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FEOCROMOCITOMA

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FEOCROMOCITOMA
Biossíntese: Tirosina ( (tirosina hidroxilase) ( Dihidroxifenilalanina (DOPA) ( (dopa descarboxilase) ( Dopamina ( (dopaβ hidroxilase) ( Noradrenalina ( (feniletanolamina N-metiltransferase) ( Adrenalina (epinefrina). 
Metabolização: Norepinefrina e Adrenalina (( Ácido vanil mandélico); Dopamina (( Ácido homovanílico)
Efeitos:
Metabólicos - ↑glicogenólise, gliconeogênese, lipólise. Inibem secreção insulínica, estimulam glucagon
Cardiovasculares – inotrópico e cronotrópico +, constricção arteriolar
Adrenalina – dilatação dos vasos sanguíneos e músculos esqueléticos. ↓RVP ( ↓PAD. ↑FC + ↓RVP ( ↑DC
Secreção dominante de Adrenalina - ↑PAS, taquicardia, sudorese, flushing, apreensão
Secreção dominante de Noradrenalina (maioria dos supra-renais) - ↑PAS e PAD, ↑vasoconstrição periférica, menos taquicardia e palpitação
Condições basais: Adrenal secreta 80-85% de adrenalina e o restante de noradrenalina (exceto no stress). 
Feocromocitoma adrenal: adrenal secreta mais noradrenalina. 
Considerações gerais:
	A medula adrenal é um tecido nervoso transformado em glândula endócrina, cujos neurônios produzem catecolaminas. Elas são produzidas pelo tecido cromafim, presente na medula adrenal, paragânglios, plexos abdominais para-aórticos (aórtico, celíaco, renal, vesical, prostático e gonadal). Os feocromocitomas podem ser: 
Medula adrenal (90%) – esporádicos, <100g, <10cm, mas podem chegar a >3kg. Nos adultos, 80% são unilaterais e solitários (geralmente direito), 10% bilaterais (nas crianças 25% e nos familiares 50%).
( Regra dos 10: 10% malignos, familiares, extra-adrenal, bilaterais e múltiplos. 10% tem <20anos. 
Extra-renais (10% no adultos e 25% nas crianças) – 20-40g, <5cm. 10% no tórax, 1% na bexiga e <3% no pescoço // Paraganglioma ( podem originar-se da base do crânio até a bifurcação das artérias ilíacas, ou no órgão de Zuckerkandl (ao nível da art. mesent. inferior): localização mais comum e único paraganglioma que contém enxima feniletanolamina N-metiltransferase. 
FEOCROMOCITOMA: tumor de células cromafins, secretor de catecolaminas e neuropeptídeos diversos, cuja manifestação clínica mais comum é a hipertensão arterial. Acomete ambos os sexos, entre 30-50 anos. É causa de 1% dos hipertensos diastólicos. Importante porque é causa curável de HA. 10% são malignos, indicado por metástase ou invasão de tecidos circundantes (importante diagnóstico precoce), e podem indicar sd. genéticas (25% têm forma hereditária). Em alguns casos promove crises adrenérgicas associadas à ↑morbimortalidade. Pode ser fatal se não diagnosticado e tratado corretamente. 
	Morfologia: encapsulado, altamente vascular, carecem de inervação, cinza-pálido ao corte, padrão histológico lobular, células formando trabéculas ou pequenos alvéolos, pitilhados por sinusóides de paredes finas, sem definição citológica de malignidade. 
	Microscopia eletrônica: vesículas com epinefrina e norepinefrina (produção predominante), mas pode produzir ACTH, fator natriurético atrial, VIP, somatostatina, etc.
	Metastático: acomete linfonodos, ossos, pulmão, fígado, cérebro, epiplon e cordão espinhal. 
	Fatores prognósticos de malignidade: grande volume, extensão local durante cirurgia, padrão aneuplóide ou tetraplóide do DNA e invasão vascular. A hiperplasia medular adrenal difusa ou nodular precede e acompanha o FC e não é detectada por screening bioquímico de dosagem de catecolaminas na urina de 24hs. 
