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Prof. Dr. Fabrício Scapini Rinopatia alérgica e não-alérgica 1 Rinopatia não-alérgica – Rinopatia alérgica Introdução – As rinites trazem significativo impacto em qualidade de vida, bem como em custos diretos e indiretos gerados, com medicações e também absenteísmo escolar e laboral. Estima-se que sejam gastos cerca de US$11 bilhões ao ano em rinopatias nos EUA. As rinites poder ser divididas em: 1) alérgica; e 2) não-alérgica. A primeira é mediada por IgE (Reação tipo 1 de Gell e Coombs), e a segunda pode ainda ser dividida em infecciosa e não-infecciosa. As rinites infecciosas são aquelas causadas por infecções virais, bacterianas e fúngicas. As não-infecciosas compõem um grupo grande onde se encontram principalmente a rinite eosinofílica não-alérgica (RENA), rinite idiopática, medicamentosa, do idoso, da gestante, ocupacional, do atleta e hormonal. Anatomia e fisiologia básicas – didaticamente podemos classificar o nariz em porção externa (pirâmide nasal, vestíbulos) e interna (fossas nasais)(Navarro J). A pirâmide é formada pelos ossos próprios nasais, processos frontais da maxila e processos nasais dos ossos frontais, cartilagens laterais superiores e inferiores e septo nasal, que possui estrutura cartilaginosa anteriormente (cartilagem quadrangular) e óssea posteriormente (vômer, lâmina perpendicular do etmóide e cristas maxilar e palatina). O vestíbulo é a abertura anterior do nariz, revestido por epitélio escamoso com anexos, as vibrissas, que auxiliam na filtragem mais grosseira do ar. A válvula nasal separa o vestíbulo das fossas nasais, e é região com menor área transversal da VAS. É formada pelo septo, medialmente, borda inferior da cartilagem lateral superior e borda superior da cartilagem lateral inferior. As funções nasais mais importantes são a filtragem, aquecimento e umidificação do ar inspirado, e essas funções são exercidas através de uma complexa relação anátomo-fisiológica. Na parede lateral das fossas nasais encontram-se as conchas nasais inferior, média e superior (às vezes com concha suprema). Essas estruturas aumentam significativamente a área de contato e promovem o turbilhonamento do ar inspirado e, por inércia, o material particulado acaba aderido no muco que reveste as fossas nasais. Esse processo pode remover partículas de até 10μm (o vírus H1N1 tem 0,1μm; o Mycobacterium tuberculosis tem 2-4μm de comprimento; as máscaras N95 filtram até 95% das partículas até 0,3μm). O epitélio é pseudoestratificado cilíndrico ciliado na maior parte, adquirindo características especiais na região olfatória (teto da cavidade nasal). O muco possui uma camada interna menos viscosa (sol) e uma externa mais viscosa (gel). São produzidos cerca de 250ml de muco diariamente (outros 750ml são gastos na umidificação do ar). O batimento ciliar é programado para carregar a cobertura de muco para a faringe, para ser deglutida (transporte mucociliar). A mucosa nasal normal contém ainda células inflamatórias como linfócitos, mastócitos, neutrófilos e alguns eosinófilos. Conceito Rinite é definida como uma inflamação da mucosa nasal que resulta em um ou mais dos seguintes sintomas: prurido, espirros, coriza e obstrução nasal. Os processos inflamatórios são classificados segundo Coombs e Gell (1963) em: Tipo I (alérgica - mediada por IgE); Tipo II (citotóxica, mediada por IgM ou IgG); Tipo III (por imunocomplexos); Tipo IV (tardia, imunocelular). Prof. Dr. Fabrício Scapini Rinopatia alérgica e não-alérgica 2 Rinite Alérgica Introdução: estima-se que 500 milhões de pessoas ao redor do mundo tenham sintomas de RA (10 a 20% da população mundial), e sua incidência vem aumentando ao longo dos anos, conforme revisões da iniciativa ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma, da Organização Mundial de Saúde). Essa iniciativa surgiu em 1999 no intuito de uniformizar os conceitos e abordagens dessa doença tão prevalente (última revisão em 2010). As recomendações passaram a subdividir a RA em