Imunologia Autoimunidade

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Tolerância 
Imunológica e 
Autoimunidade
Docente: Camila Souza Farmácia e Biomedicina – UNINASSAU – 3° semestre
COMPONENTES
ADAIlDA SANTOS B. NETO
CARLOS AUGUSTO DOS SANTOS
ENILDES PINHEIRO
FERNANDO PEREIRA
HILDERIQUE C. M. DA CRUZ SILVA
ILZA DE JESUS BARRETO
LAÍS ALVES SANTANA DOS SANTOS
PABLO BATISTA ABREU
.
RENATA SOUZA
ROBERTA SILVEIRA
SHEILA LAISLA DA SILVA SANTANA
SIMONE MIRANDA DOS SANTOS
THAÍS DOS SANTOS FERREIRA
VANESSA MEIRELES
VIVIANE CERQUEIRA
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Tolerância Imunológica
A tolerância imunológica consiste na não-responsividade aos antígenos próprios e pode ser 
induzida quando os linfócitos em desenvolvimento encontram esses antígenos nos órgãos 
linfoides geradores (medula óssea e timo) e tecidos periféricos.
Há três tipos de respostas possíveis:
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Inativação ou 
eliminação;
Tolerógeno
Ativação e 
proliferação 
de células 
efetoras;
Imunógeno
Não reagem 
de qualquer 
modo.
Ignorância 
Imunológica
Tolerância Central4
▹ Os linfócitos amadurecidos passam por processo 
de teste de autorreatividade. 
▹ O linfócito T autorreativos ao reconhecer o 
antígeno próprio podem sofrer apoptose
(deleção) ou desenvolver o as células 
regulatórias. 
▹ O linfócitos B também ao reconhecer os 
autoantígenos sofrem apoptose ou muda a sua 
superfície de receptores.
Tolerância Periférica5
▹ Os linfócitos autorreativos que não sofreram 
alteração ou morte programada na seleção 
anterior e chegaram a periferia, passam pelo 
último teste de tolerância.
▹ Na periferia podem sofrer anergia (inativação 
celular), apoptose ou supressão (Tregs).
Tolerância
central e 
periférica aos 
Ag próprios
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Tolerância Imunológica Linfócitos T – Central
▹ Mecanismo
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8 Tolerância Periférica da Célula T
▹ Alguns linfócitos T autorreativos podem amadurecer e entrar nos 
tecidos periféricos, e podem sofrer:
Anergia9
APC apresenta o 
antígeno próprio para a 
célula T virgem.
A célula T não recebe 
coestimulação.
Receptores das Células 
T perdem a habilidade 
de transmitir sinais 
ativadores ou englobam 
receptores da família 
CD28,CTLA-4.
Anergia de longa 
duração.
Anergia
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Supressão11
Estimuladas por IL-2 e 
pelo fator de transcrição 
Foxp3 a se tornarem 
células T reguladoras.
Produzem citocinas que 
bloqueiam a ativação dos 
macrófagos e linfócitos
Realizam interação direta 
e supressão de outros 
linfócitos e APCs
As células reguladoras 
causam, então, inibição 
da ativação da célula T 
virgem em efetora e 
inibição de funções da 
célula T efetora.
Supressão
▹ Nos linfonodos e 
principalmente no 
timo, encontramos 
células T 
reconhecedoras de 
antígenos próprios, 
que, em sua maioria, 
são CD4+ e 
expressam altos 
níveis de CD25, a 
cadeia alfa do 
receptor da IL-2.
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Mecanismo da CLTA-413
▹ A – ativação do CTLA-4 em um 
célula T pode transmitir sinais 
inibitórios que extinguem 
ativações posteriores. Fator 
intrínseca.
▹ B - células T regulatórias liga-se a 
B7 nas APCs ou remove essas 
moléculas, fazendo com que os 
coestimuladores B7 fiquem 
indisponíveis ao CD28, 
bloqueando. Fator extrínseco.
Deleção14
▹ Há dois mecanismos prováveis de morte dos linfócitos T 
maduros induzida por antígenos próprios:
▪ via mitocondrial 
▪ via dos receptores da morte
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▹ A) Células B imatura que 
reconhecem autoantígenos na 
medula óssea com alta altivez, 
morrem por apoptose ou alteram 
a especificidade de seus 
receptores de antígenos. 
▹ B) Um fraco reconhecimento de 
autoantígenos na medula óssea 
pode levar a anergia das células.
Tolerância imunológica dos Linfócitos B – Central
Editoramento da superfície16
Célula B imatura 
reconhece 
fortemente antígenos 
próprios na medula
Reativação do gene 
da Ig.
Expressão de uma 
nova cadeia de Ig leve 
associada à cadeia 
pesada prévia.
Produção de novo 
receptor: 
Editoramento do 
Receptor.
Linfócito B maduro 
não-específico para 
antígeno próprio.
