AULA 5 DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS ALZHEIMER

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FARMACOLOGIA II
DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS- ALZHEIMER
Tem o comprometimento das habilidades cognitivas
Progressão gradual ao longo do envelhecimento
Perda da memória recente (anterógrada), de habilidades visual-espacial, de cálculo e de uso de objetos e ferramentas comuns (apraxia ideomotora)
Morte por complicações de imobilidade (6-12 anos após o início)
Diagnóstico definitivo post-mortem (só após a morte)
Atrofia do córtex cerebral, perda de neurônios corticais e sub-corticais (NÃO É MAIS NEURONIOS DA SUBSTANCIA NEGRA)
Achados Patológicos: placas senis (alfa-beta) e “emaranhados” neurofibrilares (proteína tau) com processos degenerativos
Depósitos abundantes no hipocampo e regiões do córtex associativo (exceto visual e motor)
Diminui de Acetilcolina- neurotransmissor excitatório
Quando ocorre a produção de ApoE4 tem o risco 3x maior de desenvolver a doença
As proteínas AB, proteína chamada amiloide beta, com a proteína tau leva a processos degenerativos.
Essas proteínas acumulam-se mais no hipocampo e regiões do córtex associativo, ricas em neurônios colinérgicos. Portanto, os pacientes com Alzheimer apresentam diminuição progressiva de Acetilcolina. Ocorre também a produção da proteína ApoE4 modificada, o que está relacionado à ocorrência desta doença.
O acumulo das duas proteínas diminui a produção de Ach e aumento da ApoE4 (que destrói os neurônios)
O local de neurodegeneração hipocampo e córtex associativo
Paciente com Alzheimer a atividade neuronal está baixa devido a morte dos neurônios (neurônios colinérgicos ou seja que são estimulados pela Ach).
Os estágios da doença:
Estágio inicial: Parece confusa e esquecida, as palavras e pensamentos são inacabados e esquece fatos recentes
Estágio intermediário: Precisa de muita ajuda para executar tarefas rotineiras, não reconhece seus familiares e vestuário
Estágio avançado: perde completamente a capacidade de raciocínio. Precisa de total ajuda.
Pacientes com Alzheimer a proteína beta oligômero se junta com outra proteína formando um polímero formando uma placa amiloide. Essa placa são neurotoxinas, e aparecem desde o início da doença, e causam degenerações do SNC. 
Já a proteína tau se junta com neurofibrilas formando acúmulos de neurofibrilares que também estão envolvidas no SNC. A proteína tau geralmente se acumula na fase avançada da doença.
Como ela é neurotoxica e destrói neurônios colinérgicos. Não inibe pois o neurônio já morreu
A Apoproteina E4 também está envolvida amiloide beta. Quanto maior a ApoE4 maior a probabilidade de formar os polímeros insolúveis maior a neurotoxicidade.
A proteína percussora amiloide precisa sofrer ação de duas enzimas para virar beta-amiloide (a beta secretase e y-secretase)
Se sofrer a percussora beta amiloide sofrer ação da alfa e da gama-secretase não vira beta amiloide e sim p3 e p7.
ISSO SIGNIFICA QUE BETA AMILOIDE É RESULTADO DO EXCESSO DE BETA SECRETASE.
Em condições normais em células com beta amiloide solúvel é importante na modulação transmissão sináptica de glutamato. O GLUTAMATO EM EXCESSO É CITOTOXICO 
Já o beta amiloide insolúvel (placa amiloide ) não atua na modulação. Podendo ser uma das causas de mal de alzheimer (o excesso de glutamato) 
O beta-amiloide insolúvel mesmo em concentração não neurotoxica atua na via Ras-MAPK e P13K/AKT-BDNF que também dificulta a síntese do fator neurotrofico derivado do cérebro, fator importante para a manutenção da viabilidade neuronal.
Tratamento farmacológico – Objetivos:
Os fármacos são inibidores da enzima que degrada a Ach.
A denepizila, Rivastigmina e a Tacrina inibem a acetilcolinesterase de forma não competitiva. Já a Galantamina inibe a acetilcolinesterase de forma competitiva.
A donepizila pode ser usada na doença de Alzheimer grave. As outras drogas são utilizadas na doença de Alzheimer moderada ou leve.
As reações adversas consistem na estimulação excessiva do simpático: náuseas, vômitos, aumento da secreção acida, oscilação da PA, sincope, bradicardia, tonturas, cefaleia, insônia, aumento da secreção brônquica.
Essas drogas se tornam ineficazes dentro de 6 meses a 1 ano.
OUTROS MEDICAMENTO
A MEMANTINA, antagonista de receptores glutamatergicos NMDA (impede que o glutamato se ligue) pode ser administrada concomitantemente aos inibidores da enzima colinesterase.
A ação da Memantina: Assim como o Magnésio pode bloquear os efeitos dos receptores NMDA, mas no evento patológico, esses efeitos acabam. O cálcio consegue deslocar o Magnésio e consequentemente, há excessiva despolarização da membrana, produzindo excitotoxicidade. 
Com o uso da memantina mesmo em estado patológico, os receptores estão bloqueados.
Ou seja a memantina tem ação semelhante ao magnésio que se liga aos receptores de glutamato e impede sua ligação, mas o porem dele é que mesmo em situações patológicas a memantina não se desprende.
A Memantina
Antagonista não competitivo do receptor NMDA
Afinidade moderada sensível a voltagem
Pode ser administrada juntamente com os inibidores da colinesterase
Não se sabe se há efeito após um ano
Efeitos adversos: alucinações, confusões, tontura, HAS, edemas e dores.
OUTROS FARMACOS COADJUVANTES:
Uso de antidepressivos serotoninérgicos (alterações comportamentais)- fluoxetina
Antipsicoticos em pacientes com alterações comportamentais grave- haloperidol
Evitar: anticolinérgico, benzodiazepínico (gaba) e hipnóticos sedativos.