intermitente e persistente. Em relação à sintomatologia, passou a ser classificada em leve ou moderada/grave, conforme intensidade dos sintomas e seu impacto na qualidade de vida. Definição: Trata-se de doença inflamatória do Tipo I de Gell e Coombs, mediada por IgE. A RA intermitente acomete < 4dias/semana ou < 4 semanas consecutivas. A RA persistente acomete >4dias/semana e mais de 4 semanas consecutivas. “Leve” implica em não haver distúrbio do sono, não afetar atividades de lazer e/ou esportivas e não afetar o trabalho/escola. “Moderada/grave” significa ter pelo menos um dos fatores anteriormente descritos. Fisiopatologia: A fisiopatologia da rinite alérgica inicia-se com a exposição a alergenos, que são proteínas capazes de desencadear respostas imunológicas (atingênicas), neste caso, mediadas por IgE. Os alergenos são captados e processados pelas células apresentadoras de antígenos (ou de Langhernans). Essas células percorrem as vias linfáticas e apresentam os antígenos processados (epítopos) aos linfócitos Th0 CD4+, através do MHC II (Major Human Complex). Essa ligação (1º sinal) é reforçada pela ligação CD28+/B7 (2º sinal), que direciona a célula para o fenótipo Th2, iniciando a sequência de clonagem através da IL-2, e estimulando os linfócitos B a diferenciarem- se em plasmócitos e a produzirem IgE específica para o alergeno. Os anticorpos ligam- se aos mastócitos e basófilos através de receptores de alta afinidade (FceRI). Quando o antígeno for captado pelo anticorpo ligado aos mastócitos, estes sofrem degranulação de mediadores inflamatórios, dentre eles a histamina, prostaglandinas, leucotrienos e citocinas, levando aos sintomas iniciais de espirros, prurido, coriza e congestão nasal. Essa fase inicial dura cerca de 30 minutos, e segue-se a fase de recrutamento, mediada pelas citocinas liberadas no processo inicial. Moléculas de adesão ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1) e VCAM-1 (vascular adhesion molecule-1) são expressas pelo endotélio vascular, favorecendo a transmigração e chegada de novas células inflamatórias, especialmente os eosinófilos, mas também linfócitos Th2, basófilos e monócitos. Além dos processos imunomediados, o componente autonômico também participa da fisiopatologia, quando um desequilíbrio em prol do sistema parassimpático leva a aumento da secreção glandular e vasodilatação. Também estão associados reflexos em neurônios peptidérgicos, mediados por neuropeptídeos como substância-P e peptídeo ligado ao gene da calcitonina (CGRP), que podem ser relacionados às rinites não mediadas por IgE, como a idiopática. Os alergenos são, em sua maioria, inalatórios, e são representados pelos ácaros (Dermatophagoides pteronyssinus. D. farinae, Blomia tropicallis), fungos (Alternaria alternata, Cladosporium herbarum, Aspergillus fumigatus), baratas (Blatelia Prof. Dr. Fabrício Scapini Rinopatia alérgica e não-alérgica 3 germanica, Periplaneta americana), antígenos de origem animal (epitélio descamado de cães, gatos, bovinos) e polens [Pinus, Malphigacea (plantas pilosas), Myrtaceae (eucalipto, pitanga), Poaceae [cereais, gramíneas, azevem (lolium), joio]. Sintomatologia: os sintomas clássicos podem apresentar variações. O prurido pode, além de nasal, ser ocular, no palato, garganta e nas orelhas. Secreção nasal anterior e/ou posterior, clara, mais ou menos viscosa. A congestão nasal pode ser uni ou bilateral, levando às vezes a hiposmia ou anosmia. Os espirros podem ser em crises (esternutatórias), que desencadeiam mais coriza e congestão. Podem ser dividir os pacientes em dois grupos: os obstruídos (blockers) e os secretores (sneezers e runners – espirros e coriza), predominando o último grupo. Exame físico: a rinoscopia anterior geralmente revela palidez da mucosa nasal, congestão e secreção hialina abundante, porémhá grande variabilidade. Alterações do crescimento craniofacial e orofacial e desvios septais podem estar presentes. Pode ocorrer a formação de prega transversal no supratip, pelo hábito de coçar