	Patologias associadas: NEOPLASIAS ENDÓCRINAS MÚLTIPLAS (sd. Genéticas complexas com herança autossômica dominante, hiperplasia ou neoplasia de 2 ou mais glândulas endócrinas; MEN familial – parenre de 1º grau com pelo menos 1 dos 3 órgãos principais acometidos). Classificação:
Neoplasia endócrina múltipla (NEM) tipo 1 e 2, e suas variantes
( Tipo 2: CA medular de tireóide (80%), NEM 2A (9%), NEM 2B (3%), CA medular de tireóide familiar (1%)
	( NEM 2A – CA medular de tireóide (95%) + feocromocitoma (50) + hiperparatireoidismo primário (10-20)
	( NEM 2B – CA medular de tireóide (90%) + feocromocitoma (40-50) + neuromas de mucosa (100%) e ganglioneuromatose intestinal e fenótipo marfanóide (65%)
Síndrome de Von Hippel Lindau - hemanigioblastomas de retina e SNC + feocromocitoma (10-30%) + tumores (CA e cistos) renais e pancreáticos
Neofibromatose tipo 1 (mutação de gene supressor de tumor ( cistos e TU cerebrais, renais, oculares, pancreáticos e espinhais) – neurofibroma + manchas café com leite + feocromocitoma (1-5%) bilateral e extra-adrenal (frequentemente). 
Complexo de Carney 
DIAGNÓSTICO:
Clínico
Ocorre em todas as idades, mais comum entre jovens e meia idade, com ligeira predileção feminina. 
Hipertensão arterial – mais comum. Persistente (60%), paroxística ou persistente com superposição de paroxismos. Em geral severa e ocasionalmente maligna. Ausente em 10%. 
Crises paroxísticas – > 50% dos pacientes e são semelhantes em cada um. Com o tempo, aumentam em freqüência, duração e gravidade. Em hipertensão mantida coincide com maior liberação de catecolamina pelo tumor. Crise de início súbito, associada a: cefaléia, sudorese profusa (epinefrina + β receptores), palpitações, apreensão, palidez (ou rubor), sensação de morte iminente. PA elevada, taquicardia, hipotensão ortostática (causas: as mesmas da PA normal). Dor abdominal, náuseas vômitos, constipação ( ação de neurohormônios nos receptores gastrointestinais α e β, promovendo relaxamento do corpo da víscera, mas contração de esfíncteres. A constipação resulta do relaxamento da musculatura GI (adrenalina-β2)
10% dos casos – PA normal: as catecolaminas estão altas, mas a PA normal ( diferenças individuais na sensibilidade dos vasos periféricos às catecolaminas; “down regulation”: redução da sensibilidade dos receptores ao excesso de catecolaminas; vasoconstrição mantida e sudorese persistente, secundária redução de volemia, tendendo a baixar a PA; o FC pode produzir substâncias vasodilatadoras. 
( Labilidade da PA: descarga de catecolaminas, redução do volume plasmático e dano nos reflexos simpáticos
( Episódios paroxísticos de qualquer espécie: sudorese, palpitação, flushing, palidez desencadeados por emoções, trauma, cirurgia, palpitação abdominal, ingestão de alimentos com tiamina (queijos) e outros – pensar em FC
Menos freqüentes – ansiedade, nervosismo, tremores, alterações psíquicas, fraqueza, exaustão, hiperventilação, perda de peso (hipermetabolismo), constipação intestinal, arritmias, dor torácica
Modificação do quadro por secreção de produtos biologicamente ativos como: dopamina, neuropeptídeos, encefalinas, VIP, eritropoietina (policitemia), renina, ACTH (Sd. Cushing), IL-6 (febre), PTH, amina vasoativa (hipotensão postural)
Rastreamento:
Pacientes com sintomas típicos – paroxismos de HA + cefaléia, palpitação e sudorese
Jovens com crise de hipertensão (com hipotensão postural) 
História de FC familiar ou NEM (2A, 2B // Von Hippel-Lindau // Neurofibromatose)
Incidentalomas adrenais 
Hipertensão com tumor abdominal
Hipertensão lábil, resistente a tto clínico convencional e associado a perda de peso
Crises hipertensivas induzidas por anestesia, manipulação cirúrgica ou medicação. 
Hipertensão com resposta paradoxal aos beta-bloqueadores (importante pista)
Bioquímico
	Ensaio para catecolaminas e metabólitos urinários (adrenalina, noradrenalina, normetanefrinas, metanefrinas, VMS, HVA). Se a PA está flutuante, deve-se coletar a urina quando a PA estiver elevada. Para a coleta da urina 24h o paciente deve estar em repouso, sem medicação (ou checando as medicações que possam interferir nas dosagens) ou contrastes. O clearence de creatinina deve ser feito na mesma amostra para garantir a fidedignidade/suficiência da amostra. O frasco de vidro ou plástico deve conter ácido conservante e ser refrigerado após a coleta. 
	
Metanefrinas urinárias totais (metanefrina + normetanefrina) = o aumento atinge, frequentemente, 3x a faixa normal. É um