Baixe o app para aproveitar ainda mais
Prévia do material em texto
Clique para editar o estilo do título mestre Clique para editar o estilo do subtítulo mestre * * * BIOQUÍMICA NUTRICIONAL Etiene de Aguiar Picanço * * * VITAMINAS * * * * * * O que é uma VITAMINA ? Um componente orgânico distinto das gorduras, carboidratos e proteínas Componente natural dos alimentos, encontrado usualmente em quantidades mínimas. Não sintetizado pelo hospedeiro em quantidades adequadas para atingir as necessidades fisiológicas normais. Essencial, usualmente, em quantidades mínimas para a função fisiológica normal. Por sua ausência ou subutilização, causa uma síndrome de deficiência específica * * * VITAMINAS CLASSIFICAÇÃO: I) VIT. LIPOSSOLÚVEIS Vitamina A, D, E e K. Solúveis em solventes apolares São absorvidas passivamente Difusão simples ou facilitada e transportadas com lipídeos da dieta (micelas) através da mucosa duodenal Quilomicrons Vasos Linfáticos Fígado (VLDL, LDL, HDL) Sangue Tecidos Periféricos Excreção: Fezes circulação entero-hepática Geralmente são degradadas pela luz, oxigênio, ácidos e frituras em imersão Estáveis ao calor e à cocção. Não são perdidas na água cozimento * * * VITAMINAS II) VIT. HIDROSSOLÚVEIS Vitaminas do complexo B e a vitamina C Solúveis em solventes polares Absorvidas através da mucosa intestinal por 2 mecanismos: T. Passivo: Quando o nutriente está em altas doses T. Ativo: Quando o nutriente está em baixas doses Transportadas ligadas a carreadores específicos e em solução livre Plasma Tecidos Pouco armazenadas no organismo Excreção: urina * * * Via Metabólica das Vitaminas Ingestão Absorção T. Passivo Sist. Linfático Fígado Corrente Sanguínea Tecidos BILE MICELAS QM LDL,HDL,VLDL Ingestão Absorção [ ] = T. Passivo [ ] = T. Ativo Corrente Sanguínea Tecidos Transportadas Livres ou ligadas a carreadores Fezes Urina LIPOSSOLÚVEIS HIDROSSOLÚVEIS + Enzimas Fosfatases + Enzimas Hidrolases * * * VITAMINAS LIPOSSOLÚVEIS * * * VITAMINAS LIPOSSOLÚVEIS 1) VITAMINA A (retinóides) Compostos c/ atividade biológica de Retinol Encontrados na natureza em 3 formas: Retinol (álcool); Retinal (aldeído); Ácido retinóico (ácido) Carotenóides: Pigmentos vegetais coloridos naturais (amarelo / vermelho) Produzem Retinóides Pró-vitamina A Carotenóides que produzem Retinol -, -, - carotenos e um Monoidroxi--caroteno, denominado Criptoxantina Obs.: Betacaroteno (+ ativo) absorção de 14% * * * VITAMINAS LIPOSSOLÚVEIS Estrutura Química: Licopeno, Zeaxantina, Luteína não possuem anel -ionona na Extremidade: SEM atividade pró-vitamínica * * * Carotenóides Pró-vitamínicos 600 carotenóides encontrados na natureza 10% são potenciais fontes de vitamina A: Beta-caroteno (100% de atividade pró-vitamínica) Alfa-caroteno (50 – 54% de atividade pró-vitamínica) Gama-caroteno (42 – 50% de atividade pró-vitamínica) Beta-criptoxantina (50%) Gama-criptoxantina (50%) YUYAMA LKO. et al. Vitamina A e Carotenóides. In: COZZOLINO SMF. Biodipsonibilidade de Nutrientes São Paulo: Editora Manole, 2005 * * * Estrutura química * * * VITAMINAS LIPOSSOLÚVEIS VITAMINA A (cont) 80 a 90% armazenada no fígado (céls de ITO ou células estreladas) ptn celular ligada ao retinol (CRBP- 3 tipos) Mobilização: fígado tecidos periféricos (retinol) Transporte proteína ligada ao retinol (RBP) – síntese hepática dependente de Zn e aminoácidos Corrente sanguínea: Complexo Retinol + RBP + Transtirretina (TTR) = Captação do retinol pelos receptores celulares * * * Transporte Retinol liberado do fígado ligado a uma globulina: RETINOL + RBP RBP: 1 mol de Retinol para 1 mol de proteína Formação de 1 complexo 1:1 com pré-albumina ligante de tiroxina – Transtirretina (forma para prevenir a perda urinária) YUYAMA LKO. et al. Vitamina A e Carotenóides. In: COZZOLINO SMF. Biodipsonibilidade de Nutrientes São Paulo: Editora Manole, 2005 * * * Metabolismo dos Carotenóides Absorção: Difusão facilitada pela solubilização micelar incorporação em quilomicrons e liberação na circulação 60 a 75% do Beta-caroteno absorvido é convertido a Vitamina A pela ação da enzima RETINAL REDUTASE (intestino), dependente de: Transporte plasmático: - caroteno, -caroteno, Licopeno: LDL-colesterol Luteína e Zeaxantina: HDL-colesterol Zn * * * Armazenamento tecidual: FÍGADO PALMITATO DE RETINILA (76 – 82%) ESTEARATO (9 – 12%) OLEATO (5 – 9%) LINOLEATO (3 – 4%) Cozzolino SMF. Biodisponibilidade de Nutrientes.3 ed. São Paulo: Ed Manole, 2009 * * * VITAMINAS LIPOSSOLÚVEIS FUNÇÃO da vit A: 1) Visão Essencial p/ fotorrecepção: 11-cis-Retinal + ptn Opsina (pigmento visual) Rodopsina nos bastonetes e cones Luz Rodopsina Cis-retinal Trans-retinal Dissociação da Opsina e Trans-retinal Liberação de Energia Estimulação nervosa dos centros visuais (cíclico) * * * VITAMINAS LIPOSSOLÚVEIS FUNÇÕES da vit A: 2) Diferenciação normal das células da membrana conjuntiva, córnea e demais estruturas oculares, prevenindo a xeroftalmia Regula a expressão de genes que codificam a síntese de várias proteínas (queratina, ex) * * * VITAMINAS LIPOSSOLÚVEIS VITAMINA A (cont) 3) Crescimento e desenvolvimento ósseo Síntese protéica e diferenciação das células hipofisárias secretoras de GH e estimulação direta da secreção de GH 4) Tecido epitelial Diferenciação de células epiteliais e caliciformes sintetizam e secretam muco. Por meio da ativação de seus receptores (RXR e RAR), regulam a expressão de diversos genes que codificam proteínas estruturais * * * 5) Atua no paladar, audição e apetite 6) Inicia impulso nervoso 7) Processo imunológico Regulação da síntese de muco (barreira contra infecções, contribuindo na manutenção do pool de linfócitos) e síntese de Linfócitos T Deficiência de vit A leucócitos e a resistência à infecção * * * VITAMINA A e - CAROTENO AÇÃO – Expressão Gênica RARE RXR RAR RA DNA PROTEÍNAS RA= Ác. Retinóico RXR/ RAR = receptores nucleares de retinóides Núcleo celular RA RNAm RNAp Citoplasma * * * VITAMINA A e - CAROTENO Genes regulados por receptores de ácido retinóico: GH TGF- Calbidina Osteocalcina Insulina Transferrina * * * VITAMINA A e - CAROTENO FONTES: Retinol produtos de origem animal: Fígado, óleo de fígado de peixe, ovos e produtos lácteos Carotenóides (pró vitamina A): Vegetais folhosos verdes escuros e vegetais e frutas amarelo-alaranjados * * * VITAMINA A e - CAROTENO Fonte: National Academy of Science/National Research Council. Recomended dietary allowance. 9ed. Washington, 1980. P55-60. BALL GFM. Bioavailability and analysis of vitamins in foods. Chapman & Hall, London, 1998. P115-161 * * * Recomendação de Vitamina A (RDA-2001): Recomendação de Betacaroteno: * * * * * * Limites máximos de ingestão de Vit A Limites máximos de ingestão de Betacaroteno * * * DEFICIÊNCIA de Vitamina A: * * * DEFICIÊNCIA de Vitamina A: 1º sinal: Cegueira noturna ou Nictalopia Falha da retina em regenerar a rodopsina (perda de pigmentos visuais) Prejuízo da adaptação ao escuro. Xeroftalmia (Sinais Oculares) Hiperceratose