Metabolismo - Módulo III - Problema 3 - RESUMO

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TUTORIA METABOLISMO 
 Metabolismo lipídico 
 Diabetes tipo I e II (insulina, ilhotas pancreáticas) 
 Valores de referência 
 
Metabolismo Lipídico 
 Os lipídeos englobam triacilgliceróis (TAG), ácidos graxos, colesterol, 
lisofosfolipídeos e vitaminas lipossolúveis. Esses componentes são 
emulsificados pelos sais biliares e absorvidos por micelas para serem 
transportados para células epiteliais intestinais. A superfície hidrofílica das 
micelas facilita o transporte dos lipídeos através da camada de água 
estacionária para as microvilosidades na superfícies das cél. epiteliais 
intestinais, local onde também ocorre a formação de quilomícrons. 
 Dentro das células epiteliais intestinais os ácidos graxos formam um 
complexo com a proteína intestinal ligadora de ácidos graxos (I-FABP) que, por 
tranporte facilitado, transporta os AGL da borda em escova para a membrana 
do REL. Nesse local, 2-monoacilgliceóis e AGL são condensados pelas 
reações enzimáticas para formar TAG. 
2-monoacilgliceóis Diacilgliceróis TAG 
 Os TAG contêm esqueleto de glicerol esterificado com três ácidos 
graxos. Sofrem hidrólise catalisada pela lipase pancreática que tem sua 
atividade enzimática aumentada em contato com a interface liídeo-água, 
necessária para sua ligação com a colipase. Essa hidrólise ocorre no lúmen do 
intestino promovendo formação de 1,2-diacilgliceróis que sofrem degradação 
virando 1-monoacilgliceróis, 2 – monoacilglicegóis e glicerol. Os TAG são 
empacotados pelas micelas junto à proteínas e fosfolipídeos em quilomícrons 
que são secretados para o quilo do sistema linfático. A partir daí seguem até o 
ducto torácio e em seguida para a veia subclávia esquerda ondde entram no 
sangue (é nessa substância que eles são hidrolisados pela LPL). 
 Os quilomícrons contêm partículas de lipoproteínas constituídas por 
apoproteínas sintetizadas no RER. 
 
 
 
 
 
 
Acil-CoA Acil-CoA 
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A B-48 (estrutural) associa-se aos quilomícrons quando eles saem das células 
epiteliais intestinais; além disso, relaciona-se geneticamente com a B-100, 
principal proteína da VLDL. 
A apoE e apoCII são transferidas pelo HDL para os quilomícron nascentes que 
posteriormente virarão quilomícron maduros. Além disso, a apoCII ativa a LPL. 
A LPL digere o TAG tanto do quilomícron quanto da VLDL liberando ácidos 
graxos e glicerol. É produzido em células musculares; células da glândula 
mamária na lactação; células adiposas. Após uma refeição, o LPL dessa célula 
adiposa sofre estímulo de síntese e secreção pela insulina. 
OBS: O glicerol liberado do TAG do quilomícron pode ser utilizado para a 
síntese de mais TAG no fígado no estado alimentar. O tecido adiposo não 
possui glicerol-quinase, necessária para catalisar a transferência de um grupo 
fosfato do ATP para o glicerol formando glicerol-3-fosfato. Diante disso, o 
glicerol proveniente da digestão de TAG no tecido adiposo (VLDL) vai, pelo 
sangue, para o fígado para sinttizar mais TAG, e o glicerol-3-fosfato é derivado 
da glicose. 
O VLDL transporta o TAG do fígado para tecidos extra-hepáticos. Após a 
digestão do TAG pelo LPL, a partícula de VLDL é convertida em IDL que, ao 
sofrer remoção de TAG por meio da triglicerídeo-lipase hepática dentro dos 
sinusóides hepáticos, torna-se LDL, rica em colesterol e colesterol-ésteres. 
60% do LDL é transportado para o fígado onde sua apoB-100 se liga a 
receptores de tecido hepático, e os outros 40% se dirigem para o tecido extra-
hepático onde também se ligam a receptores de apoB-100. Se houver excesso 
de partículas LDL no sangue, a captação pelos receptores é saturada. Nessas 
condições o excesso é captado por macrófagos presentes próximos às células 
endoteliais das artérias. Isso promoverá aterosclerose. 
O HDL transporta colesterol do tecido para o fígado. É gerado por: 
 Fígado e intestino (síntese de HDL nascente); contém apoAI, 
apoAII, apoCI, apoCII 
 Brotamento de apoproteínas a partir moléculas de quilomícrons e 
VLDL quando digeridos por LPL 
 Aquisição de colesterol e fosfolipídeos pela apoAI para formar 
partícula semelhante a HDL nascente na cirulação 
O HDL remove colesterol de células carregadas e retorna-o para o fígado 
(transporte reverso de colesterol). Nesse transporte, o HDL só aceita o 
colesterol da célula se ele atingiu o lado externo da membrana; tal evento 
ocorre com a ação da proteína ABC1 das células, que utiliza hidrólise de ATP 
para mover o colesterol da parte interna para a externa. Para aprisionar o 
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colesterol em seu núcleo, o HDL utiliza a LCAT, que catalisa a transferência de 
um ácido graxo da posição 2 da lecitina para o grupo 3-hidroxila colesterol 
formando colesterol-éster que migra para o centro do HDL e fica impossibilitado 
de sair. O colesterol só sai do HDL quando ela é captada pelo receptor DR-B1 
das células que requerem colesterol para propósito biossintético (ex: produção 
de hormônios esteróides) 
Oxidação de Ácidos Graxos nos músculos 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
1. CAPTA 
2. CONTROLA A CAPTAÇÃO DE 
3. É PRODUZIDA PELA ISOENZIMA ACC-1 DA 
4. É INIBIDA POR FOSFORILAÇÃO PELA 
5. POR FOSFORILAÇÃO ATIVA A 
6. CONTÉM A ENZIMA 
7. CONVERTE MALONIL-COA EM 
8. ESTIMULA OXIDAÇÃO DE 
9. ESTÁ PRESENTE NO 
10. SEU NÍVEL DIMINUI COM A BAIXA DOS NÍVEIS ENERGÉTICOS 
PROPORCIONANDO OXIDAÇÃO DE ÁCIDOS GRAXOS PELA 
 
