Câncer de Mama

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Bases do Tratamento
do Câncer de Mama
Max S. Mano
Epidemiologia - EUA
• Risco de CA mama invasivo durante a vida 
próximo de 1 : 8 
• Risco de óbito po CA mama 1 : 35 
• Mortalidade diminuindo
– Melhores tratamentos
– ??Menos uso de TRH
– Diagnóstico precoce
• 2.500.000 sobreviventes de CA de mama nos 
EUA
Incidência de câncer em mulheres: 
Brasil, estimativa p/ 2010
www..inca.com.br
Estimativas para 2010 das taxas brutas de 
incidência por 100 mil e de número de casos 
novos por câncer, em mulheres
www..inca.com.brRS – PORTO ALEGRE
Câncer de mama, estimativas 2010
www..inca.com.br
Incidência 
Nacional= 50 : 100.000
Diagnóstico Clínico dos Tumores
Prognóstico em relação ao estadiamento: 
população não selecionada
Stage 5-year Relative Survival Rate
0 100%
I 100%
II 86%
III 57%
IV 20%
American Cancer Society
* Based on the older staging system
AJCC Stage Groupings and adjuvant treatment
Stage 0 Tis, N0, M0 Surgery Radiation Chemotherapy
Stage I T1, N0, M0 Yes Yes after BCS Sometimes 
Stage IIA 
T0, N1, M0 
T1, N1, M0 
T2, N0, M0 
Yes Yes after BCSRarely after MxT Commonly 
Stage IIB T2, N1, M0 
T3, N0, M0 
Yes Yes after BCSSometimes after MxT Frequently 
Stage IIIA
T0, N2, M0 
T1, N2, M0 
T2, N2, M0 
T3, N1, M0 
T3, N2, M0 
Yes 
Yes after BCS
Often after MxT Usually 
Stage IIIB
T4, N0, M0 
T4, N1, M0 
T4, N2, M0
Usually Nearly always Usually 
Stage IIIC Any T, N3, M0 Usually Nearly always Usually 
Stage IV Any T, Any N, M1 Sometimes Sometimes Nearly always
B
U
R
D
E
N
Câncer de mama
• Doença complexa
– Prognóstico altamente variável, mas 
melhorando rapidamente
– Tratamento multidisciplinar
• Cirurgia
• Quimio e hormonioterapia
• Radioterapia 
História natural
� Depósitos secundários indetectáveis podem
resultar em recidiva precoce ou tardia (ex. 1–5–
10–15 anos ou >) 
� justificativa para o tratamento ‘adjuvante’ (à cirurgia)
� A quimio, radio e hormonioterapia e, mais
recentemente, as terapias-alvo, têm um efeito
ADITIVO ou por vezes SINÉRGICO!
Princípios gerais
• Câncer de mama invasivo
– Carcinoma ductal invasor
– Carcinoma lobular invasor
• Câncer de mama não invasivo
– Carcinoma ductal in situ
– Carcinoma lobular in situ
Não 
dissemina. 
Tratamento 
somente 
local
Pode 
disseminar. 
Tratamento 
loco-regional + 
sistêmico
Erb-B2 
overexpression
cluster
Luminal 
epithelial/ER gene 
cluster 
Basal epithelial cell 
associated cluster 
2nd basal epithelial-
cell-enriched gene 
cluster 
Perou et al, Nature 2000
‘ER negative' 
breast 
carcinoma
At least 2 
biologically 
distinct 
subtypes, 
which may 
need to be 
treated as 
distinct 
diseases.
