golan 36 Farmacologia das Infecções Virais

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INTRODUÇÃO
As infecções virais estão entre as principais causas de mor-
bidade e de mortalidade no mundo inteiro. A despeito dos 
progressos realizados no desenvolvimento de fármacos anti-
virais, as medidas de saúde pública e as vacinas profiláticas 
continuam sendo os principais métodos pelos quais a sociedade 
controla a disseminação das infecções virais. Essa situação fica 
dolorosamente patente diante da síndrome de imunodeficiên-
cia adquirida (AIDS). Apesar dos avanços nas terapias com 
agentes anti-HIV, a AIDS continua sendo uma causa cada vez 
mais comum de morte, sobretudo em alguns países da África, 
onde até um em cinco indivíduos é infectado pelo vírus da 
imunodeficiência humana (HIV). Essa enorme prevalência 
é atribuída, em grande parte, a falhas nas medidas de saúde 
pública e à falta de uma vacina efetiva contra o HIV, dentro 
de um contexto sócio-econômico onde os fármacos anti-HIV 
são de custo demasiado alto.
Apesar dessas estatísticas desanimadoras, o conjunto de 
fármacos disponíveis para combater os vírus tem sido de ines-
timável utilidade para salvar milhões de vidas a cada ano e 
para melhorar a qualidade de vida de incontáveis pacientes 
acometidos de doenças virais. Este capítulo descreve a fisio-
logia da replicação viral e as etapas no ciclo de vida dos vírus 
que servem de alvos para os medicamentos antivirais atuais. 
Os conceitos-chave para este capítulo são os seguintes: (1) os 
vírus sofrem replicação intracelular, utilizando os mecanismos 
da célula hospedeira; (2) o modo de replicação intracelular 
diminui o número de alvos potenciais para os fármacos antivi-
rais; e (3) os agentes antivirais atuais exploram as diferenças 
existentes entre as estruturas e as funções das proteínas virais 
e humanas para obter uma seletividade de ação antiviral.
nn Caso
Este fato aconteceu em 1993. O Sr. M, um homem de 26 anos de 
idade, procura a sua médica, a Dra. Rose, e queixa-se de faringite, 
febre e cansaço de várias semanas de duração. Ao exame físico, a 
Dra. Rose verifica a presença de linfadenopatia cervical bilateral, um 
achado compatível com os “sintomas de tipo gripal” do paciente. 
A Dra. Rose considera a possibilidade de uma infecção, possivel-
mente um resfriado simples, uma gripe ou faringite. Devido aos 
sintomas do Sr. M que se assemelham à mononucleose, a Dra. 
Rose também inclui em seu diagnóstico diferencial a infecção por 
citomegalovírus (CMV), a infecção pelo vírus Epstein-Barr (EBV), a 
toxoplasmose e o HIV. Os testes laboratoriais para Streptococcus, 
CMV, EBV, toxoplasmose e HIV são negativos. O Sr. M está preo-
cupado com a possibilidade de infecção pelo HIV, embora negue 
qualquer atividade sexual desprotegida, uso de drogas IV e outros 
riscos de exposição potencial. A Dra. Rose diz ao Sr. M que os seus 
sintomas irão logo desaparecer com repouso, mas recomenda uma 
nova consulta dentro de seis meses para acompanhamento. Ela 
explica ao Sr. M que, caso tenha recentemente contraído o HIV, seu 
organismo ainda não produziu anticorpos suficientes para serem 
evidentes no teste de anticorpos anti-HIV.
Cinco anos depois, o Sr. M retorna ao consultório da Dra. Rose. 
Nesse intervalo de tempo, não consultou nenhum outro médico, e 
agora está apresentando vários sintomas novos. Surgiram múltiplas 
lesões abertas nos lábios e na boca e ele confessa que possui 
lesões semelhantes na área genital. O teste ELISA solicitado é posi-
tivo para anticorpos anti-HIV, e a medida da carga viral revela níveis 
elevados de RNA do HIV no sangue. A contagem de células CD4 
do Sr. M é de 100 por mm3 (faixa normal: 800 a 1.200 por mm3). 
A Dra. Rose prescreve imediatamente um esquema farmacológico 
de zidovudina (AZT), lamivudina (3TC) e ritonavir, explicando ao Sr. 
M que o uso de uma combinação de fármacos anti-HIV constitui a 
Farmacologia das Infecções Virais
36
Robert W. Yeh e Donald M. Coen
Introdução 
Caso 
Fisiologia da Replicação Viral 
Ciclo de Vida dos Vírus 
Classes e Agentes Farmacológicos 
Inibição da Fixação e Entrada dos Vírus 
Inibição do Desnudamento Viral 
Inibição da Replicação do Genoma Viral 
Análogos Nucleosídios e Nucleotídios Anti-Herpesvírus 
Análogos Nucleosídios e Nucleotídios Anti-HIV e Anti-HBV 
Inibidores Não-Nucleosídios da DNA Polimerase 
Inibidores Não-Nucleosídios da Transcriptase Reversa (INNTR)
Inibição da Maturação Viral 
Inibição da Liberação Viral 
Fármacos Antivirais com Mecanismos de Ação Desconhecidos 
Fomivirseno 
Ribavirina 
Fármacos que Modulam o Sistema Imune 
Conclusão e Perspectivas Futuras 
Leituras Sugeridas 
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610 | Capítulo Trinta e Seis 
melhor opção para reduzir a carga viral e impedir o desenvolvimento 
de doença mais grave. Além disso, a Dra. Rose prescreve aciclovir 
oral para tratar o herpes oral e genital do Sr. M.
Nos três anos seguintes, a carga viral de HIV do Sr. M cai para 
níveis indetectáveis, e o seu estado melhora. As infecções por her-
pesvírus também são controladas. Hoje em dia, a saúde do Sr. M 
está aparentemente boa, e, apesar de exigir considerável esforço, 
ele toma rigorosamente suas medicações.
QUESTÕES
n 1. Quais os mecanismos de ação dos três fármacos anti-HIV 
prescritos pela Dra. Rose?
n 2. O que é o aciclovir, e como ele atua?
n 3. Por que o aciclovir não provoca toxicidade significativa nos 
seres humanos, enquanto a AZT o faz?
n 4. Quais os riscos e os benefícios de prescrever três agentes 
anti-HIV e apenas um agente anti-herpesvírus?