Tecido linfóide
periférico
Seleção Negativa
▹ Como nos linfócitos T, a seleção negativa elimina linfócitos 
B imaturos com receptores de alta afinidade para 
antígenos da membrana celular ou antígenos próprios 
solúveis que são abundantes.
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18 Tolerância imunológica dos Linfócitos B – Periférico
▹ Linfócito B maduro reconhece antígeno próprio 
e não recebe estímulo da célula T(porque as 
células T auxiliares estão ausentes ou 
tolerantes).
▹ Linfócito B torna-se anérgico ou parcialmente 
ativado.
▹ Célula B é excluída do folículo linfóide.
▹ A ausência de estímulos de sobrevivência leva à 
morte da célula.
Fatores que Determinam a Tolerogenicidade de Autoantígenos19
▹ A natureza da célula dendríticas que apresenta antígenos para os linfócitos T é 
um determinante importante da resposta subsequente.
Autoimunidade
▹ A autoimunidade ocorre devido a falha do mecanismo da tolerância imunológica 
(Central e Periférica). 
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Falha na 
autotolerância
Central em 
Células T
Periférica
Quebra de 
anergia
Supressão de 
células 
regulatórias 
Defeitos na 
deleção por 
apoptose
Central em 
Células B
Autoimunidade
▹ A autoimunidade acontece devido alguns fatores, como:
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Garante a 
produção de 
linfócitos 
autorreativos em 
maior quantidade;
Susceptibilida
de Genética
O mecanismo não 
impede a resposta 
autoimune;
Falha no 
mecanismo de 
autotolerância
Trauma, infecção, 
dano tecidual 
garante, o 2° sinal 
de ativação dos 
linfócitos 
autorreativos.
Estímulos 
ambientais
Mecanismos propostos de autoimunidade
A
¹ Genes suscetíveis garantem a 
produção de linfócitos autorreativos.
² Os linfócitos autorreativos não 
ativados (ausência do 2°sinal ou 
coestimulação) são liberados quando 
ocorre a falha da tolerância
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B
¹ Os linfócitos são ativados em 
razão da presença da 
coestimulação disponibilizado pelo 
estimulo ambiental.
² Linfócitos efetores 
autorreativos: doença autoimune
Estímulo ambiental
▹ Principal fator de estimulo ambiental são as infecções e podem 
ocorrer de duas formas:
▹ Mecanismo do APC que expressam coestimuladores;
▹ Mecanismo de mimetismo molecular.
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Mecanismo do APC que expressam coestimuladores
▹ A – Resposta normal ao APC 
sem coestimulação o resultado 
é anergia.
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▹ B – Expressão de 
coestimuladores nas CDs 
originado do antígeno estranho 
(resultado da fagocitação do 
microrganismo). A célula T 
autorreativas reconhece 
também o antígeno próprio e o 
coestimuladores do Ags. Em 
razão reconhecimento do 
antígeno próprio o linfócito 
ataca o tecido próprio.
Mecanismo de mimetismo molecular
▹ C – O linfócito T reconhece o 
antígeno microbiano(presente 
no peptídeo) que é semelhante 
ao antígeno próprio
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Doenças Autoimunes
▹ Doença autoimune é caracterizado pelo dano tecidual ou alteração 
funcional ocasionado pela reação autoimune a antígenos próprios;
▹ A maioria das doenças autoimunes é poligênica, e numerosos genes 
suscetíveis contribuem para o desenvolvimento;
▹ Dentre os genes que estão associados à autoimunidade, as 
associações mais fortes são com os genes MHC.
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Polimorfismos em Genes Não HLA Associados à Autoimunidade
▹ Os estudos associativos de mapeamento genômico
levaram à suposta identificação de polimorfismos 
de nucleotídios (variantes) de diversos genes que 
estão associados a doenças autoimunes; essa 
identificação vem ampliando-se bastante por meio 
dos recentes esforços no sequenciamento do 
genoma.
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Fala-se de polimorfismo 
genético para designar a 
existência de diferentes 
alelos de um mesmogene, 
o que implica mudanças na 
sequência genética entre 
integrantes de uma certa 
população.
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Polimorfismos em Genes Não HLA Associados à doenças autoimune
Anormalidades de Gene Único Herdadas (Mendelianas) que Causam 
Autoimunidade
▹ Ao contrário dos polimorfismos complexos descritos anteriormente, esses defeitos de 
gene único são exemplos de distúrbios mendelianos nos quais a mutação é rara, mas 
apresenta uma alta penetrância, de modo que muitos indivíduos que carregam a 
mutação são afetados.
▹ Os genes conhecidos contribuem para os mecanismos estabelecidos de tolerância 
central (AIRE), produção de células T regulatórias (FOXP3, IL2, IL2R), anergia e função 
das células T regulatórias (CTLA4), e deleção periférica de linfócitos T e B (FAS, FASL).
