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Aula 4 - Aspectos Teóricos da Ação dos Fármacos

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QUÍMICA 
FARMACÊUTICA 
ASPECTOS TEÓRICOS DA 
AÇÃO DOS FÁRMACOS 
Aspectos Teóricos da Ação dos Fármacos 
I – Tipos de Ação dos Fármacos 
 A.Princípio de Ferguson 
 B. Estrutura e Atividade 
II – Propriedades Físico-químicas e Atividade Farmacológica 
 A. Parâmetros Utilizados 
 B. Métodos de Estudar a Relação entre Estrutura e Atividade 
III – Efeitos de Grupamentos Químicos Específicos 
IV – Aspectos Estereoquímicos dos Fármacos 
 A. Complementaridade entre Fármaco e Receptor 
 B. Estereoquímica dos Fármacos 
 C. Distâncias Interatômicas 
 D. Distribuição Eletrônica 
V – Receptores de Fármacos 
VI – Interações Fármaco-Receptor 
VII – Topografia dos Receptores 
VIII – Teorias da Ação dos Fármacos 
IX – Mecanismo de Ação dos Fármacos 
 
 
I – Tipos de Ação dos Fármacos 
 A. Princípio de Ferguson 
 B. Estrutura e Atividade 
 
A. Princípio de Ferguson 
 EXOBIOFASE  BIOFASE 
 (fluidos extracelulares) (local da ação) 
 Equilíbrio  Cexobiofase 
 Cbiofase 
  
 . 
 
 
 
 
 
 
Atividade Termodinâmica 
Grau de Saturação 
Saturação Relativa 
É possível avaliar variações na concentração do fármaco no local de ação 
determinando-se a concentração do fármaco circulante. 
Princípio de Ferguson 
 Ferguson concluiu que, dentro de limites razoáveis, substancias 
presentes em saturações proporcionais (ou seja, atividades) 
semelhantes em um dado meio têm a mesma potencia biológica. 
 A concentração molar do fármaco é determinada a partir do 
equilíbrio das concentrações do fármaco na biofase e na 
exobiofase (fluidos extracelulares). 
 
 
 
 Se existe condição de equilíbrio entre o fármaco no 
local de ação e no líquido extracelular, a tendência 
de ele escapar de cada fase é a mesma, ainda que 
haja diferença de concentração – Atividade 
Termodinâmica. 
 A partir da Atividade Termodinâmica, pode-se 
verificar se a ação do Fármaco se deve a 
propriedades físico-químicas ou a estrutura. 
 
2. TIPOS DE AÇÃO DOS FÁRMACOS 
 
 Considerando o modo de exercerem a ação 
biológica, isto é, do grau com que a estrutura 
química afeta a ação biológica, os fármacos 
podem ser divididos em duas classes: 
estruturalmente específicos e estruturalmente 
inespecíficos (TIPOS DE AÇÃO DOS FÁRMACOS). 
2. TIPOS DE AÇÃO DOS FÁRMACOS 
AÇÃO INESPECÍFICA 
 Os fármacos estruturalmente inespecíficos são aqueles que 
dependem única e exclusivamente de suas propriedades físico-
químicas, (coeficiente de partição, pKa) para promoverem o 
efeito biológico. 
 Os anestésicos gerais são um exemplo clássico de substâncias 
que pertencem a esta classe de fármacos, uma vez que seu 
mecanismo de ação envolve a depressão inespecífica de 
biomembranas lipo-protéicas, elevando o limiar de excitabilidade 
celular ou a interação inespecífica com sítios hidrofóbicos de 
proteínas do sistema nervoso central, provocando perda da 
consciência. 
2. TIPOS DE AÇÃO DOS FÁRMACOS 
AÇÃO INESPECÍFICA 
 São aqueles em que a ação biológica não está subordinada 
diretamente a estrutura química, mas apenas na medida em que 
esta afeta as propriedades físico-químicas, sendo essas as 
responsáveis pelo efeito farmacológico que eles produzem. 
Entre tais propriedades podemos citar: solubilidade, 
coeficiente de partição, grau de ionização, tensoatividade. 
Fármacos estruturalmente inespecíficos 
 