FISIOLOGIA DA REPLICAÇÃO VIRAL
Para replicar-se, os vírus incorporam-se aos mecanismos 
metabólicos da célula hospedeira. Em conseqüência, existem 
menos diferenças entre os vírus e seus hospedeiros humanos 
passíveis de explorar no desenvolvimento de fármacos do que 
aquelas observadas entre bactérias e seres humanos. É também 
mais difícil desenvolver agentes ativos contra um amplo espec-
tro de vírus do que contra as bactérias. Essa dificuldade advém 
do fato de que os vírus constituem um grupo heterogêneo de 
agentes infecciosos, enquanto as bactérias compartilham, em 
sua maioria, uma estrutura de parede celular comum e mecanis-
mos distintos de transcrição e tradução.
Apesar desses obstáculos, todos os vírus codificam proteínas 
que diferem consideravelmente das proteínas correspondentes 
humanas. Em princípio, muitas dessas proteínas poderiam atuar 
como alvos para agentes antivirais. Na prática, entretanto, ape-
nas algumas dessas proteínas virais serviram, até o momento, 
como alvos úteis para a terapia farmacológica.
Os vírus ocorrem na forma de pequenas partículas, denomi-
nadas vírions. Por sua vez, os vírions consistem em um geno-
ma de ácido nucléico acondicionado dentro de uma camada 
de proteína codificada pelo vírus, denominada capsídio. Em 
alguns vírus, o capsídio é circundado por um envelope, uma 
membrana com dupla camada lipídica que contém proteínas 
do envelope codificadas pelo vírus. Os genomas virais podem 
consistir em DNA ou em RNA e podem ser de fita simples ou 
de fita dupla.
CICLO DE VIDA DOS VÍRUS
Quase todos os vírus apresentam o mesmo ciclo de vida geral 
para sua replicação. A Fig. 36.1 mostra esse ciclo como exem-
plo de um vírus típico contendo DNA. A Fig. 36.2 ilustra o 
ciclo de replicação do HIV, que, por ser um retrovírus, contém 
RNA que é transcrito em DNA. (Uma ilustração ligeiramente 
diferente poderia ser apresentada para um vírus contendo RNA, 
como o vírus influenza, em que o próprio RNA viral é replicado 
e transcrito.) No início da infecção o vírus fixa-se à célula hos-
pedeira. Essa fixação é mediada por proteínas existentes sobre 
a superfície do vírus, que se ligam especificamente a determi-
nado componente da membrana do hospedeiro. Por exemplo, 
o envelope viral do HIV contém a glicoproteína gp120, uma 
proteína transmembrana que medeia a ligação e a fixação do 
vírusàs células hospedeiras que expressam os receptores CD4 
e de quimiocinas, como CCR5 ou CXCR4 (Fig. 36.2). A seguir 
ocorre entrada do vírion, que atravessa a membrana celular do 
hospedeiro. No caso do HIV, o processo de entrada depende 
da gp41, uma proteína do envelope viral que efetua a fusão da 
membrana do HIV com a célula-alvo.
A seguir, o vírion perde grande parte de suas proteínas do 
capsídio — o estágio conhecido como desnudamento —, de 
modo que o ácido nucléico torna-se disponível para transcri-
ção em mRNA, que, a seguir, sofre tradução em ribossomos 
celulares. No caso dos retrovírus, o desnudamento permite a 
ocorrência da transcrição reversa. Para certos vírus do RNA, 
o desnudamento é seguido diretamente de tradução do RNA 
viral.
A próxima etapa do ciclo é a replicação do genoma. Essa 
etapa exige um suprimento de ribonucleosídio trifosfatos para 
os vírus de RNA e de desoxirribonucleosídio trifosfatos para 
os vírus de DNA. No caso dos vírus de DNA, a geração des-
ses desoxirribonucleosídios trifosfatos ocorre através de duas 
vias: a via de recuperação, que emprega a timidina cinase, uma 
enzima farmacologicamente importante, e a via de novo, que 
inclui a enzima timidilatocinase. Os nucleosídios trifosfatos são 
incorporados em novos genomas virais por uma polimerase 
viral ou celular (ver Cap. 37, para maiores detalhes sobre o 
metabolismo dos nucleotídios). No caso do herpesvírus simples 
(HSV), a geração de desoxirribonucleosídio trifosfatos envolve 
a fosforilação de nucleosídios através da via de recuperação por 
uma timidina cinase viral; a seguir, uma DNA polimerase viral 
adiciona desoxirribonucleosídio trifosfato ao genoma de DNA 
em crescimento. A exploração desse processo em duas etapas 
levou ao desenvolvimento de alguns dos agentes antivirais mais 
efetivos e seguros atualmente disponíveis, visto que as dife-
renças existentes entre as cinases e as polimerases humanas e 
virais permitem que os fármacos tirem partido de duas etapas 
diferentes em uma única via.
As proteínas virais sintetizadas no interior da célula orga-
nizam-se com os genomas virais dentro da célula do hospe-
deiro, num processo conhecido como montagem. No caso 
de numerosos vírus, a montagem é seguida de um processo 
conhecido como maturação viral, que é essencial para que 
os vírions recém-formados se tornem infecciosos. Tipicamente, 
esse processo envolve a clivagem de poliproteínas virais por 
proteases. No caso de alguns vírus, a maturação ocorre dentro 
da célula hospedeira; para outros, como o HIV, ocorre fora da 
célula hospedeira. Os vírus abandonam a célula por lise celular 
ou por brotamento através da membrana celular. No caso dos 
vírus influenza, os vírions recém-formados exigem uma etapa 
adicional de liberação da superfície extracelular da membrana 
celular do hospedeiro.
Em resumo, quase todos os vírus sofrem replicação através 
das seguintes etapas: fixação, entrada, desnudamento, trans-
crição, tradução, replicação do genoma, montagem e saída. 
Alguns vírus apresentam etapas adicionais, como maturação e 
liberação. As etapas da infecção dos retrovírus ocorrem numa 
seqüência diferente daquela observada na maioria dos outros 
vírus, apresentando etapas adicionais no seu ciclo de vida. Por 
exemplo, a replicação do HIV inclui uma etapa adicional de 
integração em que o genoma viral é incorporado ao genoma 
do hospedeiro (Fig. 36.2). Em cada uma dessas etapas, estão 
envolvidas proteínas específicas do hospedeiro e/ou vírus. As 
diferenças entre as proteínas virais e do hospedeiro em qual-
quer uma dessas etapas podem ser utilizadas como alvo para 
a terapia antiviral.
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Farmacologia das Infecções Virais | 611
Os vírus possuem conjuntos amplamente diferentes de genes. 
