois morfológica
CARACTERÍSTICAS DAS LESÕES CELULARES
1. Edema ou tumefação celular: 
 Células: desequilíbrio da homeostase iônica e 
hídrica
 Primeira manifestação: lesão celular
 Equilíbrio entre a água e os íons no interior celular 
estão diretamente relacionados à.... ???
Integridade das membranas
O QUE PODEMOS OBSERVAR?
 Qual órgão?
 Qual alteração?
O QUE PODEMOS OBSERVAR?
 Qual órgão?
 Fígado
 Qual alteração?
 Tumefação, edema
ALTERAÇÕES MORFOLÓGICAS
 Microscopia óptica
1. Tumefação celular
2. Vacúolos citoplasmáticos: alteração hidrópica ou 
degeneração vacuolar
3. Citoplasma eosinofílico
ALTERAÇÕES MORFOLÓGICAS
 Alterações ultraestruturais
1. Alterações da membrana plasmática (bolhas, apagamento 
e perda das microvilosidades)
2. Alterações mitocondriais (tumefação e o aparecimento de 
pequenas densidades amorfas)
3. Dilatação do retículo endoplasmático (desprendimento 
dos polissomas)
4. Alterações nucleares (com desagregação dos elementos 
granulares e fibrilares)
ALTERAÇÕES MORFOLÓGICAS
MECANISMOS DA LESÃO CELULAR
1. DEPLEÇÃO DE ATP
 A depleção de ATP e a redução de síntese de ATP: 
associadas com lesão isquêmica e química (tóxica)
Bioquimicamente, como essa condição ocorre?
MECANISMOS DA LESÃO CELULAR
1. DEPLEÇÃO DE ATP
• Devemos lembrar de como o ATP é produzido:
1. Fosforilação oxidativa (redução O2, mitocôndria, cadeia)
2. Via glicolítica (na ausência de O2)
MECANISMOS DA LESÃO CELULAR
1. Principais causa: DEPLEÇÃO DE ATP
 Redução do suprimento de oxigênio e nutrientes
 Danos mitocondriais
 Ação de algumas toxinas (cianeto).
Qualórgão “sobreviverá mais”?
Fígado x Coração
MECANISMOS DA LESÃO CELULAR
1. ATP, necessário em processos sintéticos e 
degradativos
 transporte na membrana
 síntese de proteína, 
 lipogênese
Depleção de 5-10% de ATP produz 
efeitos/danos?
MECANISMOS DA LESÃO CELULAR
2. DANOS DA MITOCÔNDRIA
 Podem ser danificadas:
 Influxo de Ca++
 Espécies reativas de O2
 Privação de O2
MECANISMOS DA LESÃO CELULAR
3. INFLUXO DE CÁLCIO E PERDA DA 
HOMEOSTASIA DO CÁLCIO
Como o cálcio pode prejudicar a célula?
MECANISMOS DA LESÃO CELULAR
4. ACÚMULO DE RADICAIS LIVRES DERIVADOS 
DO OXIGÊNIO (ESTRESSE OXIDATIVO)
O que são radicais livres?
Espécies químicas que possuem um único
elétron não pareado em uma órbita externa
MECANISMOS DA LESÃO CELULAR
4. ACÚMULO DE RADICAIS LIVRES DERIVADOS 
DO OXIGÊNIO (ESTRESSE OXIDATIVO)
 Podem ser formados:
 Absorção de energia radiante
 Metabolismo de drogas
 Reações de oxi-redução no metabolismo
 Metais de transição – Ferro e cobre
 Óxido nítrico gerado por macrófagos
MECANISMOS DA LESÃO CELULAR
4. ACÚMULO DE RADICAIS LIVRES DERIVADOS 
DO OXIGÊNIO (ESTRESSE OXIDATIVO)
 Importante mecanismo de dano celular:
 Lesão química e por radiação
 Lesão de isquemia-reperfusão
 Envelhecimento celular
 Destruição de micro-organismos pelos fagócitos
MECANISMOS DA LESÃO CELULAR
4. ACÚMULO DE RADICAIS LIVRES DERIVADOS DO 
OXIGÊNIO (ESTRESSE OXIDATIVO)
 Efeitos patológicos:
 Peroxidação lipídica das membranas
interações lipídio-radical livre = peróxidos
 Modificação oxidativa das proteínas
Radicais promovem oxidação das proteínas --- perda da 
atividade enzimática, dobramento anormal
 Lesões do DNA
Quebra das fitas, mutação
MECANISMOS DA LESÃO CELULAR
4. ACÚMULO DE RADICAIS LIVRES DERIVADOS 
DO OXIGÊNIO (ESTRESSE OXIDATIVO)
Como remover os radicais livres?
