42 - Correlações clínicas Berne - Regulação endócrina do metabolismo do cálcio e do fosfato

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Regulação endócrina do metabolismo do cálcio e do fosfato
Correlações clínicas
Berne
	 A concentração plasmática de cálcio ionizado pode cair abaixo do normal quando (1) existir uma deficiência total de cálcio corporal, (2) uma mudança súbita no equilíbrio interno faz com que o cálcio seja captado pelo osso mais rapidamente do que o reservatório extracelular de cálcio pode ser reposto, ou (3) a proteína plasmática ligada ao cálcio aumenta, por exemplo, em resposta à alcalose respiratória secundária à hiperventilação. Uma concentração diminuída de cálcio ionizado no plasma provoca irritabilidade neuromuscular, manifestada por sensações de dormência e formigamento, contrações musculares tetânicas nas mãos e pés e, mais perigosamente, espasmo dos músculos na laringe e consequente obstrução das vias aéreas. A irritabilidade do sistema nervoso central pode causar convulsões. Quando o cálcio ionizado plasmático está alto, a neurotransmissão reduzida causa fraqueza muscular, motilidade intestinal diminuída, atividade mental prejudicada e até mesmo coma. 
	 Três raras síndromes clínicas de origem genética ajudaram a estabelecer a natureza essencial do receptor de cálcio para o metabolismo do cálcio em humanos. A hipercalcemia hipocalciúrica familiar é um estado heterozigoto e o hiperparatireoidismo neonatal severo é um homozigoto de mutações inativadoras na porção extracelular do receptor de cálcio. Essas mutações reduzem a afinidade do receptor para o cálcio. Elas reajustam o sistema de modo que graus leves ou severos de hipercalemia, respectivamente, sejam mantidos com excreção urinária inapropriadamente baixa. Ao contrário, mutações no domínio transmembrânico do receptor são hiperativadoras, e elas melhoram o sinal gerado pelo cálcio. Isso resulta na manutenção de hipocalcemia por excreção urinária de cálcio inapropriadamente alta causada por reabsorção tubular diminuída de cálcio. 
	 A depleção severa de fosfato pode levar à fraqueza do músculo esquelético, disfunção do músculo respiratório e cardíaco, perda da integridade da membrana das hemácias e formação anormal de osso. 
	 A depleção de magnésio resulta de má absorção intestinal, alcoolismo ou abuso de diuréticos. Irritabilidade neuromuscular, como descrita para depleção de cálcio, pode ser o resultado. Em casos raros, arritmias ventricular perigosas podem ocorrer.
	 A massa total óssea de humanos, que pode ser determinada genética e individualmente, tem seu pico em 25 a 35 anos de idade. Nesse momento, os homens têm uma massa óssea maior do que as mulheres. Um declínio gradual ocorre em ambos os sexos com a idade, porém mulheres sofrem uma fase acelerada de perda óssea, causada pela reabsorção aumentada no período perimenopáusico. A taxa de renovação óssea diminui com a idade, porém os osteoblastos não preenchem as cavidade re-absortivas com a velocidade normal; ou seja, a reabsorção óssea excede a formação. A densidade óssea reduzida e a massa óssea reduzida, chamada osteoporose, cria uma suscetibilidade a fraturas de punho e vértebras, particularmente em mulheres nas sexta e sétima décadas de vida. 
	 Ao se atingir a oitava e nona décadas, fraturas do quadril tornam-se predominantes em ambos os sexos. Uma ingestão generosa de cálcio, exercício habitual, não fumar e não ingerir muito álcool ao longo da vida reduzem o risco de osteoporose. 
	 A deficiência de vitamina D resulta de acesso inadequado à luz do sol e/ou fontes de dieta inadequada. Bebês negros prematuros, que vivem em cidades poluídas (radiação UV inadequada) e que são amamentados (ingestão inadequada de vitaminas) têm um risco aumentando de raquitismo, uma doença caracterizada por deformação óssea (e.g., perna torta). Indivíduos idosos institucionalizados também têm o risco aumentado de sofrer de deficiência de vitamina D e de fraturas resultantes. Doenças intestinais que causam má absorção de gorduras e reciclagem êntero-hepática diminuída da vitamina D e de seus metabólitos críticos também a estados de deficiência de vitamina D. Doenças hepáticas, insuficiência renal e genes defeituosos que codificam as enzimas 25-hidroxilase ou 1-hidroxilase podem impedir a conversão normal de vitamina D em 1,25-(OH)2-D e podem ser tratados com o metabólito deficiente específico.
	 Anormalidades relacionadas com a vitamina D podem ter um papel na perda de osso na senescência. Alterações por envelhecimento no osso são associadas a diminuições da exposição à luz do sol, da síntese da vitamina D a partir do 7-deidrocolesterol, da ingestão de vitamina D, da síntese de 1,25-(OH)2-D, de receptor D no intestino e, portanto, absorção intestinal diminuída de cálcio. A falta de cálcio prejudica a formação do osso. Uma deficiência moderada de vitamina D no idoso leva ao hiperparatireoidismo secundário e taxa de renovação óssea aumentada. A deficiência severa leva à osteomalácia, uma condição análoga ao raquitismo que é associada a um excesso de osteoide não-mineralizado.
	 Em doenças caracterizadas pela formação de granulomas que contêm células inflamatórias mononucleares (e.g., sarcoidose e tuberculose), essas células podem sintetizar 1,25-(OH)2-D em excesso. A hipercalcemia sintomática pode ocorrer.