Alguns deles, como o vírus da hepatite B (HBV), apresentam 
genomas compactos que só codificam proteínas do envoltório 
e algumas proteínas utilizadas na expressão dos genes e na 
replicação do genoma. Outros, como os herpesvírus, codifi-
cam escores de proteínas que desempenham muitas funções 
diferentes. Por conseguinte, as proteínas virais que, até hoje, 
têm constituído os melhores alvos para os fármacos antivirais 
consistem em enzimas envolvidas na replicação do genoma ou 
na maturação, embora outras etapas no ciclo de vida dos vírus 
também possam servir de alvos para os agentes antivirais.
CLASSES E AGENTES FARMACOLÓGICOS
INIBIÇÃO DA FIXAÇÃO E ENTRADA DOS VÍRUS
Todos os vírus precisam infectar células para a sua replica-
ção. Por conseguinte, a inibição da etapa inicial de fixação e 
entrada dos vírus proporciona uma medida “preventiva” con-
ceitual contra a infecção e, assim, pode limitar a disseminação 
do vírus pelo organismo. A enfuvirtida (T-20), um peptídio 
anti-HIV, é o primeiro fármaco aprovado pela FDA que atua 
ao inibir a entrada do vírus. Esse agente assemelha-se estru-
turalmente a um segmento da gp41, a proteína do HIV que 
medeia a fusão da membrana. O mecanismo proposto para a 
fusão da membrana mediada pela gp41 e a ação da T-20 está 
ilustrado na Fig. 36.3. A proteína gp41 nativa é retida no vírion 
em uma conformação que impede a sua capacidade de fundir-se 
a membranas ou de ligar-se à T-20. A ligação do HIV a seus 
receptores celulares desencadeia uma mudança de conformação 
da gp41 que expõe o segmento ativo de fusão (peptídio de 
fusão), uma região de repetição heptada e uma segunda região 
de repetição heptada imitada pela T-20. A seguir, ocorre novo 
dobramento da gp41, de modo que os segmentos imitados pela 
T-20 ligam-se ao primeiro conjunto de repetições heptadas. Se 
o peptídio de fusão estiver corretamente inserido na membrana 
celular do hospedeiro, esse redobramento estabelece uma estrita 
proximidade entre o envelope do vírion e a membrana celu-
lar, permitindo a fusão da membrana (através de mecanismos 
que ainda não estão bem esclarecidos). Entretanto, na presença 
Fixação e entrada
Vírus
Receptor
Célula hospedeira
Desnudamento
Replicação do genoma
Síntese de RNA
Síntese protéica
Saída e liberação
Montagem e maturação
Ribossomo do 
hospedeiro
Bloqueadores dos canais iônicos
Inibidores da fusão
Inibidores da polimerase
Saquinavir
Ritonavir
Inibidores da neuraminidase
Amantadina
Rimantadina
Enfuvirtida (T-20)
Aciclovir
Zidovudina
Efavirenz
Inibidores da protease
Zanamivir
Oseltamivir
Fig. 36.1 Ciclo de vida dos vírus e intervenção farmacológica. O ciclo de vida dos vírus pode ser dividido em uma seqüência de diversas etapas individuais 
em que cada uma representa um local potencial de intervenção farmacológica. Essa figura mostra um ciclo de replicação geral dos vírus no interior da célula, 
juntamente com uma lista de classes de fármacos e exemplo de agentes específicos que bloqueiam cada uma dessas etapas. Os agentes antivirais atualmente 
aprovados são, em sua maioria, análogos de nucleosídios cujo alvo é a replicação do genoma, inibindo, tipicamente, a DNA polimerase ou a transcriptase reversa 
viral. Várias outras classes de fármacos são dirigidas para outras etapas do ciclo de vida dos vírus, incluindo fixação e entrada, desnudamento, montagem e 
maturação, e saída e liberação. É preciso assinalar que os detalhes da replicação viral diferem para cada tipo de vírus, proporcionando freqüentemente alvos 
singulares para intervenção farmacológica e desenvolvimento de fármacos. Por exemplo, o ciclo de vida do HIV (e de outros retrovírus) inclui etapas adicionais, 
como integração (ver Fig. 36.2).Marcela Sampaio
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612 | Capítulo Trinta e Seis 
de T-20, o fármaco liga-se ao primeiro conjunto de repetições 
heptadas e impede o processo de novo dobramento, impedindo, 
assim, a fusão do envelope do HIV com a membrana da célula 
hospedeira.
Como a T-20 é um peptídio, deve ser administrada por via 
parenteral, tipicamente em injeções subcutâneas, duas vezes ao 
dia. Vários outros inibidores da fixação e da entrada do HIV 
estão em fase de desenvolvimento, incluindo inibidores da gp41 
e antagonistas dos receptores de quimiocinas. São necessários 
estudos clínicos contínuos para determinar a eficácia e a segu-
rança desses agentes.
1 Ligação 2 Fusão
3 Transcrição 
reversa
4 Integração
5 Transcrição
6 Tradução
7 Montagem e 
brotamento 
do vírion
8 Maturação 
(Protease)
DNA
HIV
CD4
RNA (genômico e mRNA)
Proteína do cerne
Receptor de 
quimiocinas
RNAfs
gp120
gp41
Proteína da matriz
Protease
Integrase
Integrase
Transcriptase reversa
Transcriptase reversa
Protease
Integrase
Proteína do cerne
Fig. 36.2 Ciclo de vida do HIV. O HIV é um retrovírus que infecta células CD4+. 1. A fixação do vírus depende de interações de ligação entre a gp160 (composta 
pelas proteínas gp41 e gp120) e os receptores CD4 e de certas quimiocinas da célula hospedeira. 2. A fusão da membrana viral (envelope) com a membrana 
plasmática da célula hospedeira permite a entrada do genoma do HIV complexado com certas proteínas do vírion na célula hospedeira. 3. O desnudamento 
permite a transcrição do RNA de fita simples (RNAFS) do genoma do HIV pela transcriptase reversa em DNA de fita dupla. 4. O DNA do HIV é integrado no 
genoma da célula hospedeira, numa reação que depende da integrase codificada pelo HIV. 5. A transcrição gênica e o processamento pós-transcrição por 
enzimas da célula hospedeira produzem RNA do HIV genômico e mRNA viral. 6. O mRNA viral é traduzido em proteínas nos ribossomos da célula hospedeira. 