da conjuntiva (ressecamento), mancha de Bitot (acúmulo de céls queratinizadas e descamadas), xerose corneal, ulceração da córnea e ceratomalácia (amolecimento) cegueira nutricional irreversível da integridade da mucosa Infecções; Alteração de paladar e anorexia Alterações cutâneas Hiperceratose folicular ou frinodermia (bloqueio dos folículos pilosos) = “pele de ganso” ou “ pele de sapo” (pele seca, escamosa e áspera) * * * Deficiência de Zinco Deficiência de Proteína Problemas hepáticos Má absorção de gorduras Medicações que diminuem a absorção de gorduras Drogas hipolipemiantes Álcool (crônico) DM, Hipotireoidismo Antibióticos Laxantes Parasitoses intestinais Causas de deficiência de Vitamina A: * * * TOXICIDADE de Vitamina A É lipossolúvel Pode acumular-se no tecido adiposo!! A Toxicidade crônica é associada com doses superiores a 30.000mcg/ dia por meses ou anos Sintomas são reversíveis com a suspensão da suplementação! * * * TOXICIDADE Efeito tóxico É caracterizada por efeitos no SNC, anormalidades hepáticas, alterações ósseas (osteoporose) e na pele, má formação fetal. A ALTA INGESTÃO DE BETA-CAROTENO NÃO TEM RELAÇÃO ESTABELECIDA COM A HIPERVITAMINOSE A Sua eficiência cai com o aumento da dose Conversão para vitamina A não é rápida * * * * * * Carotenóides Antioxidantes: Ação contra a peroxidação lipídica Relação inversa entre o consumo dietético e a Incidência de câncer... (*Pulmão) CUIDADO COM A SUPLEMENTAÇÃO !!! WRIGHT ME. MAYNE ST. STOLZENBERG-SOLOMON RZ. et al. Development of a comprehensive dietary antioxidant index and application to lung cancer risk in a cohort of male smokers. Am J Epidemiol, 160 (1):68-76, 2004 MICHAUD DS. et al. Intake of specific carotenoids and risk of lung cancer in 2 prospective US cohorts. Am J Clin Nutr,72:990-997, 2000 The Alpha-Tocoferol, Beta-Carotene Cancer Prevention Study group. The effect of vitamin E and beta-carotene on the incidence of lung cancer and others cancer in males smokers. N Engl J Med, 330: 1029-1035, 1994 * * * LUTEÍNA E ZEAXANTINA Principais Fontes: Luteína: Maioria das frutas e hortaliças – espinafre, couve, mostarda e melão Zeaxantina: gema, milho, nectarina, laranja , papaia e abóbora * * * Como se avalia status de VITAMINA A na Prática Clínica??? Concentração Plasmática de Retinol Avaliação do status de Zinco: Zn eritrocitário Zn plasmático Sinais e sintomas * * * VITAMINAS LIPOSSOLÚVEIS 2) VITAMINA D (calciferol) É um hormônio produzido no corpo pela ação fotolítica dos Raios UV na pele 7-dehidrocolesterol (animal) Ergosterol (vegetal) Eficiência de absorção ~ 50% * Excesso de Fe, Cu e Mn absorção de vit D * Fibras eliminação * Idosos eficiência na síntese cutânea * AGCL absorção Ptn transportadora plasmática : Transcalciferina D3 (colecalciferol) D2 (ergocalciferol) Raios UV * * * Metabolismo de vit D Ativação 2 Hidroxilações sequenciais VD3 25(OH)D3 25-hidroxilase 1-hidroxilase 1,25(OH2)D3 calcitriol PINTO EA. PENTEADO MVC. Vitamina D. In: PENTEADO MVC. Vitaminas: aspectos nutricionais, bioquímicos, clínicos e analíticos. 