Ex: Anestésicos gerais 
Mecanismo de ação (mais aceito): envolve alterações de 
biomembranas lipoprotéicas, elevando o limiar de 
excitabilidade celular ou interação inespecífica com sítios 
hidrofóbicos de proteínas do SNC. 
Atuam por interações do tipo van der Waals. 
 > lipossolubilidade > potência 
 A hipótese da lipossolubilidade, que afirma que esse local de 
ação hidrofóbico é a dupla camada lipídica de uma 
membrana celular, pode justificar tanto a Regra de Meyer-
Overton quanto aparente inespecificidade da ação anestésica. 
De acordo com essa hipótese, há anestesia geral quando uma 
quantidade suficiente do anestésico se dissolve na dupla 
camada lipídica e é alcançada uma concentração fixa 
(“anestésica”). A maioria das teorias lipídicas afirma que o 
anestésico dissolvido perturba as propriedades físicas da dupla 
camada lipídica, o que, por sua vez, modifica a função de uma 
proteína da membrana excitável. 
A potência de um anestésico é diretamente proporcional à sua 
lipossolubilidade. 
AÇÃO INESPECÍFICA 
Desempenham nesses fármacos papel decisivo: 
 Adsorção; 
 pKa; 
 Solubilidade; 
 Poder oxi-redutor, que influem na permeabilidade, 
despolarização das membranas celulares, coagulação das 
proteínas e formação de complexos. 
AÇÃO INESPECÍFICA 
1. Atuam em doses relativamente altas (Atividade 
termodinâmica alta). 
2. Embora apresentem estruturas variadas, sem nenhuma 
relação entre si, podem provocar reação biológica 
semelhante. 
3. Pequenas variações na sua estrutura química não 
resultam em alterações acentuadas na ação biológica. 
 A potência do fármaco está diretamente relacionada com a sua lipossolubilidade, 
como está exemplificado comparativamente na Figura, mostrando que o halotano é 
mais potente que isofurano. 
 
 MAC = conc. alveolar mínima necessária para provocar imobilidade em 50% dos 
pacientes 
AÇÃO ESPECÍFICA 
 Os fármacos estruturalmente específicos exercem seu efeito 
biológico pela interação seletiva com uma determinada 
biomacromolécula alvo, que apresenta na maior parte dos casos 
propriedades de enzima, proteína sinalizadora (receptor), canal 
iônico ou ácido nucléico. O reconhecimento do fármaco 
(micromolécula) pela biomacromolécula depende do arranjo 
espacial dos grupamentos funcionais e das propriedades de 
superfície da micromolécula, que devem ser complementares ao 
sítio de ligação localizado na macromolécula, o sítio receptor. 
AÇÃO ESPECÍFICA 
 Neste modelo podemos comparar a biomacromolécula com a 
fechadura, o sítio receptor com o “buraco da fechadura” e as 
diferentes chaves com ligantes do sítio receptor, isto é, regiões da 
micromolécula que vão interagir diretamente com a 
macromolécula. Neste caso específico “abrir a porta” ou “não 
abrir a porta” representariam as respostas biológicas desta 
interação. 
AÇÃO ESPECÍFICA 
AÇÃO ESPECÍFICA 
 1. A sua atividade biológica não depende apenas da atividade 
termodinâmica, que é geralmente baixa (atuam em baixas 
concentrações); 
 
 2. Apresentam certas características estruturais em comum, e 
na estrutura fundamental presente em todos eles, os grupos 
funcionais estão orientados em uma direção espacial 
semelhante, é responsável pela reação biológica que produzem; 
 
 3. Pequenas variações na sua estrutura química podem resultar 
em alterações substanciais na atividade farmacológica, 
obtendo-se assim compostos que têm ação desde antagônica 
até análoga à do fármaco matriz. 
AÇÃO ESPECÍFICA 
 DESEMPENHAM NESSES FÁRMACOS PAPel DECISIVO: 
 Reatividade química; 
 A forma, o tamanho, a disposição estereoquímica da molécula; 
 Distribuição dos grupos funcionais; 
 Ressonância; 
 Efeitos indutivos; 
 Distribuição eletrônica; 
 Ligações possíveis com o receptor. 
 
 
 
II – Propriedades Físico-químicas e Atividade 
Farmacológica 
 
 A. Parâmetros Utilizados 
 B. Métodos de Estudar a Relação entre Estrutura e 
Atividade 
 
A. Parâmetros Utilizados 
 
PARÂMETRO – É A MEDIDA DO POTENCIAL DE 
CONTRIBUIÇÃO DE UM GRUPO A UMA 
PROPRIEDADE PARTICULAR DE UM FÁRMACO 
(SOLUBILIDADE, ELETRÔNICO E ESTÉRICO).