7. Ocorre montagem das proteínas em vírions imaturos, que sofrem brotamento a partir da membrana celular do hospedeiro. 8. Os vírions sofrem clivagem 
proteolítica, com maturação em vírions totalmente infecciosos. Os agentes anti-HIV atualmente aprovados são dirigidos contra a fusão, a transcrição reversa 
e a maturação virais. O desenvolvimento de resistência aos fármacos pode ser significativamente retardado com o uso de combinações de fármacos dirigidos 
contra uma única etapa (p. ex., dois ou mais inibidores da transcrição reversa) ou mais de uma etapa no ciclo de vida do HIV (p. ex., inibidores da transcriptase 
reversa e inibidores da protease). O diagrama mostra outros alvos potenciais para a futura terapia anti-HIV, incluindo proteínas envolvidas na ligação do HIV 
às células CD4+ (p. ex., gp120, gp41, receptores de quimiocina) e proteínas necessárias para a integração do DNA do HIV no genoma da célula hospedeira 
(p. ex., integrase).
INIBIÇÃO DO DESNUDAMENTO VIRAL
A amantadina e a rimantadina (cujas estruturas estão ilustra-
das na Fig. 36.4) são inibidores do desnudamento viral, com 
atividade exclusiva contra o vírus influenza A (mas não contra 
os vírus influenza B ou C).
A Fig. 36.4 fornece um diagrama de um modelo bem acei-
to para o mecanismo de ação desses fármacos. Os vírions da 
influenza penetram nas células através de endocitose mediada 
por receptores e são internalizados em endossomos (ver Cap. 
1). Com a acidificação dos endossomos, devido à ação de uma 
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Farmacologia das Infecções Virais | 613
bomba de prótons endossômica, são observados dois eventos. 
Em primeiro lugar, ocorre uma mudança drástica na confor-
mação da proteína do envelope viral, a hemaglutinina. Essa 
alteração de conformação permite a fusão do envelope do vírus 
influenza com a membrana do endossomo (ver discussão ante-
rior sobre a fusão da membrana mediada pelo HIV). Essa ação, 
por si só, poderia liberar a ribonucleoproteína viral (incluindo 
o genoma de RNA do vírion), mas não seria suficiente para 
permitir a sua transcrição. Com efeito, é também necessário 
um segundo evento dependente de pH no interior do vírion. 
Esse evento consiste no influxo de prótons através de um canal 
de prótons denominado M2 no envelope viral, que induz a 
dissociação da proteína da matriz do vírion do restante da 
ribonucleoproteína. A amantadina e a rimantadina inibem o 
influxo de prótons através do M2. Ainda não se sabe ao certo 
o mecanismo exato pelo qual essa inibição ocorre. Esses fárma-
cos, por serem moléculas hidrofóbicas com uma carga positiva 
em uma das extremidades, assemelham-se a bloqueadores dos 
canais iônicos celulares (ver Caps. 10 e 18). Podem simples-
mente “tampar” (ocluir fisicamente) o canal; todavia, ainda não 
se sabe exatamente onde esses fármacos se ligam ao canal, nem 
exatamente como inibem o fluxo de prótons.
A amantadina pode causar tontura e dificuldade de concen-
tração; esses efeitos adversos devem-se, provavelmente, aos 
efeitos do fármaco sobre os canais iônicos. De fato, os efeitos 
não-premeditados da amantadina sobre os canais do hospedei-
ro provavelmente respondem pela outra aplicação terapêutica 
desse fármaco: o tratamento da doença de Parkinson (ver Cap. 
12). A rimantadina é um análogo da amantadina que possui um 
mecanismo de ação antiviral semelhante e que adquiriu uma 
aceitação muito mais ampla do que a amantadina na prática 
clínica, devido à sua falta relativa de efeitos adversos, parti-
cularmente efeitos neurológicos que podem ser problemáticos 
no indivíduo idoso. A rimantadina é comumente utilizada como 
agente profilático em situações nas quais existe uma grande 
população com risco de morbidade da influenza (p. ex., clínicas 
geriátricas).
INIBIÇÃO DA REPLICAÇÃO DO GENOMA VIRAL
A grande maioria dos fármacos que inibem a replicação do 
genoma viral atua através da inibição de uma polimerase. 
Cada vírus emprega uma polimerase para a replicação de seu 
genoma. Alguns vírus (p. ex., papilomavírus) utilizam DNA 
Membrana plasmática 
da célula hospedeira
Receptor de quimiocinas Peptídio de fusão
HR1
HR2
gp41
Estágio intermediário Estágio intermediário impedido
Pedículo de hemifusão Poro de fusão
Membrana viral
(envelope)
gp120
CD4
A B F
C D E
Enfuvirtida (T-20)
gp41
Fig. 36.3 Modelo de fusão mediada pela gp41 do HIV e ação da enfuvirtida (T-20). A. As glicoproteínas do HIV ocorrem na forma trimérica na membrana 
viral (envelope). Cada molécula de gp120 é representada como uma esfera fixada de modo não-covalente à gp41. B. A ligação da gp120 à CD4 e a certos 
receptores de quimiocinas na membrana plasmática da célula hospedeira provoca uma mudança de conformação da gp41 que expõe o peptídio de fusão, a 
região de repetição heptada 1 (HR1) e a região de repetição heptada 2 (HR2). O peptídio de fusão é inserido na membrana plasmática da célula hospedeira. 
C. A gp41 sofre mudanças adicionais na sua conformação, caracterizadas principalmente pelo desdobramento e redobramento das repetições HR2. D. O 
redobramento completo das regiões HR cria um pedículo de hemifusão em que os folhetos externos da membrana viral e da membrana da célula hospedeira 
são fundidos. E. A formação de um poro de fusão completo permite a entrada do vírus na célula hospedeira. F. A enfuvirtida (T-20) é um fármaco peptídio 
sintético que imita a HR2, liga-se à HR1 e impede a interação HR2-HR1 (seta tracejada). Por conseguinte, o fármaco atua contra a interação entre vírus e 
célula hospedeira no estágio de fixação, impedindo a fusão da membrana e a entrada do vírus.
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614 | Capítulo Trinta e Seis 
polimerases celulares; para esses vírus, os fármacos dirigidos 
contra as polimerases também iriam inibir a replicação do DNA 
celular, sendo, portanto, inaceitavelmente tóxicos. Entretanto, 
os vírus codificam, em sua maioria, suas próprias polimerases, 
tornando essa etapa um excelente alvo para fármacos antivirais. 
Os vírus cujas polimerases serviram de alvos bem-sucedidos 
para fármacos aprovados pela FDA incluem certos herpesvírus 
humanos, o retrovírus HIV e o hepadnavírus HBV. Esses fár-
macos constituem, em sua maioria, os denominados análogos 
nucleosídios (Fig. 36.5). Alguns deles, conforme discutido 
adiante, são inibidores não-nucleosídios da DNA polimerase 
ou transcriptase reversa. Estes últimos não se assemelham aos 
nucleosídios fisiológicos na sua estrutura, mas inibem a ativi-
dade da DNA polimerase ou da transcriptase reversa através de 
sua ligação a um sítio diferente do sítio de ligação do desoxir-
ribonucleosídio trifosfato.