 
 
 
 
Mitocôndria Acil-CoA 
Malonil-CoA 
Acetil-CoA-
carboxilase 
Proteína-quinase 
AMP-ativada 
Músculo Malonil-CoA-descarboxilase 
Acetil-CoA 
Ácido Graxo 
1 
2 
3 
4 
5 
6 
7 
8 
9 
10 
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Beta-oxidação 
A beta-oxidação dos ácidos graxos saturados pares ocorre em quatro 
etapas 
1. DESIDROGENAÇÃO produz uma ligação dupla entre os carbonos 
alfa e beta (C2 e C3) do ácido graxo. Esta reação é catalisad por 
uma isoenzima acil-CoA desidrogenase e tem o FAD como grupo 
prostético que recebe os elétron removidos do acil-CoA graxo. 
2. HIDRATAÇÃO, uma molécula de água é adicionada à dupla ligação 
com catálise de enoil-CoA-hidratase 
3. DESIDROGENAÇÃO pela ação da 6-hidroxiacil-CoA-desidrogenase 
e o NAD+ é o receptor de elétrons 
4. ADIÇÃO DE UM MOLÉCULA LIVRE DE COENZIMA A catalisada 
pela acil-CoA-acetil-transferase para romper o fragmento 
carboxiterminal de dois átomos de carbono do ácido graxo. 
Esse conjunto de quatro reações é repetido até que todo o ácido graxo seja 
quebrado em unidades de acetil CoA. 
 