↑↑↑↑ ER and 
other 
genes 
associated 
with ER 
expression
Molecular
portraits 
of breast
tumours
Classificação imunoistoquímica
ER/PR +ve
• Hormonal therapy
Her-2 +ve
• Trastuzumab/lapatinib
ER/PR/Her2 –ve
(triple –ve)
• ! No targeted therapy
Trends in Chemotherapy Clinical Trials: 
towards more selected populations
Her2 +ve
Her2 –ve
Triple –ve░
░
░
░░░
░░
░░░░
░░
░░
░░
░░
░
░░░
░░░Luminal B
Kennecke, SABCS 2008
Subjects with early stage breast cancer referred to the British Columbia Cancer 
Agency from 1986 to 1992: ~~3408 eligible women
Luminal B
Luminal A
HER2+, ER/PR -
Basal
HER2+, ER/PR +
Câncer de mama
• Doença avançada 
(=metastática ou 
inoperável)
– Incurável
– Prolongar sobrevida 
mas também melhorar 
qualidade de vida
– Doença ‘crônica’
exigindo tratamento 
quase contínuo
• Doença localizada 
(=não-metastática, 
operável)
– Potencialmente 
curável
– Tratamento visa a 
cura ou retardo da 
recidiva
– Tratamento agressivo
Padrões de disseminação
Tratamento potencialmente curativo –
princípios gerais 
• Tratamento sistêmico
– Quimioterapia
– Hormonioterapia
– Novas terapias-alvo
• Tratamento loco-regional
– Cirurgia
– Radioterapia
Combate a doença 
metastática (= 
disseminação no 
organismo)
Combate a doença 
na mama restante, 
parede torácica e 
gânglios linfáticos 
regionais
Câncer de mama não metastático
Cirurgia
Risco médio/altoRisco baixo
Radioterapia
Hormonioterapia
Cirurgia
Radioterapia
Hormonioterapia
Quimioterapia
Câncer de mama não metastático 
(= potencialmente curável)
Tratamento sistêmico
– Quimioterapia
– Hormonioterapia
– Novas terapias-alvo
Tratamento loco-regional
– Cirurgia
– Radioterapia
Câncer de mama não metastático 
Tratamento loco-regional: Cirurgia
Mastectomia
Atualmente, índices 
variam de próximo de 
80% a 35% nos 
diferentes 
países/regiões
Câncer de mama não metastático 
Tratamento loco-regional
CIRURGIA CONSERVADORA
Associada à radioterapia, contrôle local = 
mastectomia radical
Câncer de mama não metastático 
Tratamento loco-regional: reconstrução
Reconstrução de ambas as mamas usado-se implantes (com reconstrução do mamilo) 
Câncer de mama não metastático
Tratamento loco-regional: radioterapia
• Pós cirurgia conservadora da mama
– Praticamente sempre 
• Pós mastectomia
– Casos selecionados, com maior risco de 
recidiva na parede torácica/gânglios linfáticos 
regionais
Câncer de mama não metastático 
(= potencialmente curável)
• Radioterapia
– Tipicamente 5 – 6 semanas
– Ocasionalmente: esquema curto
Câncer de mama não metastático 
Radioterapia
Hormonioterapia adjuvante: em geral 
por 5 anos
• Pós-menopáusicas: 
– Tamoxifeno
– Inibidor da aromatase
– sequência de ambos
• Pré-menopáusicas:
– Tamoxifeno
– Ablação ovariana 
(medicamentosa ou 
cirúrgica)
– Combinação de 
ambos
Somente para tumores apresentando expressão de 
receptores hormonais
Cell with estrogen receptors blocked by tamoxifen and helper proteins
A estrogen receptor
B tamoxifen
Tratamento sistêmico
Quimioterapia adjuvante
Indicada para a 
maioria dos 
pacientes!
Outros fatores clinico-
patológicos
desfavoráveis
Linfonodos
axililares
acometidos
Doença
hormônio não-
responsiva
Tamanho
(>2cm)
HER2 POSITIVO
Protocolo ICESP
TRIPLO NEGATIVO
Protocolo ICESP
Ganhos absolutos (=reais) com 
poliquimioterapia nos diferentes subgrupos
ER rich
ER poor
LN-
LN+
Variável 
↑ 13%<50
50-69 ↑ 5%
↑ 15%<50
50-69 ↑ 5%
Sobr. Livr. RecidivaIdade
EBCTCG, Lancet 2005
Tipo de quimioterapia
CMF TaxanosAntraciclinas
� ciclofosfamida, 
metotrexato e 
5FU 
� 30 anos de 
idade
� doxorubicina e 
epirubicina
� standard of 
care desde
década passada
� ↑ toxicidade
� paclitaxel and 
docetaxel
� ↑custo e 
toxicidade
� standard of 
care p/ ↑ risco, 
combinados às
antraciclinas+ 1-4%
! Ganho
real de 
sobrevida
+ 3-4%
! Ganho
real de 
sobrevida
Tipo de quimioterapia
CMF
Taxanos
Antraciclinas
Poucos riscos tardios... 