Todos os análogos nucleosídios precisam ser ativados por 
fosforilação, habitualmente à forma trifosfato, para exercer 
seus efeitos. A fosforilação permite que esses agentes imitem 
os trifosfatos de desoxirribonucleosídios, que são os substra-
tos naturais das DNA polimerases. Os análogos nucleosídios 
inibem as polimerases ao competir com o substrato trifosfato 
natural; tipicamente, esses análogos também são incorporados 
na cadeia de DNA em crescimento, onde eles freqüentemente 
interrompem o processo de alongamento. Uma ou ambas as 
características — inibição enzimática e incorporação no DNA 
— podem ser importantes para a sua atividade antiviral.
Quanto mais eficiente a fosforilação do análogo nucleosídio 
pelas enzimas celulares, e quanto mais potentes forem as for-
mas fosforiladas contra as enzimas celulares, mais tóxico será 
o análogo nucleosídio. Por conseguinte, a seletividade depende 
do grau com que as enzimas virais fosforilam mais eficiente-
ATP
NH2
Membrana viral
Membrana 
do endossomo
Endossomo inicial
Endossomo tardio
pH baixo pH baixo + amantadina ou rimantadina
HA ligada a 
ácido siálico no 
receptor celular
Receptor celular 
internalizado
ADP
H+
H+
H+ H+
H+ H+
H+
H+
H+
ATP
ADP
H+
Dissociação da 
estrutura da 
matriz induzida 
por ácido
Abertura do canal M2 
para permitir a entrada de prótons
Liberação de 
RNP do endossomo
A alteração estrutural induzida 
pelo ácido na HA desencadeia 
a fusão da membrana
ATP
ADP
H+
Amantadina ou 
rimantadina
RimantadinaAmantadina
CHNH2
CH3
NA
Proteína da matriz
RNP
M2
H+
H+ H
+
H+
H+
H+
H+ H+
H+
H+
Fig. 36.4 Desnudamento do vírus da influenza e efeito da amantadina e da rimantadina. São mostradas as estruturas da amantadina e da rimantadina. 
O vírus da influenza penetra nas células hospedeiras através do processo de endocitose mediada por receptores (não ilustrada) e é contido dentro de um 
endossomo inicial. O endossomo inicial contém uma H+-ATPase que acidifica o endossomo ao bombear prótons do citosol para dentro do endossomo. Uma 
mudança de conformação dependente de pH baixo na proteína hemaglutinina (HA) do envelope viral desencadeia o processo de fusão da membrana viral com 
a membrana endossômica. Entretanto, a ligação da HA apenas não é suficiente para provocar o desnudamento viral. Além disso, os prótons do endossomo 
de pH baixo devem penetrar no vírus através de M2, um canal de prótons, regulados por pH no envelope viral, que se abre em resposta à acidificação. A 
entrada de prótons através do envelope viral provoca dissociação da proteína de matriz da ribonucleoproteína (RNP) do vírus da influenza, liberando a RNP e, 
portanto, o material genético do vírus para o citosol da célula hospedeira. A amantadina e a rimantadina bloqueiam a função dos canais iônicos M2 e, dessa 
maneira, inibem a acidificação do interior do vírion, a dissociação da proteína da matriz e o desnudamento. NA, Neuraminidase; ADP, difosfato de adenosina.
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Farmacologia das Infecções Virais | 615
mente o fármaco do que as enzimas celulares, bem como do 
grau com que a síntese de DNA viral é mais potente e efetiva-
mente inibida do que as funções celulares. O desafio no plane-
jamento de análogos nucleosídios é fazer com que o fármaco 
tenha uma semelhança suficiente com um nucleosídio natural 
para que possa ser ativado por enzimas celulares, porém nem 
tão semelhante a um nucleosídio natural a ponto de inibir os 
processos celulares. Todos os análogos nucleosídios recorrem 
a variações dessas características para atingir seus respectivos 
graus de seletividade. As duas principais categorias de análo-
gos nucleosídios são os agentes anti-herpesvírus e os agentes 
anti-HIV. Dois agentes anti-HIV (adefovir e lamivudina) e 
um terceiro fármaco, o entecavir (Fig. 36.5), também foram 
aprovados para uso contra o vírus da hepatite B.
Análogos Nucleosídios e Nucleotídios 
Anti-Herpesvírus
Embora as doenças causadas por herpesvírus não ameacem 
a vida da maioria dos indivíduos acometidos, algumas delas 
— como o herpes genital, causado pelo HSV, e o herpes zoster, 
causado pelo vírus varicela zoster (VZV) — podem ser dolo-
rosas e emocionalmente debilitantes. Entretanto, para pacientes 
imunocomprometidos, como Sr. M, as doenças causadas por 
herpesvírus, como a esofagite por HSV e a pneumonia ou reti-
nite por CMV, podem provocar doenças devastadoras ou até 
mesmo fatais. Os herpesvírus também possuem a propriedade 
de latência, em que os genomas virais residem no interior de 
uma célula e só expressam, no máximo, alguns genes, escapan-
do assim da vigilância imune. A seguir, os vírus podem sofrer 
reativação muito tempo depois da infecção primária, causando 
doença. Nenhum fármaco antiviral atualmente disponível tem 
a capacidade de atacar os vírus durante o período de latência; 
com efeito, todos os fármacos disponíveis só atuam sobre vírus 
que sofrem replicação ativa.
O HSV é o herpesvírus mais bem caracterizado em termos 
de sua replicação, que corresponde ao esquema apresentado 
na Fig. 36.1. A exemplo de todos os herpesvírus, o HSV é um 
grande vírus que contém DNA de fita dupla, que codifica uma 
variedade de proteínas envolvidas na replicação do DNA. Essas 
proteínas são classificadas em dois grupos. O primeiro grupo, 
que inclui a DNA polimerase viral, participa diretamente na 
replicação do DNA e é absolutamente essencial para a repli-
cação do vírus; o segundo grupo, que inclui a timidina cinase 
viral, ajuda catalisar a formação dos trifosfatos de desoxirribo-
nucleosídio necessários para a replicação do DNA. As proteínas 
incluídas no segundo grupo não são essenciais para a replicação 
do vírus em cultura celular ou em certas células de hospedeiros 
mamíferos, visto que as enzimas celulares podem substituir 
suas atividades. A DNA polimerase e a timidina cinase virais 
diferem suficientemente das enzimas celulares corresponden-
tes para permitir o desenvolvimento de análogos nucleosídios 
antivirais seletivos.