o nariz (cumprimento do alérgico), bem como linhas transversas na pálpebra inferior (Dennie- Morgan). Diagnóstico: é definido pela história clínica e pelo exame físico, sendo confirmado por testes cutâneos. O teste cutâneo pode ser tipo intradérmico ou epicutâneo (escarificação, punctura ou prick-test). Os testes cutâneos continuam sendo o padrão- ouro para diagnóstico das reações mediadas por IgE. O teste intradérmico, apesar de ser mais sensível, é mais dolorido e tem risco maior de reações sistêmicas. O prick-test é mais facilmente realizado, em geral no antebraço em crianças maiores e adultos, ou no dorso em crianças menores. A pele é limpa com álcool, são demarcados espaços distantes 2cm e aplicadas gotas dos extratos, que devem ser padronizados, sendo então realizada a punctura. A leitura é realizada em 15-20 minutos pápulas maiores de 3mm são consideradas positivas. A dosagem de IgE total apresenta baixa especificidade, não devendo ser empregada (pode aumentar em infecções parasitárias). O RAST (radioallergosorbent test) é um teste in vitro que determina a presença de IgE específica, com eficiência (sensibilidade e especificidade) em torno de 85% dos casos de rinite alérgica. Porém, é mais caro e demorado. O teste de provocação nasal consiste na aspiração de alergenos ou irritantes, devendo ser reservado para quando houver inconsistências entre clínica e testes cutâneos, especialmente na rinite ocupacional. A citologia nasal demonstra aumento de eosinófilos (> 2%) na amostra, sendo útil na diferenciação das rinites, apesar da pouca especificidade. A endoscopia nasal auxilia na avaliação anatômica e de aspecto da mucosa. Exames de imagem como radiografia dos seios da face e tomografia computadorizada são empregados apenas quando há necessidade de avaliação de rinossinusite crônica. Tratamento: O tratamento baseia-se no controle da exposição ambiental e, quando este não é suficiente, associa-se a farmacoterapia. Quando esta é contra-indicada, ou não traz o benefício esperado, a imunoterapia torna-se opção. A higiene ambiental consiste em medidas para evitar o acúmulo de alergenos, comuns em cortinas, tapetes, carpetes, bichos de pelúcia, cobertores felpudos, colchões e Prof. Dr. Fabrício Scapini Rinopatia alérgica e não-alérgica 4 travesseiros. O tratamento medicamentoso é composto por anti-histamínicos e vasoconstritores nasais, que melhoram os sintomas mais rapidamente, e os antiinflamatórios, relacionados ao controle da doença. Os anti-histamínicos são agonistas inversos dos receptores H1, e são divididos em clássicos (primeira geração – ex.: dexclorfeniramina, hidroxizina), que tendem a causar sedação em 10-25% dos pacientes, por atravessar facilmente a barreira hematoencefálica, atuando nos neurônios histaminérgicos ligados à vigília; e não-clássicos (segunda geração – ex.: loratadina, ebastina, fexofenadina, rupatadina). Os não-clássicos também possuem efeito inibidor da ICAM-1, diminuindo o aporte de eosinófilos no sítio de exposição. Estes possuem menor efeito sedativo, sendo que a fexofenadina é um dos anti- histamínicos aprovados para pilotos de aviação comercial nos EUA. Os descongestionantes podem ser sistêmicos ou tópicos, sendo os primeiros sem efeito rebote. Dividem-se em grupos das catecolaminas, com efeito predominantemente alfa-1 (pseudo-efedrina e fenilefrina) e imidazólicos, com efeito predominantemente alfa-2 (nafazolina, oximetazolina). Devem ser reservados para curtos períodos (cerca de 5 dias). O cromoglicato dissódico atua como estabilizador de membrana dos mastócitos, inibindo sua degranulação, assim como bloqueia alguns estímulos sensitivos aferentes relacionados à rinite. Os antileucotrienos agem como inibidores da síntese (zileuton) e antagonistas dos receptores (montelukaste, zafirlukaste). Os leucotrienos são derivados do ácido araquidônico por ação da 5-lipoxigenase, e atuam aumentando a permeabilidade vascular e causando contração da musculatura lisa dos brônquios. Os corticosteróides são as medicações mais