	 As ações da vitamina D podem ser perdidas com resultado de receptores mutantes (e.g., no raquitismo resistente à vitamina D), antagonistas hormonais e deficiência hormonal. Em crianças, os centros de crescimento epifisários promovem a mineralização defeituosa do osso. Esse defeito leva a manifestações típicas de raquitismo, que incluem encurvamento de extremidades e colapso da parede torácica. Em adultos, dor, colapso vertebral e fraturas ao longo de linhas de esforço caracterizam a condição conhecida como osteomalácia. Em crianças e adultos, um excesso de osteoide acumula-se no osso. Os níveis plasmáticos de cálcio e fosfato são diminuídos, ao passo que os níveis de fosfatase alcalina e PTH são aumentados. A terapia requer a forma apropriada de vitamina D em quantidades que variam de doses fisiológicas a farmacológicas.
	 A ação excessiva da vitamina D causa uma absorção excessiva de cálcio da dieta e reabsorção óssea aumentada. Hipercalcemia, hipercalciúria e cálculos renais frequentemente ocorrem. Hiperfosfatemia está também presente por causa do influxo aumentado do fosfato e da supressão da secreção do PTH. A duração da toxicidade é maior com um excesso de vitamina D, por causa de sua grande capacidade de armazenamento, e é menor com o excesso de 1,25-(OH)2-D, por causa da remoção rápida do hormônio ativo. O tratamento consiste em bloquear os efeitos do excesso de vitamina D com calcitonina ou com análogos do cortisol. 
	 Um excesso de alumínio, comumente presente em antiácidos, inibe a secreção de PTH. Lítio, frequentemente usado para tratar distúrbios maníaco-depressivos, desloca a curva cálcio-PTH para a direita. O lítio, assim como drogas diuréticas tiazídicas, estimula moderadamente a secreção de PTH e pode causar hipercalcemia leve.
	 O hiperparatireoidismo primário geralmente resulta de uma neoplasia paratireoidea benigna (adenoma). Hipercalcemia, hipofosfatemia, hipercalciúria e cálculos renais (pedras) são manifestações típicas. Essa condição raramente causa distúrbios ósseos clinicamente evidentes, porque a marca registrada do hiperparatireoidismo, a hipercalcemia, é normalmente descoberta precocemente por testes de triagem. No entanto, uma superprodução maciça secundária de longo prazo de PTH, típica de insuficiência renal de desenvolvimento lento (que estimula a hiperplasia da glândula paratireoidea por hiperfosfatemia, hipocalcemia e redução de 1,25(OH)2-D) causa grandes efeitos no osso. Áreas de hiperatividade osteoclástica e reabsorção óssea flagrante estão presentes próximas a área de formação óssea trabecular excessiva e desorganizada. Os efeitos são dor, fraturas e deformidades. Níveis de fosfatase alcalina e osteocalcina são elevados. No hipoparatireoidismo, a massa óssea é geralmente aumentada.Células paratireoideas normalmente se renovam numa taxa de cerca de 5% ao ano. No entanto, a superexpressão da ciclina D1 nas células paratireoideias aumenta sua taxa de mitose e causa hiperplasia. Ao mesmo tempo existe uma diminuição na expressão do receptor para cálcio e na relação de ajuste entre Ca2+ e PTH, o que causa hipercalcemia. Neoplasias paratireoideas benignas (adenomas) podem ser monoclonais ou policlonais. Infrequentemente, as neoplasias resultam de mutações de genes supressores de tumor conhecidos, tais como p53 e pRb (retinoblastoma). Em casos familiares, o gene supressor do tumor MEN1, cujo produto, menina (menin), liga-se ao fator de transcrição de crescimento Jun D, sofreu mutação e o crescimento celular paratireoideo é descontrolado. Alguns poucos adenomas paratireoideos têm mutações de ciclina D. 
	 
 No hiperparatireoidismo, o nível plasmático de cálcio pode se tornar alto o suficiente para ações diretas do PTH sobre o osso e pelas ações indiretas no intestino para que a ação de reabsorção do cálcio tubular renal primário do hormônio seja superada pela carga filtrada aumentada de cálcio. O resultado é a hipercalciúria e uma frequência aumentada de formação de cálculo de cálcio renal.
	 Todos os efeitos renais acima explicam porque o hiperparatireoidismo é frequentemente acompanhado de hipofosfatemia, uma acidose metabólica hiperclorêmica leve e de níveis plasmáticos de 1,25-(OH)2-D. Achados contrários são vistos no hipoparatireoidismo. 
	 O hipoparatireodismo é normalmente causado por remoção cirúrgica inadvertida das glândulas; menos frequentemente, a causa é a destruição auto-imune. Ambas as condições são marcadas por hipocalcemia, hiperfosfatemia e baixas concentrações plasmáticas de PTH. Raramente, pacientes têm proteínas G mutantes que não traduzem efetivamente o sinal da ligação do PTH ao seu receptor. Embora a concentração plasmática de cálcio seja baixa nessa forma de hipoparatireoidismo, a excreção fracional de cálcio na urina está aumentada e a concentração plasmática de PTH é alta (por causa de retroalimentação negativa). As consequências clínicas da hipocalcemia foram descritas acima. Uma vez que a terapia com PTH, embora eficaz experimentalmente, ainda não está disponível, o cálcio oral e 1,25-(OH)2-D devem ser usados para tratar todas as formas de hipoparatireoidismo a fim de retornar a concentração plasmática de cálcio normal. Uma vez que o estímulo do PTH para a reabsorção tubular renal de cálcio está ausente, o resultado pode ser a hipercalciúria com o perigo de cálculos renais.