Aciclovir
O aciclovir (ACV) é um fármaco utilizado contra o HSV e o 
VZV. O aciclovir, que ilustra os mecanismos fundamentais dos 
análogos nucleosídios, é o fármaco que convenceu a comuni-
dade médica de que os agentes antivirais podem ser seguros 
e efetivos. O aciclovir foi descoberto durante uma triagem de 
compostos para atividade contra a replicação do HSV. Possui 
alto índice terapêutico (dose tóxica/dose efetiva) em virtude de 
sua elevada seletividade.
A estrutura doaciclovir consiste em uma base guanina fixada 
a um anel de açúcar rompido e incompleto (Fig. 36.5). Essa 
molécula acíclica semelhante a açúcar responde pelo nome do 
composto e por certos aspectos de sua ação.
Tanto o HSV quanto VZV codificam uma timidina cinase 
(TK) que tem a capacidade de fosforilar não apenas a timidina 
(dT), mas também outras pirimidinas, como dU e dC, timidilato 
(dTMP) e uma variedade de análogos nucleosídios — incluindo 
alguns, como o aciclovir, que não contêm uma base pirimidina. 
Nenhuma enzima de mamífero fosforila o aciclovir de modo 
tão eficiente quanto as timidina cinases do HSV e do VZV. Por 
conseguinte, as células infectadas por HSV e por VZV contêm 
muito mais aciclovir fosforilado do que as células não infecta-
das; esse achado explica grande parte da seletividade antiviral 
do aciclovir. Ocorre também alguma fosforilação nas células 
não infectadas, respondendo, talvez, por parte da toxicidade do 
aciclovir (que é relativamente incomum).
A fosforilação do ACV produz o composto monofosfato de 
ACV. A seguir, esse monofosfato é convertido em difosfato de 
ACV e trifosfato de ACV, talvez exclusivamente por enzimas 
celulares (Fig. 36.6A). A seguir, o trifosfato de ACV inibe a 
DNA polimerase do herpesvírus; além disso, inibe a DNA poli-
merase viral mais poderosamente do que a DNA polimerase 
celular. A inibição da DNA polimerase do HSV in vitro é um 
processo em três etapas. Na primeira etapa, o trifosfato de ACV 
inibe competitivamente a incorporação do dGTP (a presença 
de altas concentrações de dGTP pode reverter a inibição nessa 
etapa inicial). A seguir, o trifosfato de ACV atua como subs-
trato e é incorporado na cadeia de DNA em crescimento, em 
oposição a um resíduo C. A polimerase é translocada para a 
posição seguinte no molde, mas não pode adicionar um novo 
trifosfato de desoxirribonucleosídio, devido à ausência de 3�-
hidroxila no trifosfato de ACV. Por conseguinte, o trifosfato de 
ACV também é um elemento de terminação da cadeia. Por fim, 
contanto que o próximo trifosfato de desoxirribonucleosídio 
esteja presente, a polimerase viral congela em um “complexo 
de ponta morta”, resultando em inativação aparente da enzima 
(Fig. 36.6B). (O mecanismo de “congelamento” da polime-
rase permanece desconhecido.) É interessante assinalar que a 
DNA polimerase � celular não sofre inativação no complexo 
de “ponta morta”. Ainda não se sabe se a etapa de inativação 
é importante in vivo ou se a incorporação do ACV e a termi-
nação da cadeia são suficientes para inibir a replicação viral. 
De qualquer modo, os estudos de mutações de resistência ao 
ACV no gene da DNA polimerase viral mostram que os efeitos 
do trifosfato do ACV sobre a polimerase viral constituem um 
importante componente da seletividade do aciclovir.
Todos os mutantes resistentes ao aciclovir estudados até hoje 
contêm mutações no gene da timidina cinase (TK), no gene da 
DNA polimerase ou em ambos. Como a TK não é essencial 
para a replicação do vírus em cultura celular, as mutações que 
inativam a enzima de modo parcial ou completo não impedem 
a replicação do vírus. Além disso, algumas mutações de TK 
tornam a enzima incapaz de fosforilar o aciclovir, porém per-
mitem a fosforilação da timidina. Como a DNA polimerase é 
essencial para a replicação do vírus, as mutações de resistência 
não inativam essa enzima, porém a alteram, de modo que são 
necessárias concentrações mais altas de trifosfato de ACV para 
inibi-la.
Clinicamente, a resistência do HSV ao aciclovir constitui 
principalmente um problema no hospedeiro imunocomprome-
tido. Em modelos animais de infecção pelo HSV, os mutan-
tes resistentes ao aciclovir são freqüentemente atenuados para 
reduzir a patogenicidade, porém o grau de atenuação depende, 
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616 | Capítulo Trinta e Seis 
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Desoxiadenosina Desoxiguanosina Desoxicitidina Desoxitimidina
A Nucleosídios nativos
B Análogos nucleosídios e nucleotídios anti-herpesvírus
C Análogos nucleosídios e nucleotídios anti-HIV
D Análogos nucleosídios e nucleotídios anti-hepatite B E Análogo nucleosídio antivírus de RNA
Aciclovir Valaciclovir 
(pró-fármaco)
Ganciclovir Valganciclovir 
(pró-fármaco)
Penciclovir Fanciclovir 
(pró-fármaco)
Cidofovir
Lamivudina (3TC) Entricitabina (FTC)Estavudina (d4T) Zalcitabina (ddC)
Didanosina (ddI) Disoproxil de tenofovirAbacavir
Zidovudina (AZT)
Adefovir Entecavir Ribavirina
Fig. 36.5 Análogos nucleosídios e nucleotídios antivirais. A. Os nucleosídios empregados como precursores para a síntese de DNA estão representados 
aqui em suas conformações anti. Cada nucleosídio consiste em uma base purina (adenina e guanina) ou pirimidina (citosina e timidina) ligada a um açúcar 
desoxirribose. Esses desoxinucleosídios são fosforilados em um processo em etapas às formas trifosfato (não indicadas) para uso na síntese de ácidos nucléicos. 
B. Com exceção do cidofovir, os análogos nucleosídios e nucleotídios anti-herpesvírus apresentados aqui são imitações estruturais da desoxiguanosina. Por 
exemplo, o aciclovir consiste em uma base guanina ligada a um açúcar acíclico. O cidofovir, que imita o desoxinucleotídio monofosfato de desoxicitidina, 
Farmacologia das Infecções Virais | 617
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A
B
Aciclovir
Timidina cinase do 
HSV ou do VZV
Cinase celular
Cinase celular
Monofosfato de aciclovir
Difosfato de aciclovirTrifosfato de aciclovir (pppACV)
DNA polimerase viral
pppACV
pppdG
dC dG dC dG
ACV ACV
pppdC
dC dG
1 2 3
A ligação do pppACV à DNA 
polimerase viral compete com 
a ligação de pppdG.