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Exemplos de Mutações de Gene Único que causam Doenças Autoimune
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Outros Fatores na Autoimunidade
▹ O desenvolvimento da autoimunidade está relacionado com 
vários fatores, além de suscetibilidade genética e infecções.
▹ Influências hormonais têm papel em algumas doenças 
autoimunes. Muitas doenças autoimunes têm maior incidência 
em mulheres do que em homens. Por exemplo, o SLE (Lúpus 
Eritematoso Sistêmico) afeta mulheres com 10 vezes mais 
frequência do que homens. Não se sabe se essa predominância 
em fêmeas resulta da influência dos hormônios sexuais ou de 
outros fatores relacionados com o gênero.
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0 00
10
Homens Mulheres
Homens Mulheres
Exemplos de Doenças Autoimunes
▹ Esclerose Múltipla
▹ Psoríase
▹ Tireoidite de Hashimoto
▹ Vitiligo
▹ Diabetes do tipo 1
▹ Doença Celíaca
▹ Artrite Reumatoide
▹ Lúpus Eritematoso Sistêmico
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Lúpus Eritematoso Sistêmico
▹ É o distúrbio que faz com que o
sistema imune produza anticorpos
em excessos. E os anticorpos
quando em alta concentração
passam a atacar o próprio
organismo, provocando lesões e
inflamações em vários órgãos.
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Lúpus Eritematoso Sistêmico - Causas
▹ Embora ainda não se conheça a
causa específica para o
desenvolvimento do lúpus, sabe-se
que a doença é resultado de uma
propensão genética somada a
fatores hormonais e ambientais.
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Lúpus Eritematoso Sistêmico -Incidências
▹ Sendo 9 a 10 vezes mais frequente em mulheres durante a idade reprodutiva
▹ A incidência estimada em diferentes locais do mundo é de aproximadamente 1 a 22 
casos para cada 100.000 pessoas por ano
▹ No Brasil, estima-se uma incidência de LES em torno de 8,7 casos para cada 100.000 
pessoas por ano, de acordo com um estudo epidemiológico realizado na região 
Nordeste.
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▹ O exame de FAN é feito com amostras de 
sangue do paciente com suspeita de doença 
autoimune. 
▹ No laboratório consegue-se identificar todos 
os anticorpos circulantes neste sangue.
▹ Com um corante fluorescente o laboratório 
marca cada um destes anticorpos. 
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Lúpus Eritematoso Sistêmico - Diagnóstico
Exame de FAN
http://whitakerwellness.com/2016/11/treating-autoimmune-
diseases-workswhat-doesnt/
Exame FAN
▹ Os padrões mais comuns do FAN e suas prováveis patologias, são:
• Nuclear tipo membrana nuclear contínua;
• Nuclear pontilhado fino;
• Nuclear pontilhado grosso .
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Nuclear 
pontilhado grosso 
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Centromérico Nucleolar Citoplasmático
Misto 
citoplasmático 
pontilhado fino
Nucleolar Fuso Mitótico
Resultado de exame de FAN
http://www.medicinanet.com.br/imagens/20091203183412.jpg
41 Exame de FAN
Lúpus Eritematoso 
Sistêmico, Síndrome de 
Sjõgren e Doença Mista 
do Tecido Conjuntivo 
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Lúpus Eritematoso Sistêmico - Diagnóstico
Células LE
▹ Teste citomorfológico.
▹ Sua formação ocorre em duas fases distintas:
• acontece a interação do núcleo com o 
anticorpo antinuclear, geralmente da classe 
IgG
• O núcleo já sensibilizado é fagocitado por 
leucócitos íntegros, especialmente 
neutrófilos e monócitos, na presença da 
fração C1 do complemento, dando origem à 
célula LE.
h
tt
p
:/
/c
e
n
tr
o
d
e
p
a
to
lo
g
ia
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lo
g
s
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a
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e
-
c
e
lu
la
s
-l
e
.h
tm
l
Processo do exame das células LE 
43 1 2 3
4 5 6
Resultado do exame de células LE44
http://www.pacienteonline.com/labhep/?estatica=2&id=15 http://www.laboratoriocentralmm.com.br/manual-de-exame-c/
O que vimos até aqui?
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Tolerância 
Imunologica
Doenças 
Autoimunes
Autoimunidade
Tolerância Central e 
Periféricas dos Linfócitos 
T e B
Fatores de susceptibilidade 
genética e estímulos ambientais Associações de alelos HLA;
Polimorfismo em genes não HLA;
Mutações no gene;
SLE.
Fontes
IMUNOLOGIA CELULAR E MOLECULAR, ABBAS, 8° EDIÇÃO PAGINAS 122
http://conteudoacademicoweb.com.br/2017/10/capitulo-15-tolerancia-imunologica-
e.html
www.doencasdofigado.com.br/Autoimunidade.pdf
www.medicina.ufba.br/imuno/roteiros_imuno/tolerncia_e_autoimunidade.p
df
www.nupeb.ufop.br/lip/pdf/tolerancia_imunologica.pdf
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