utilizadas no controle da rinite alérgica, sendo o padrão-ouro. Sua ação ocorre por alteração na transcrição de citocinas (interleucinas) e de mediadores inflamatórios (trans-repressão). Sua ação torna-se plena em alguns dias, por essa razão não é adequado para crise. As apresentações tópicas atuais, em forma de spray, são bastante seguras, com baixos efeitos adversos como irritação local, prurido, epistaxe. Cerca de 70-90% do volume é deglutido, e a absorção sistêmica é em geral baixa (mometasona<0,1%, furoato fluticasona<2%, budesonida=34%), não tendo efeitos sistêmicos relevantes nas doses recomendadas. Na gestação e amamentação, a budesonida é a única com classe B. A imunoterapia é, segundo a OMS, a única terapia capaz de alterar a história natural da doença. O objetivo é reduzir a reatividade aos antígenos, através de mecanismos imunológicos que restabelecem o equilíbrio Th1/Th2. Não é indicada para menores de 5 anos, assim como em portadores e doenças do sistema imunológico (deficiências, doenças auto-imunes). As perspectivas futuras envolvem novas tecnologias de engenharia genética, com os chamados agentes biológicos, anticorpos monoclonais específicos para proteínas envolvidas no processo inflamatório. Já está disponível desde 2003 o omalizumab, anticorpo (AC) monoclonal anti-IgE, destinado para pacientes com asma grave. Ainda é o único agente biológico aprovado para tratamento de asma grave aprovado pelo FDA. Estudos com AC contra IL-4, IL-5, IL-13, CD4+, TNF-alfa, entre outros estão em andamento, alguns em fase II (IL-5). Rinite eosinofílica não-alérgica (RENA) Trata-se de rinite caracterizada por presença de eosinófilos no exame citológico nasal, em geral em grande quantidade (muitas vezes maior que 20%), com testes cutâneos e RAST negativos. Não se sabe se a população e eosinófilos é residente na mucosa nasal ou advém do aporte sanguíneo, mas parece ser uma doença local e não sistêmica. Prof. Dr. Fabrício Scapini Rinopatia alérgica e não-alérgica 5 Embora pouco disponíveis, os testes de provocação podem ser úteis, pois alguns pacientes alérgicos podem ter testes cutâneos e RAST negativos. Existe uma associação de polipose nasal, asma e intolerância à aspirina, descrita por Samter (EUA) e Widal (França). O exato mecanismo dessa doença é desconhecido, mas há indícios de que seja uma desordem no metabolismo do ácido araquidônico. O tratamento baseia- se no uso de corticosteróides tópicos ou sistêmicos, cuja resposta tende a ser melhor que na RA. Rinite idiopática Caracteriza-se por sintomas típicos sem fator etiológico conhecido. Ocorre hiperreatividade nasal com obstrução, rinorréia intensa e espirros. Acomete principalmente mulheres, de 40-60 anos. Tem como fatores desencadeantes situações ou substância inespecíficas como fumaça, mudanças de temperatura e umidade, estado emocional, perfumes e odores fortes. No passado era conhecida como rinite vasomotora, mas posteriormente descobriu-se que esse mecanismo não é nem patognomônico nem único envolvido. O diagnóstico deve passar pela exclusão da RA e da RENA, cujo citológico nasal não deve apresentar eosinofilia. O tratamento tem caráter sintomático, com descongestionantes e corticosteróides. A forma tópica desses últimos tem menor eficácia quando comparada aos quadros com eosinofilia nasal. Rinite ocupacional A rinite ocupacional pode ser alérgica ou não-alérgica. Muitos agentes ocupacionais são irritantes à mucosa nasal, como pó de grãos (arroz, soja, milho), serragem, solventes, animais de laboratório. A abordagem dessa forma deve contemplar os cuidadoscom higiene ambiental como uso de filtros e exaustão de gazes, e proteção do trabalhador com máscaras adequadas, além do tratamento farmacológico comum às demais formas de rinite. Rinite do idoso Acomete indivíduos com mais de 65 anos, decorrente de mudanças na vascularização e nos tecidos conectivos do nariz. A característica principal é a rinorréia, que pode ser anterior e/ou posterior, comum ao baixar a cabeça para alimentar-se, por