O ACV é incorporado à cadeia 
do DNA em crescimento, 
bloqueando o crescimento 
adicional da cadeia.
Quando ocorre ligação do próximo 
trifosfato de desoxinucleosídio, a 
DNA polimerase viral é 
“congelada”.
Fig. 36.6 Mecanismo de ação do aciclovir. A. O aciclovir é um análogo nucleosídio seletivamente fosforilado pela timidina cinase do HSV ou do VZV, gerando 
o monofosfato de aciclovir. A seguir, as enzimas celulares do hospedeiro fosforilam seqüencialmente o monofosfato de aciclovir às suas formas difosfato e 
trifosfato (pppACV). B. O trifosfato de aciclovir possui um mecanismo em três etapas para inibição da DNA polimerase do herpesvírus in vitro: (1) atua como 
inibidor competitivo da ligação de dGTP (pppdG); (2) atua como substrato da dC, com a qual sofre emparelhamento na fita modelo, tornando-se incorporado 
à cadeia de DNA em crescimento, levando à terminação da cadeia; e (3) captura a polimerase na cadeia de DNA interrompida pelo ACV quando ocorre ligação 
do próximo trifosfato de desoxirribonucleosídio (indicado aqui como dCTP ou pppdC).
utiliza uma ligação fosfonato(C-P) para imitar a ligação P-O fisiológico do nucleotídio nativo. O valaciclovir, o fanciclovir e o valganciclovir são pró-fármacos 
biodisponíveis por via oral do aciclovir, penciclovir e ganciclovir, respectivamente. C. Os análogos nucleosídios e nucleotídios anti-HIV imitam uma variedade 
de nucleosídios e nucleotídios endógenos e exibem variações não apenas no açúcar, como também na sua base. Por exemplo, a AZT é uma imitação da 
desoxitimidina que possui um grupo 3�-azido em lugar do 3�-OH nativo. A estavudina, a zalcitabina e a lamivudina também contêm açúcares modificados 
ligados a bases normais. O tenofovir, que é apresentado aqui na forma de seu pró-fármaco, o disoproxil de tenofovir, é um análogo fosfonado do monofosfato 
de desoxiadenosina. Entre os análogos que contêm bases modificadas, a didanosina imita a desoxinosina e é convertida em didesoxiadenosina, enquanto a 
entricitabina contém uma citosina fluoro-modificada, e o acabavir, uma guanina ciclopropil-modificada. D. O adefovir é um análogo fosfonato do nucleotídio 
endógeno monofosfato de desoxiadenosina, enquanto o entecavir é um análogo desoxiguanosina com um componente incomum substituindo a desoxirribose. 
Esses dois compostos e a lamivudina (ver painel C) foram aprovados para uso no tratamento da infecção pelo HBV. E. A ribavirina, que contém uma imitação 
de purina fixada à ribose, foi aprovada para uso contra os vírus de RNA, o HCV e o RSV.
618 | Capítulo Trinta e Seis 
em grande parte, do tipo de mutação. Esses estudos sugerem 
que existem múltiplos mecanismos através dos quais o vírus 
pode sofrer mutação para reter tanto a sua resistência a fárma-
cos quanto a sua patogenicidade.
O valaciclovir é um pró-fármaco do aciclovir cuja biodispo-
nibilidade oral é cerca de cinco vezes maior que a do aciclovir 
(Fig. 36.5). Esse composto, que contém uma estrutura de aci-
clovir ligada de modo covalente a uma valina, é rapidamente 
convertido em aciclovir após administração oral.
Fanciclovir e Penciclovir
O fanciclovir (Fig. 36.5) é o análogo diacetil 6-desoxi do 
penciclovir, a forma ativa do fármaco. O fanciclovir é bem 
absorvido por via oral e, subseqüentemente, é modificado por 
uma esterase e por uma oxidase, produzindo o penciclovir. Nos 
seres humanos, essa modificação resulta em biodisponibilidade 
oral de cerca de 70%. A exemplo do aciclovir, a estrutura do 
penciclovir consiste em uma guanina ligada a uma molécula 
acíclica semelhante a açúcar, que carece de um componente 
2� CH 2.
O mecanismo de ação do penciclovir assemelha-se ao do aci-
clovir (Fig. 36.6), com diferenças apenas quantitativas detecta-
das por ensaios bioquímicos e análises de mutantes resistentes. 
O penciclovir é ativado mais eficientemente pela TK do HSV e 
do VZV que o aciclovir; entretanto, o trifosfato do penciclovir 
é um inibidor menos seletivo das DNA polimerases virais que 
o trifosfato de ACV. O fanciclovir é utilizado no tratamento de 
infecções por HSV e herpes zoster (que é causado pela reativa-
ção do ZVZ), enquanto a pomada de penciclovir é utilizada no 
tratamento do herpes simples causado pelo HSV.
Ganciclovir
As infecções humanas pelo CMV são inaparentes na maioria 
dos adultos; entretanto, o CMV pode provocar doenças poten-
cialmente fatais, como a pneumonia, ou retinite passível de 
ameaçar a visão em indivíduos imunocomprometidos. O CMV 
é muito menos sensível ao aciclovir do que o HSV e o VZV, 
primariamente devido ao acúmulo de uma quantidade muito 
menor de aciclovir fosforilado nas células infectadas por CMV 
do que nas células infectadas por HSV ou VZV. O ganciclovir é 
um análogo nucleosídio que foi originalmente sintetizado como 
derivado do aciclovir, com a intenção de desenvolver outro 
fármaco anti-HSV. Entretanto, constatou-se que o ganciclovir 
é muito mais potente do que o aciclovir contra o CMV, e o 
ganciclovir foi o primeiro agente antiviral aprovado para uso 
contra o CMV.
A exemplo do aciclovir, o ganciclovir contém uma guanina 
ligada a uma molécula acíclica semelhante a açúcar, que care-
ce de um componente 2�. Entretanto, o ganciclovir contém o 
grupo 3�CHOH que está ausente no aciclovir (Fig. 36.5). Por 
conseguinte, o ganciclovir assemelha-se mais estreitamente ao 
composto natural dG, e essa semelhança pode ser responsável 
pela sua maior toxicidade. (Com efeito, o ganciclovir é tão 
tóxico que só deve ser utilizado para o tratamento de infecções 
graves.)