Insuficiência cardíaca (±1%)
Leucemia secundária (0.3-1%) 
Febre neutropênica (10-25%)
Neuropatia perif. severa (5-15%) 
Superexpressão da proteína Her2(IHC+++)
e/ou amplificação do gene (FISH+ve)
↑↑ risco de recidiva e óbito!
HERCEPTINO
Her2-targeted
monoclonal antibody
15 – 20% dos casos
Moy, B. et al. Oncologist 2006;11:1047-1057
Schematic outline of the epidermal growth factor receptor family
Trastuzumab
Sobrevida Livre de Recorrência
87%87%
85%85%
67%
75%
N Events
AC�T 1679 261
AC�TH 1672 134
%
HR=0.48, 2P=3x10-12
ACAC��������THTH
AC����T
Years From Randomization B31/N9831
Cardiotoxicidade: estudos Adjuvantes
Sympt. 
CHF
Significant 
cardiac event
Significantasympt. LVEF 
drop
Significant 
LVEF drop
NSABPB31
4.1%
vs
0.8%
14%
vs
NA
NCCTG 
N9831
3.5%
vs
0.3%
10.8%
vs
NA
HERA
2.6%
vs
0.1%
7.4%
vs
2.2%
FinHer
0%
vs
3.4%
3.5% 
vs
6%
BCIRG006
1.87% (AC-TH)
vs
0.47% (AC-T)
vs
0.37% (TCH)
18% (AC-TH)
vs
10% (AC-T)
vs
8.6% (TCH)
O trastuzumabe está indicado no 
tratamento adjuvante de pacientes com 
tumores expressando HER2 (por 1 ano, 
até prova do contrário)
120,000 reais por paciente
Elderly patients
Mortality by breast cancer (50-69) with no treatment
EBCTCG, Lancet 2005
50-69, LN+, no treatment 50-69, LN-, no treatment
Mortality: polychemotherapy vs none
EBCTCG, Lancet 2005
Quimioterapia 
pré vs pós-operatória
Câncer de mama não metastático 
(= potencialmente curável)
Cirurgia
Quimioterapia
• Doença Localmente-avançada 
QT pré-operatória
• Maoiria das pacientes respondem
• Melhores opções cirúrgicas
• Não interfere com a cirurgia e radioterapia 
posteriores
• Efeito sobre controle sistêmico ~ QT pós-
operatória
• Correlação resposta / sobrevida
(=biomarcador)
Meta-análise
Mauriac, JNCI 2005
Câncer de mama avançado
Câncer de mama incurável
(=metastático ou inoperável)
• Intenção do tratamento é a paliação dos 
sintomas e o prolongamento da sobrevida
• Uso sequencial de multiplas linhas de quimio, 
hormonio, agentes biológicos
• Ocasionalmente radioterapia e outros
procedimentos
• Sobrevida média 3 – 4 anos (vs somente
poucos meses 2 – 3 décadas atrás)
Doença metastática: princípios do 
tratamento
Doença hormônio-
sensível
[ou seja com expressão
de receptores
hormonais na peça
tumoral]
� Doença hormônio não
(ou pouco) responsiva
� Extenso acometimento
visceral
� Multisintomática
� Rapidamente
progressiva
Terapia hormonal Quimioterapia
Sequência típica de quimioterapia
Her2 negativo
Antraciclinas Antrac. + taxaxes
Antr.
taxanos
capecitabina ou 5FU
??
??
??