exemplo. Pode ocorrer atrofia mucosa, com potencial para perfurações septais em alguns casos. A rinite alérgica dificilmente acomete idosos acima de 65 anos, em razão da anergia comum dessa faixa etária. O tratamento pode ser realizado com cromoglicato e anticolinérgicos tópicos, sendo estes últimos não disponíveis no Brasil. Os vasoconstritores são opções, mas devem ser usados com cautela em cardiopatas, podendo ser até contra-indicados. Diversas medicações de uso regular pela população idosa também podem desencadear rinite, como a reserpina, metildopa, iECA, beta- bloqueadores, sildanefil, amitriptilila, alprazolan, aspirina e prazozina. Rinite hormonal Hormônios estrógenos e fatores de crescimento placentários atuam sobre o trofismo da mucosa respiratória e sobre a velocidade do transporte mucociliar. O mecanismo mais provável relaciona-se com a presença de receptores estrogênicos na mucosa e submucosa nasal, em glândulas e terminações nervosas. Os estrógenos ativam o sistema parassimpático e causam vasodilatação, congestão e rinorréia. Pode ocorrer Prof. Dr. Fabrício Scapini Rinopatia alérgica e não-alérgica 6 nas variações do ciclo menstrual, puberdade e gestação, ou em desordens específicas como hipotireoidismo e acromegalia. O climatério também pode resultar em atrofia da mucosa nasal, com ressecamento e epistaxes. A rinite gestacional caracteriza-se pela congestão nasal principalmente no último trimestre, sem outros fatores aparentes. Tende a ocorrer mais em multíparas e cessa duas semanas após o parto. Chega a atingir 30 a 40% das gestações. O tratamento deve ser individualizado, sendo comum o uso de solução nasal hipertônica (3%) no alívio da congestão. A budesonida e a loratadina podem ser utilizada em casos selecionados, sendo consideradas classe B pelo FDA. Rinite do esporte Todas as rinites afetam a prática esportiva. A RA é mais freqüente, mas a que mais causa inconvenientes é a medicamentosa. A rinite do atleta é pouco freqüente e ocorre por efeito rebote à vasoconstrição que ocorre por aumento do pulso e diminuição da resistência nasal desencadeada pelo exercício, por cerca de uma hora após exercício. Ocorre mais em corredores de longas distâncias e ciclistas, após o período de vasoconstrição desencadeada pela atividade física. Os corticoides nasais e descongestionantes tópicos podem ser considerados doping, e podem exigir prescrição médica. Rinite gustativa Relativamente rara, mas de grande incômodo, caracteriza-se por crises de espirros, prurido e coriza intensa desencadeadas por alimentos condimentados e por diferenças de temperatura dos mesmos, geralmente mais com calor. Acomete mais portadores de rinite idiopática e seu tratamento é semelhante ao da rinite do idoso. Rinites infecciosas Rinite viral As rinites virais respondem por cerca de 40% dos casos de infecções respiratórias agudas. As crianças podem ter de 6 a 8 episódios por ano, enquanto os adultos 2 a 3. De 30 a 80% dos casos são causadas por rinovírus (família dos picornavírus). Coronavírus (15%), influenza (5-15%) e outros vírus [parainfluenza, vírus sincicial respiratório (VSR), enterovírus e adenovírus] também podem causar as infecções, muitas vezes associados. A transmissão dá-se principalmente por perdigotos e fômites. No caso dos rinovírus, a fisiopatologia relaciona-se com a ligação do vírus com receptores ICAM-1 do epitélio respiratório. Em 15 minutos ocorre a invasão e em 50% das vezes ocorrerá a evolução da doença, com replicação viral e liberação de citocinas e mediadores da resposta inflamatória, que darão origem aos sintomas de congestão nasal, rinorréia, cefaléia, dor de garganta, mialgia e tosse. Ao contrário do rinovírus, o influenza e adenovírus causam lesão epitelial significativa. O VSR, além de acometer a mucosa nasal e faríngea, pode acometer a mucosa respiratória inferior, podendo causar quadros mais severos em lactentes, assim como o parainfluenza, que é responsável pela laringotraqueíte (crupe viral). As rinites virais costumam ser autolimitadas, durando