1ed. São Paulo: Ed Manole, 2003, p 229-276 * * * 1ª Etapa: Fígado 25(OH)D3: Forma circulante; 5x potente que Vit D3 Biomarcador para avaliação do status de vitamina D Cannel e Hollis (2008), sugerem como níveis adequados de 25(OH)D: > 40 ng/ ml DCV, Sd Metabólica, Autismo, DM e Câncer: 55 ng/ ml Níveis < 21 ng/ ml prevalência de DM, obesidade, Hipertrigliceridemia e HAS * * * * 2etapa: Rim 25(OH)D3 Rim e outros sítios extra-renais* Forma + ativa; 10x potente que Vit D3 Regulação: - [Ca] plasm secreção PTH - [Ca] plasm secreção PTH PTH no Rim: Ativação da enzima 1(OH)ase PTH * Placenta, células ósseas, queratinócitos e monócitos estimulados 1,25-diidroxicolecalciferol 25 (OH2)D3 1-hidroxilase * * * Vitamina D e Calcio AÇÃO – Expressão Gênica VDRE RXR VDR 1,25(OH)2 D3 DNA TRPV6 RXR/ VDR = receptores nucleares para vit D ativa VDRE= Elemento de resposta à vit D Núcleo celular 1,25 (OH)2 D3 RNAm RNAp Citoplasma * * * Intestino Ca Ca Ca Ca Ca Ca Sangue TRPV6 CaBP TRPV6 TRPV6 Ca Ca Ca Ca PMCA1 1,25(OH)2D3 Enterócito Memb Luminal Memb Basolateral * * * SEM VITAMINA D, O INTESTINO ABSORVE DE 10 A 15% DO CÁLCIO DIETÉTICO COM VITAMINA D, O INTESTINO ABSORVE DE 30 A 80% DO CÁLCIO DIETÉTICO Dr Michael Holick. How Vitamin D Modulates Immune and Inflammatory Response. 12th International Symposium on Functional Medicine www.functionalmedicine.org * * * Importância da Vitamina D: 1) Manutenção da homeostase do Cálcio: * Intestino: Estimula a absorção intestinal (transporte ativo) de Ca síntese de ptn ligante do cálcio na borda em escova da mucosa TRPV6 / Calbindina absorção de Ca * Osso: Estimula junto com PTH a mobilização do Ca ósseo para o sangue * Rim: Estimula junto com PTH a reabsorção de Ca pelas células epiteliais dos túbulos renais excreção Ca na urina * * * VITAMINAS LIPOSSOLÚVEIS * Objetivo: # manter o nível de cálcio plasmático sob condições que poderiam levar à Hipocalcemia * Importante: # Hipercalcemia: PTH e Calcitonina (tireóide) inibe produção de metabólito ativo supressão na mobilização óssea e excreção renal de Ca e P 2) Diferenciação, proliferação e crescimento celular em vários tecidos * * * VITAMINAS LIPOSSOLÚVEIS Funções da vit D (cont): 3) Manutenção funcional das membranas 4) Pâncreas Ação indireta (provável papel nas céls ), na regulação da síntese e secreção de Insulina dependente de Calcio Obs.: Importante ação para o paciente DM 5) Estimulação do sistema imune Potente modulador das citocinas inflamatórias 6) Ação Quimiopreventiva: Promove inibição da angiogênese e indução da apoptose (= morte programada da célula) * * * Fontes de vit. D: * Síntese endógena Precursor 7-dehidrocolesterol na pele * Dieta: Fonte animal: óleo de fígado de peixe (+); peixes, ovos, manteiga e fígado Alimentos fortificados (400 UI = 10 mcg) Leite e derivados enriquecidos Cremes vegetais enriquecidos Fatores de Conversão: 1 mcg de vit D3 40 UI de vit D3 25(OH)D: atividade 5x maior 1UI = 5 mcg 25(OH)D COZZOLINO SMF. Vitamina D. In: COZZOLINO SMF. Biodisponibilidade de Nutrientes. São Paulo, 2005 * * * Teores de vitamina D em alguns alimentos Zittermann A. Br J Nutr, 1998 * * * VITAMINAS LIPOSSOLÚVEIS Recomendação vitamina D (AI, 1997): * Nível superior tolerável de ingestão (UL): 0-12 meses: 25 μg/dia > 1 ano: 50 μg/dia * * * * * * VITAMINAS LIPOSSOLÚVEIS Deficiência de Vitamina D Fatores de Risco: Nascimento prematuro; pigmentação da pele (Negros sintetizam menos vit D); pouca exposição solar; obesidade; Sd má absorção; envelhecimento ; poluição; polimorfismo em VDR e localização do país distante da linha do Equador * * * VITAMINAS LIPOSSOLÚVEIS Deficiência de vitamina D: * * * Toxicidade de vitamina D: * Consumo entre 10mil e 50mil UI: Hipercalcemia e Hipervitaminose: Calcificação de tecidos moles (calcinose) - rim, artérias, pulmão, coração, membrana timpânica do ouvido (surdez); Depressão, anorexia, náuseas e cefaléia; Hipercalciúria < Filtração glomerular, Nefrolitíase e esclerose coronariana * Bebês: Transtornos GI, fragilidade óssea e crescimento retardado SAUBERLICH HE. Laboratory tests for the assessment of nutritional status. 