Estudos clínicos ou cuidados paliativos
ixabepilona, outros…
S/ Antraciclinas
A
D
J
U
V
A
N
C
I
A
Sequência típica de quimioterapia
Her2 positivo
Ant.
taxanes + herceptin
capecitabine + herceptin or lapatinib
Estudos clínicos ou cuidados paliativos
??
Antraciclinas Antrac. + taxaxesS/ Antraciclinas
A
D
J
U
V
A
N
C
I
A
??vinorelbina + herceptin or lapatinib
??
O futuro
Classificadores clínico-patológicos
Consenso especialistas-ASCO
Consenso especialistas-NCCN
Sim Adjuvant!online
Consenso especialistas-St Gallen
Europa
Sim NPI
Consenso especialistas-NIH guidelines
EUA
ComentárioValidadoClassificadorde risco
Oncotype DX 21 Gene 
Recurrence Score (RS) Assay
PROLIFERATION
Ki-67
STK15
Survivin
Cyclin B1
MYBL2
ESTROGEN
ER
PR
Bcl2
SCUBE2
INVASION
Stromolysin 3
Cathepsin L2
HER2
GRB7
HER2
BAG1GSTM1
REFERENCE
Beta-actin
GAPDH
RPLPO
GUS
TFRC
CD68
16 Cancer and 5 Reference Genes From 3 Studies
RS ≥ 31High risk
RS ≥ 18 and < 31Int risk
RS < 18Low risk
RS (0 – 100)Category
RS = + 0.47 x HER2 Group Score 
- 0.34 x ER Group Score 
+ 1.04 x Proliferation Group Score 
+ 0.10 x Invasion Group Score 
+ 0.05 x CD68
- 0.08 x GSTM1
- 0.07 x BAG1
• Pts Rx w/ Tamoxifen from NSABP B-14 (N=668) 
Validation Study of Oncotype DX
338 pts
149 pts
181 pts
0 2 4 6 8 10 12 14 16
Years
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
D
R
F
S
Low Risk (RS <18)
Intermediate Risk (RS 18 - 30)
0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
35%
40%
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
Recurrence Score
 
D
i
s
t
a
n
t
 
R
e
c
u
r
r
e
n
c
e
 
a
t
 
1
0
 
Y
e
a
r
s
Low Risk Group High Risk Group Intermediate
 Risk Group 
High risk (RS > 31)
Os esforços e 
investimentos
estão valendo
à pena!!
EBCTCG, Lancet 2005
Conclusão - câncer de mama
• Os CM não são todos iguais: estudos estão 
focando em sub-populações específicas (Her2 
positivo, triplo negativo, hormônio-responsivo...) 
que estão e serão cada vez mais tratadas como 
doenças diferentes
• Uso crescente de terapias alvo
• Testes genômicos: melhor seleção dos bons 
candidatos à quimioterapia adjuvante → menos 
prescrições
BACKUP
Bevacizumab em doença metastática
~
~
~
OSPFS (m)nDesenhoEstudo
HR=0.67 
e 
HR=0.68
P<.0001 e 
p=0.002
1,237
antraciclina/taxano
ou capecitabina
±
bevacizumab
RIBBON-1
[Robert, ASCO 
2009]
8 vs 8.7
p=.03705
docetaxel
±
bevacizumab
AVADO 
[Miles, ASCO 
2008]
12 vs 6 
p=.0001671
paclitaxel
±
bevacizumab
E2100 
[Miller, NEJM 
2007]
Novas terapias-alvo
Inibidores da angiogênese
• Chemotherapy gains in ER-poor
EBCTCG, Lancet 2008
Metanalysis of chemotherapy ± bevacizumab 
in first line MBC: subgroup analyses
Risk factor Total n HR (95% CI)
All patients 2447 0.64 (0.58–0.71)
Age
<65
≥65
1917
530
0.62
0.70
(0.56–0.70)
(0.56–0.88)
Triple-negative
yes
no
621
1762
0.63
0.64
(0.52–0.76)
(0.57–0.73)
Visc disease 
yes
no
1707
740
0.66
0.60
(0.59–0.75)
(0.49–0.74)
No. metastatic sites
<3
≥3
1463
980
0.62
0.64
(0.54–0.71)
(0.55–0.75)
ILDl, monhs
≤24 
>24
924
1519
0.65
0.63
(0.55–0.77)
(0.56–0.72)
Previous (neo)adjuvante CT
yes
no 1525
922
0.60
0.71
(0.53–0.68)
(0.60–0.84)
Favors
Avastin
Does not favor 
Avastin
0.2 0.5 1 2 5
O’Shaughnessy et al. ASCO 2010
Human breast cancer: correlation of relapse and 
survival with amplification of the HER-2/neu 
oncogene
Slamon DJ, et al. Science. 1987 Jan 9;235(4785):177-82. 