de 7 a 10 dias. O tratamento é em geral sintomáticos, com analgésicos, antitérmicos, descongestionantes nasais, hidratação e repouso. Em 2009 ocorreu a pandemia do vírus H1N1, resultado de associação de mistura de gripe Prof. Dr. Fabrício Scapini Rinopatia alérgica e não-alérgica 7 aviária, suína e humana, originada no México. A gripe espalhou-se por 214 países, resultando em mais de 18.000 mortes. Apesar desse número expressivo, a gripe comum costuma ter mortalidade maior (0,03% de letalidade para H1N1 versus 0,1% para gripe sasonal). A gripe espanhola (também H1N1) matou de 30 a 100 milhões de pessoas entre 1918 e 1919 (letalidade >2,5%). O tratamento antiviral disponível é com inibidores da neuraminidase (oseltamivir e zanamivir) e devem ser utilizados até 72 horas após o início dos sintomas. Rinites bacterianas Cerca de 0,5% a 10% rinites virais darão origem as rinites/rinossinusites bacterianas, cujos agentes mais comuns são o Streptococcus pneumoniae, o Haemophilus influenzae, a Moraxella catarrhalis e o Staphylococcus aureus. As alterações inflamatórias na mucosa nasal que levam a edema e congestão, a alteração no transporte mucociliar e o acúmulo de secreção nos seios paranasais parecem ser os fatores primordiais no desenvolvimento das doenças bacterianas nasossinusais. Além dos critérios clínicos (rinorréia, congestão nasal, hiposmia e peso/dor facial), endoscópicos (edema meato ou secreção no meato médio) e/ou tomográficos (nível hidroaéreo nos seios paranasais, bolhas), o critério temporal é importante na definição to tratamento antimicrobiano, que é indicado nos casos cuja duração é superior a 7-10 dias, ou com piora clínica significativa após 5 dias. Uma apresentação incomum de rinite bacteriana é o rinoscleroma, causado pela bactéria Klebsiella rhinoscleromatis, que causa infecção granulomatosa, de crescimento lento e deformante. O diagnóstico é baseado principalmente no exame anatomopatológico, sendo seu isolamento nem sempre possível. O tratamento é com antimicrobianos como a ciprofloxacina. Rinites fúngicas e parasitárias Desse grupo fazem parte as infecções fúngicas como a paracoccidioidomicose (blastomicose sulamericana). A paracoccidioidomicose é causada pelo fungo dimórfico Paracoccidioides brasiliensis, adquirida por inalação. No homem adapta-se à forma de levedura, reproduzindo-se de forma assexuada no interior de macrófagos (clássica forma de roda de leme), principalmente ao nível pulmonar, mas também acometendo a mucosa oral e nasal, pele e nervos. Clínicamente as lesões tem aspecto moriforme e o diagnóstico é histopatológico. O tratamento é feito com antifúngicos sistêmicos como cetoconazol. A leishmaniose é causada pelo parasita da família Leishmania. A infecção é dada por mosquito flebótomo. É a segunda parasitose mais comum no mundo (primeira é a malária). Podem ocorrer as formas cutânea, mucocutânea e visceral. Classicamente há história de lesão ulcerada em membros inferiores, no local da picada do mosquito. Na fase inicial da doença podem ocorrer hepato- esplenomegalia, anemia, febre intermitente, emagrecimento, escurecimento de pele e descamação, com formação de nodulações subcutâneas no couro cabeludo. Essa fase pode ser fatal, sendo muitas vezes não diagnosticada pela falta de especificidade dos sintomas. A evoluçãopara forma cutânea ocorre após. O nariz pode ser acometido em sua pirâmide ou mucosa, podendo ocorrer perfurações septais. O tratamento é feito com antimonial pentavalente, associado ou não a pentoxifilina. Prof. Dr. Fabrício Scapini Rinopatia alérgica e não-alérgica 8 Referências Bibliográficas 1. Campos CAH, Costa HOO. Tratado de ORL. São Paulo - Roca, 2002. 2. Costa SS. Otorrinolaringologia: princípios e práticas. 2ª ed. Porto Alegre - Artmed, 2006. 3. Seminários FORL, em www.forl.org.br 4. ARIA 2008 - Uptodate. Allergy 2008: 63 (Suppl. 86): 8–160. 5. II Consenso Brasileiro sobre rinites 2006. Rev Bras Alerg Imunopatol, 2006. 29: 29-58.
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