2ed. 1999 COZZOLINO SMF. Vitamina D. In: COZZOLINO SMF. Biodisponibilidade de Nutrientes. São Paulo, 2005 * * * DEFICIÊNCIADE VITAMINA K AUMENTA TOXICIDADE DA VITAMINA D A vitamina D disponibiliza Cálcio para depósitio no osso ligado à proteína GLA (ácido gama carboxiglutâmico = “Fixador de Cálcio”) GLA compõe a Osteocalcina, proteína presente na matriz óssea, e é formada a partir da reação de carboxilação do Ácido Glutâmico (aminoácido da Osteocalcina) pela ação da enzima Carboxilase A vitamina K é cofator da enzima CARBOXILASE, necessária para essa reação ATENÇÃO!!!! Se não houver formação de GLA, o depósito de Cálcio ocorrerá nas artérias, articulações, rim (ectópica) * * * Avaliação do Estado Nutricional de vitamina D na prática clínica?? Concentração Plasmática - Melhor indicador: 25(OH)D plasmático (há informações escassas sobre as concentrações ideais para manutenção do ótimo metabolismo do cálcio) - Concentração sérica de PTH - Ca total e ionizado no soro - Fosfato inorgânico no soro - Fosfatase alcalina no soro SAUBERLICH HE. Laboratory tests for the assessment of nutritional status. 2ed. 1999 COZZOLINO SMF. Vitamina D. In: COZZOLINO SMF. Biodisponibilidade de Nutrientes. São Paulo, 2005 * * * Doenças tratadas com Vitamina D Doenças auto-imunes (Esclerose múltipla, Artrite) Psoríase Fibromialgia Câncer DCV / HAS Depressão DM Doenças inflamatórias Dores músculo-esquelética Osteoartrite e Osteoporose Síndrome Ovário Policístico Epilepsia, Enxaqueca Pela ação: Imunomoduladora Antiinflamatória Calcificação óssea * * * VITAMINAS LIPOSSOLÚVEIS 3) VITAMINA E (Tocoferol): Se refere a uma família de 8 compostos homólogos de ocorrência natural, sintetizados por plantas Cadeia Lateral saturada Cadeia Lateral insaturada com 3 duplas ligações COZZOLINO SMF. Vitamina E. In: COZZOLINO SMF. Biodisponibilidade de Nutrientes. 2ºed. São Paulo, 2009 * * * VITAMINAS LIPOSSOLÚVEIS Eficiência de absorção ~ 20 a 70 % Cerca de 3g de gordura dietética otimizam a absorção de vitamina E Armazenamento: Tec adiposo (+) e Fígado Ptn transportadora de tocoferol (alfa-TTP): - Maior especificidade para forma alfa-Tocoferol - Regulador crítico do status de vit. E - Estimula o movimento da vit E entre as membranas vesiculares (in vitro) - Facilita secreção de tocoferol dos hepatócitos * * * * * * * * * * * * VITAMINAS LIPOSSOLÚVEIS Função da vitamina E: É o antioxidante lipossolúvel + impt na célula * Protege os fosfolipídeos insaturados das membranas biológicas da degeneração oxidativa (oxigênio altamente reativo e outros radicais livres) “varredura de radicais livres” = vit E é capaz de reduzir esses radicais a metabólitos não prejudiciais Estudos in vitro (2000): Demonstraram capacidade superior do alfa-tocoferol de prevenir a Peroxidação Lipídica de LDL * * * VITAMINAS LIPOSSOLÚVEIS * Pesquisas Inibição da oxidação de LDL e da adesão de monócitos e plaquetas ao endotélio Prevenção de doenças cardiovasculares (+ estudos) Na atividade Física: É capaz de os danos dos radicais livres produzidos durante o exercício * * * VITAMINAS LIPOSSOLÚVEIS Ação Antioxidante * * * VITAMINAS LIPOSSOLÚVEIS * Atua junto com outros antioxidantes: superóxido desmutases (SOD), glutationa peroxidases, glutationa redutases, catalase, selênio, zinco, cobre, manganês, riboflavina, etc * * * Fontes de vit E: * * * * * * Óleo de Abacate Alfa-tocoferol = 6,4mg/100g do óleo 30ml de óleo = 18% da IDR, logo, é fonte de vitamina E ANVISA: “ Fonte de micronutriente é quando um alimento fornece na porção, pelo menos 15% das IDRs” * * * * * * * * * Deficiência Vitamina E: Efeitos Clínicos do Consumo Inadequado Ocorre principalmente como resultado de: Anormalidades genéticas Síndromes de má absorção ou MEDICAÇÃO Desnutrição proteico-energética Principais sintomas: Anemia Hemolítica ( susceptibilidade dos eritrócitos à hemólise peroxidativa) Neuropatia periférica Ataxia espinocerebelar (perda da coordenação dos movimentos musculares) Miopatia esquelética * * * Toxicidade de vitamina E: Não há evidências de efeitos adversos do consumo de vitamina E proveniente de alimentos, apenas de suplementos Alguns estudos indicaram aumento no risco de derrames cerebrais com doses superiores a 265mg/dia Outros estudos indicaram sintomas como fadiga, distúrbios emocionais, tromboflebite, alteração dos níveis séricos de lipídios e lipoproteínas e distúrbios GI Pode exercer efeito antagonista a outras vit. Lipossolúveis GISSI Prevenzione Investigators. Dietary supplementation with n-3 polyunsatured fatty acids and vitamin E After myocardial infarction: results of the GISSI-prevenzione trial. Lancet, 354: 447-455, 1999. * * * Recomendação de Vitamina E (RDA-2000): * * * Vitamina E * * * Vitamina E * * * Vitamina E COZZOLINO SMF. Vitamina E. In: COZZOLINO SMF. Biodisponibilidade de Nutrientes. 2ºed. São Paulo, 2009 * * * VITAMINAS LIPOSSOLÚVEIS 4) VITAMINA K : Compostos químicos conhecidos como Quinonas * vit. K1 (filoquinona) plantas verdes * vit. K2 (menaquinona) bactérias intestinais (cólon) * vit. K3 (menadiona) sintética Eficiência de absorção ~ 40 a 80% * Megadoses de vit A e E absorção de vit K Excreção: * Os metabólitos de filoquinonas e menaquinonas (conjugados de ác. glicurônico) bile fezes * Menadiona urina (fosfato e sulfato) * * * VITAMINA K * * * VITAMINA K * * * VITAMINAS LIPOSSOLÚVEIS Função da vit K: CH2 CH2 COO Resíduo ác Glutâmico (GLU) Proteínas Precursoras CO2 O2 Carboxilase Vitamina K Proteínas Completas CH2 HC- COO Resíduo Gama Carboxi Glutâmico (GLA) Síntese do ácido gama carboxiglutâmico Fonte: Shearer (1995) * * * * * * * * GLA = Aminoácido presente nos fatores de coagulação Protrombina (fator II), fatores VII, IX e X Ligação de proteínas com o Cálcio permitindo a interação com fosfolipídios de membranas de plaquetas e células endoteliais = Coagulação Coagulação Calcificação * Atua no processo de Carboxilação de Osteocalcina (ptn Gla # do osso), matriz proteica do osso = Fixa Ca # Gla= atua fazendo com que a osteocalcina se ligue aos íons de Ca para prover a calcificação normal do osso * É responsável pela manutenção da integridade óssea e formação normal do osso. FUNÇÕES * * * VITAMINA K FONTES Int. J. Mol. Sci. 2011,12, 1115-1132 * * * VITAMINAS LIPOSSOLÚVEIS Deficiência de vit K: * É rara e foi associada à má absorção intestinal ou Disbiose (destruição da flora bacteriana pelo uso de antibióticos) Hemorragia Anemia fatal Hipoprotrombinemia Maior tempo para coagulação = Doença hemorrágica! * Supressão de Gla Prejuízos na calcificação óssea. Associada a maior incidência de fraturas em adultos * Risco de Calcificação ectópica Toxicidade: * Risco em pacientes em terapia anticoagulante * * * Recomendação de vit K (AI, 2001): * * * Recomendação de vit K
Compartilhar