MECANISMOS DA LESÃO CELULAR
4. ACÚMULO DE RADICAIS LIVRES DERIVADOS 
DO OXIGÊNIO (ESTRESSE OXIDATIVO)
 Células desenvolveram múltiplos mecanismos enzimáticos e 
não enzimáticos = Remoção
 Antioxidantes que bloqueiam o início da formação de 
radicais livres ou os inativam. Ex. vitaminas lipossolúveis E e
A, ácido ascórbico e glutationa no citosol.
 Níveis de metais reativos são reduzidos por ligação: íons a 
proteínas de armazenamento e transporte
 Enzimas (catalase, superóxido dismutases...)
MECANISMOS DA LESÃO CELULAR
5. DEFEITOS NA PERMEABILIDADE DA 
MEMBRANA
 Exceto apoptose
 Espécies reativas de oxigênio: lesionam – peroxidação lipídica
 Diminuição da síntese de fosfolipídios - defeito na função 
mitocondrial ou hipoxia
MECANISMOS DA LESÃO CELULAR
5. DEFEITOS NA PERMEABILIDADE DA 
MEMBRANA
 Aumento da degradação dos fosfolipídios - devido à ativação de 
fosfolipases endógenas (elevação Ca2+) 
 Leva ao acúmulo de produtos de degradação dos lipídios: efeito 
detergente nas membranas.
MECANISMOS DA LESÃO CELULAR
5. DEFEITOS NA PERMEABILIDADE DA 
MEMBRANA
De quais membranas estamos falando?
MECANISMOS DA LESÃO CELULAR
5. DEFEITOS NA PERMEABILIDADE DA 
MEMBRANA
 Danos à membrana mitocondrial 
 abertura dos poros de transição de permeabilidade 
mitocondrial= decréscimo de ATP e liberação de 
proteínas que disparam a morte por apoptose.
 Danos à membrana plasmática
 perda do equilíbrio osmótico e influxo de líquidos e íons, bem 
como à perda dos conteúdos celulares
 Danos à membrana lisossômica ?
MECANISMOS DA LESÃO CELULAR
6. DANOS AO DNA
 Células possuem mecanismos que reparam as lesões ao 
DNA,
 Dano é muito grave para ser corrigido (exposição do DNA 
a drogas nocivas, radiação ou estresse oxidativo), a célula 
inicia um programa de suicídio
Como é chamado o programa de 
suicídio?
VISÃO GERAL
LESÃO
REVERSÍVEL X IRREVERSÍVEL
 Quando a lesão reversível se torna irreversível e progride 
até morte celular?
 Dois fenômenos caracterizam a irreversibilidade:
1. incapacidade de reverter a disfunção mitocondrial (perda 
de fosforilação oxidativa e de geração de ATP),
2. perturbações profundas na função da membrana.
Micrografia eletrônica de célula epitelial de 
túbulo proximal renal, coelho.
Túbulo renal, lesão 
isquêmica, HE
 Uma preparação tecidual é experimentalmente submetida a 
uma atmosfera hipóxica. As células do tecido começam a 
intumescer e inicia-se a aglutinação da cromatina dentro do 
núcleo. ATPases são ativadas e a produção de ATP diminui. 
Qual dos seguintes íons, uma vez liberado da mitocôndria, 
conduz a tais achados e à eventual morte celular?
 (A) Ca2+
 (B) Cl+
 (C) HCO32_
 (D) K+
 (E) Na+
 (F) P042+
 Um jovem de 17 anos de idade, infectado pelo vírus da hepatite A, tem 
sofrido náuseas leves há cerca de 1 semana e desenvolveu uma icterícia 
bem discreta na esclera. Ao exame físico, apresenta mínima sensibilidade 
no quadrante direito superior. Os achados laboratoriais incluem níveis 
sorológicos de 68 U/L de AST, 75 U/L de ALT e de 5,1 mg/dL de 
bilirrubina total. O aumento dos níveis dessas enzimas séricas do 
paciente provavelmente resulta de qual das seguintes alterações dos 
hepatócitos?
 (A) Autofagia por lisossomas
 (B) Aglutinação da cromatina nuclear
 (C) Defeitos na membrana celular
 (D) Dispersão dos ribossomos
 (E) Tumefação mitocondrial
 Em um experimento, células são expostas à energia radiante sob a forma 
de raios X. Como resultado, as células são lesionadas pela hidrólise de 
água. Qual das seguintes enzimas celulares protege as células contra esse 
tipo de lesão?
 (A) Fosfolipase
 (B) Glutationa peroxidase
 (C) Endonuclease
 (D) Lactato desidrogenase
 (E) Protease
Todas as formas de lesão tissular começam 
com alterações nas células
Rudolf Virchow