189 primary human breast 
cancers 
Predictor of both OS and PFS. 
Retained significance even after
adjustments for other known
prognostic factors
Greater than most currently
used prognostic factors, 
including ER/PR status, in
node+ disease.
HER-2/neu
amplification 
in 30% of the
tumours
PACS 04
64
Summary of Trastuzumab Adjuvant Trials
Study FU, yrs Pts
HERA
1 3,387
2 3,401
NSABP B-31/
NCCTG 9891
2 3,351
4 3,968
BCIRG 006 3 3,222
FinHer 3 231
PACS 04 4 528
0 1 2
In favor of T In favor of Obs.
HR
0.54
0.64
0.48
0.48
0.61
0.42
0.86
PACS 04
65
PROGRESS IN ADJUVANT CHEMOTHERAPY 
FOR BREAST CANCER
LL--PAM, MFPAM, MF
CMF x 6CMF x 6
AC x 4AC x 4
FACFAC→→→→→→→→FEC x 6FEC x 6
A(E) A(E) →→→→→→→→CMFCMF
AC x4AC x4→→→→→→→→Paclitaxel x 4Paclitaxel x 4
or Docetaxel x 4or Docetaxel x 4
TACx 6TACx 6
FEC x 3FEC x 3→→→→→→→→docetaxel x 3docetaxel x 3
ACAC→→→→→→→→paclitaxel dosepaclitaxel dose--densedense
±±
++
++++
++++++
++++
++++++
±±
++
Average Average 
treatment effecttreatment effect
Financial Financial 
toxicitytoxicity
19701970’’ss 19801980’’ss 19901990’’ss 20002000’’ss
Successive generations of adjuvant CTX regimensSuccessive generations of adjuvant CTX regimens
Adapted from G. HortobagyiAdapted from G. Hortobagyi
(a)(a)
(b)(b)
(c)(c) (d)(d)
d) d) ≈≈≈≈≈≈≈≈ 20.000 $20.000 $
c) c) ≈≈≈≈≈≈≈≈13.800 $13.800 $
b) b) ≈≈≈≈≈≈≈≈ 7.400 $7.400 $
a) a) ≈≈≈≈≈≈≈≈ 800 $800 $
70-gene: MAMMAPRINT
• Metanálise
de 7 estudos
• 7 anos F/U
• n=1696
• 2/3 LN-
• 77% ER-
Van’t Veer, SABCS 2008
70-gene profile and benefit from
chemotherapy in 1,600 pts
• 7 large EU databases
• T1-T2, N+ or N-
• F/U 7.1 years
ASCO 2009, Abstr 507
No improvementGood prognosis(47%,n=772)
HR=0.28 
[CI0.14 - 0.56, p<.001]
Poor prognosis
(53%,n=865)
5-y DDFSClassification
������ ���	�
���
�
��� ������ �	�
����
�
�����
�������� 	
�������
����������
�
�
�
�
�
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+,- ,.- ,&-
	)��
�*
/0�)
+�- +&- 11-
• ��������2����34�#����
Alguns mitos…
• ‘Temor de progressão de doença durante tto’
[a verdade]→ evento raro (< 5%)
• ‘O tumor primitivo precisa ser retirado o mais 
rapidamente possível’
[a verdade]→ tto sistêmico precoce pode 
(teoricamente) diminuir risco de metástases