Abordagens sobre a fisiopatologia da diabetes 
A insulina é produzida pelas células β das ilhotas de Langerhans do pâncreas, 
como resposta direta à hiperglicemia. Após a ingesão, os carboidratos da dieta 
são hidrolisados por enzimas digestivas a monossacarídeos como a glicose, a 
frutose e a galactose. 
A liberação de glicose na corrente circulatória é o estímulo primário para as 
células β pancreáticas secretarem e liberarem insulina. As células β 
pancreáticas são permeáveis à glicose via proteína transportadora de glicose 
GLUT 2. Portanto, a concentração de glicose sanguínea determina seu fluxo 
através da glicólise, ciclo do ácido cítrico e geração de ATP.O aumento na 
concentração de ATP inibe os canais de K+ sensÌveis ao ATP causando 
despolarização da membrana das células β, levando a um aumento do influxo 
de Ca2+, via canais de Ca 2+ sensíveis à voltagem, e o aumento na 
concentração intracelular de Ca2+ estimula a exocitose de insulina (Jones et 
al., 1988). 
Estudos recentes, in vitro, demonstraram uma correlação entre a exposição 
das ilhotas pancreáticas a níveis elevados de glicosesanguínea por um 
período prolongado, com a ineficiência dessas células na liberação de insulina 
através do estímulo pela glicose (Ya-seen et al., 1982; Xia e Laychock, 1993). 
Um dos efeitos da insulina é estimular a captação de glicose pelos tecidos 
alvos, sendo esse trabalho facilitado pelo transportador de glicose dependente 
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de insulina, GLUT 4, presente nos músculos esqueléticos, no músculo cardíaco 
e no tecido adiposo. 
1. Diabetes tipo I (insulino-dependente) 
– Surge habitualmente em indivíduos com menos de 40 anos 
– Pico de incidência: 11-13 anos (há um pico menos acentuado aos 6-8 anos) 
– Não há insulina (hormona anabólica), o que implica: hiperglicémia, 
predomínio de metabolismo catabólico e tendência cetogénica. 
– Início de sintomas relativamente súbito, (dias/semanas), frequentemente 
após “stress” agudo (infecção, acidente, cirurgia). 
2. Diabetes tipo II (não-insulino-dependente) 
– Surge habitualmente após os 40 anos. 
– Doentes obesos em 70 a 90% dos casos. 
– Está mantida a capacidade de secreção endógena de insulina, havendo 
apenas défice relativo e resistência à sua utilização periférica (mecanismos 
fisiopatológicos não completamente esclarecidos) 
– Muitas vezes assintomáticos, sendo o diagnóstico feito por análises de rotina 
ou efectuadas por motivo não relacionado com a diabetes. 
Insulina 
 A insulina (duas cadeias de AA conectadas por ligações dissulfeto) é 
um hormônio produzido nas células β das ilhotas de Langherans do pâncreas. 
Dentro dessas células, antes de virar insulina, é produzida uma pré-pró-
insulina. Essa pré-pró-insulina é clivada no retículo endoplasmático em pró-
insulina. A pró-insulina é formada por três cadeias peptídicas, A, B e C. No 
complexo de Golgi, essa pró-insulina é clivada e surgem a insulina, formada 
pela glicosilação da cadeia A com a B, e o peptídeo C, que se liga proteínas de 
membrana como a Na+/K+ ATPase e ENOS (síntese de óxido nítrico 
endotelial) que se ativam a proteína G (segundo mensageiro). A insulina é 
então liberada no sangue, possuindo uma meia vida de cerca de 6 minutos, e 
após 10-15 minutos na corrente sanguínea ela é degrada pela enzima 
insulinase (evitar hipoglicemia). 
OBS: As Ilhotas (porção endócrina do pâncreas) ainda apresentam cél. Épson; 
cél. alfa (secretam glucagon); cél delta (secretam somatostatina); cél PP 
(secretam polipeptídeo pancreático) 
 A principal ação da insulina é a internalização da glicose para dentro de 
células dependente de insulina. Nessas células-alvo, a insulina se liga a 
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receptores de insulina, compostos por duas subunidade alfa periféricas e 
externas, e duas subunidades beta transmembranas. Quando a insulina se liga 
a esses receptores, eles passam a se autofosforilar, ativando assim uma 
proteína denominada tirosino-cinase, que irá interagir com substratos do 
receptor de insulina, realizando diversas funções na célula, como: aumento da 
internalização da glicose, aumento dos transportadores de glicose na 
membrana (GLUT), aumento da expressão gênica, aumento da síntese 
proteica e lipídica, e aumento da permeabilidade da membrana (aminoácidos). 
Influência da insulina sobre o metabolismo de gorduras 
 A insulina irá facilitar a síntese e armazenamento de gorduras. Isso 
porque o aumento da internalização da glicose no hepatócito pode fazer com 
que a via de glicogênese se sature; assim o piruvato resultante da glicólise é 
degradado em acetil-CoA. A acetil-CoA é precursor da formação de ácidos 
graxos e colesterol. O aumento da quantidade de citrato e isocitrato, produtos 
do ciclo de Krebs, ativam a enzima acetil-CoA carboxilase, promovendo a 
síntese de malonil-CoA, que é precursor dos ácidos graxos. Esses ácidos 
graxos são armazenados na forma de TAG. A insulina diminui também a lipase 
hormônio-sensível, que promove a hidrólise dos TAG. Ela também promove o 
aumento da enzima α-glicerol fosfato, que aumenta a quantidade de glicerol e, 
junto com os ácidos graxos, são armazenados na forma de TAG. 
 A falta de insulina, portanto, irá promover a lipólise da gordura, através 
da ativação do hormônio-sensível, que irá promover a hidrólise dos TAG; isso 
irá causar um aumento da quantidade de ácidos graxos livres. Parte desses 
ácidos graxos livres irá ser metabolizado em fosfolipídios e colesterol, que junto 
com o excesso de TAG será liberado na forma de lipoproteínas, aumentado em 
até três vezes o risco de aterosclerose. A outra parte desses ácidos graxos irá 
ser transportado para a mitocôndria, devido a um aumento do transporte de 
carnitina; na mitocôndria, haverá um aumento da betaoxidação, aumentando a 
concentração de acetil-CoA, que irá ser transformado em acetoacetato, 
promovendo uma acidose, e parte desse acetoacetato será transformado em 
corpos cetônico (principalmente o ácido beta-hidroxi-butirico e acetona), 
causando cetose (hálito cetônico do diabético); a acidose e a cetose podem 
causar coma e acidose grave, levando o indivíduo à morte. 
Mecanismo de secreção da insulina 
 A glicose extra celular é internalizada para as células beta pancreáticas 
através de receptores GLUT-2. Essa glicose é fosforilada pela glicocinase ou 
hexocinase, e sofrendo o processo de oxidação, gerando ATP. O aumento dos 
níveis de ATP inibem os canais de K+ voltagem-dependentes, promovendo a 
despolarização da membrana celular. Essa despolarização permite a abertura 
de canais de cálcio voltagem dependentes, aumentando o influxo de cálcio e 
como consequência a exocitose de insulina através de vesículas. As 
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sulfonilureias bloqueiam os canais de K+ voltagem-dependentes, 
desencadeando o evento de liberação da insulina. 
Controle de secreção de insulina 
 O controle da secreção de insulina é controlado por feedback: o 
aumento da glicose sanguínea causa liberação da insulina no sangue; quando 
em grandes quantidades, a insulina promove a internalização da glicose, 
causando uma diminuição dos níveis sanguíneos de glicose; a diminuição 
dessa glicose faz com que a liberação de insulina e sua concentração 
plasmática diminuam. Alguns aminoácidos, juntamente com a glicose, podem 
estimular a secreção da insulina, na tentativa do organismo internalizar os 
aminoácidos, e aumentando assim a síntese proteica. 
Hormônios gastrintestinais como a gastrina, a secretina, a colecistoquinina e o 
peptídeo insulinotrópico dependente da glicose promovem a antecipação da 
liberação de insulina na corrente sanguínea. 
 Os hormônios glucagon, GH, cortisol, progesterona e estrogênio potencializam 
o estimulo da glicose para a liberação de insulina. O aumento da atividade 
parassimpática também aumenta a secreção de insulina. 
O hormônios somatostatina, leptina, e a atividade alfa-adrenérgica diminuem a 
secreção de insulina pelo pâncreas. 
A epinefrina possui efeitos de aumentar a glicogenólise hepática e aumentar 
drasticamente a lipólise, fazendo com que haja um aumento da lipase sensível 
a hormônio no tecido adiposo, liberando ácidos graxos no plasma (queda dos 
níveis de insulina a aumento dos níveis de eipnefrina). 
 
Valores de referência dos exames do caso: 
 
Glicemia em jejum: 70 a 100mg/dl 
Colesterol total: <200mg/dl 
Colesterol HDL:> 35 mg/dl 
Colesterol LDL: <130 mg/dl 
Triglicerideos: <150 mg/dl 
TSH: 0,5 a 5,0 
T4 livre: 0,9 a 2,4 ng/dl 
GTT (TTG-Teste de Tolerância a Glicose): 2h pós prandial <140mg/dl, se 
estiver entre 140 e 199 mg/dl é considerado pré-diabético e > 200mg/dl é feito 
o diagnóstico de diabetes mellitus 
 
O teste oral de tolerância a glicose (curva glicêmica) é realizado da seguinte 
forma: o paciente ingere 75g de glicose mida em ᢠiua e apósduas horas de 
espera é feita coleta de sangue com medida da taxa de glicose.