O CMV não codifica um homólogo da TK do HSV (que 
fosforila o ganciclovir com muita eficiência). Todavia, os estu-
dos genéticos realizados revelaram a existência de uma protei-
nocinase viral, denominada UL97, que fosforila o ganciclovir, 
resultando em um aumento de 30 vezes na quantidade de gan-
ciclovir fosforilado nas células infectadas, em comparação com 
as células não infectadas. O trifosfato de ganciclovir inibe mais 
poderosamente a DNA polimerase do CMV do que as DNA 
polimerases celulares. Por conseguinte, a exemplo do aciclovir 
e HSV, o ganciclovir mostra-se seletivo contra o CMV em duas 
etapas: a fosforilação e a polimerização do DNA. Todavia, a 
seletividade contra o CMV em cada etapa não é tão pronun-
ciada quanto a do aciclovir contra o HSV; em conseqüência, o 
fármaco é mais tóxico do que o aciclovir. A toxicidade mani-
festa-se mais comumente na forma de supressão da medula 
óssea, particularmente neutropenia. À semelhança do aciclovir, 
a resistência ao ganciclovir representa um problema clínico em 
uma minoria de pacientes.
O valganciclovir é um pró-fármaco do ganciclovir cuja bio-
disponibilidade oral é maior que a do ganciclovir. O valganci-
clovir é um éster valina do ganciclovir, tornando a relação entre 
o valganciclovir e o ganciclovir semelhante àquela observada 
entre o valaciclovir e o aciclovir (Fig. 36.5).
Cidofovir
Esse análogo acíclico da citosina contendo fosfonato, tam-
bém conhecido como hidroxifosfonilmetoxipropilcitosina 
(HPMPC), representa um desvio no mecanismo de ação dos 
análogos nucleosídios anti-herpes. Com efeito, a HPMPC 
pode ser considerada mais um nucleotídio do que um análogo 
nucleosídio. Com o seu grupo fosfonato, o cidofovir imita o 
monofosfato de desoxicitidina; assim, já está fosforilado (Fig. 
36.5). Por conseguinte, o cidofovir não necessita de cinases 
virais para a sua fosforilação e, portanto, mostra-se ativo con-
tra mutantes virais deficientes em cinase, que são resistentes 
ao ganciclovir. Apesar de o cidofovir assemelhar-se estrutu-
ralmente a um composto fosforilado, ele penetra nas células 
com razoável eficiência. É ainda fosforilado (duas vezes) por 
enzimas celulares, produzindo um análogo de dCTP que inibe 
as DNA polimerases do herpesvírus mais potentemente do que 
as DNA polimerases celulares. A seletividade foi confirmada 
por mapeamento de mutações de resistência à HPMPC no gene 
da DNA polimerase do CMV.
O cidofovir foi aprovado para uso no tratamento da retinite 
por CMV em pacientes com HIV/AIDS. O difosfato de cido-
fovir possui meia-vida intracelular prolongada. Por conseguin-
te, o seu uso requer doses relativamente infreqüentes (apenas 
uma vez por semana ou menos). Devido a seu mecanismo de 
depuração renal, o cidofovir deve ser administrado com pro-
benecid. (O probenecid inibe um transportador de ânions no 
túbulo proximal e, portanto, diminui a excreção do cidofovir.) A 
nefrotoxicidade constitui um importante problema, e é preciso 
ter muita cautela na administração desse fármaco.
Dois fármacos relacionados que contêm fosfonato são os 
análogos acíclicos do monofosfato de desoxiadenosina, o teno-
fovir e o adefovir (Fig. 36.5). O tenofovir, que foi aprovado 
como fármaco anti-HIV em 2001, pode ser administrado apenas 
uma vez ao dia, o que representa uma importante vantagem para 
os indivíduos infectados pelo HIV que devem obedecer a com-
plexos esquemas de quimioterapia de combinação. O adefovir 
foi aprovadocomo agente anti-HBV em 2002. Os mecanismos 
de ação desses fármacos contra seus respectivos vírus asseme-
lham-se aos do cidofovir contra o CMV. (Ver discussão sobre 
a replicação do HIV e do HBV, adiante, juntamente com outros 
fármacos ativos contra esses vírus.)
Outros Análogos Nucleosídios Anti-Herpesvírus
Vários outros análogos nucleosídios com atividade anti-her-
pesvírus foram desenvolvidos e aprovados antes do desenvolvi-
Farmacologia das Infecções Virais | 619
mento do aciclovir. Esses agentes apresentam maior toxicidade 
do que o aciclovir, de modo que não são amplamente utilizados; 
todavia, estão incluídos no Resumo Farmacológico, no final 
do capítulo.
Análogos Nucleosídios e Nucleotídios 
Anti-HIV e Anti-HBV
O HIV é um retrovírus. Todos os retrovírus contêm um genoma 
de RNA dentro de um capsídio circundado por um envelope 
lipídico clivado de glicoproteínas. O capsídio também contém 
um pequeno número de enzimas; duas dessas enzimas, a trans-
criptase reversa e a protease, são particularmente importantes 
do ponto de vista farmacológico. Ambas as enzimas são essen-
ciais para a replicação do HIV (Fig. 36.2). A transcriptase 
reversa (TR) é uma DNA polimerase capaz de copiar tanto 
o DNA quanto o RNA. A TR transcreve o genoma retrovi-
ral de RNA em DNA de fita dupla após a entrada do vírus 
em uma nova célula. Uma vez integrado o DNA viral, através 
da ação da enzima viral integrase, a RNA polimerase celular 
o transcreve de volta em RNA para produzir um RNA viral 
genômico de comprimento total, bem como os mRNA que 
codificam as diversas proteínas virais. As proteínas estruturais 
organizam-se no RNA genômico de comprimento total, e pouco 
depois o vírus sofre brotamento através da membrana celular 
e amadurece em uma forma capaz de infectar novas células. 
A protease cliva as proteínas virais durante os processos de 
montagem e maturação (ver discussão adiante). Na ausência 
dessas clivagens, as partículas virais formadas permanecem 
funcionalmente imaturas e não-infecciosas.
A exemplo dos herpesvírus, o HIV produz infecções latentes 
nos seres humanos, e parece não haver nenhum fármaco anti-
viral disponível capaz de atacar o vírus durante a sua latência. 
Na verdade, os fármacos disponíveis só atuam sobre os vírus 
em replicação.
Zidovudina
A exemplo dos agentes anti-herpesvírus anteriormente descri-
tos, a zidovudina (azidotimidina, AZT) é um análogo nucleo-
sídio com um açúcar alterado. Especificamente, a AZT contém 
uma base timina ligada a um açúcar, em que a 3� hidroxila nor-
mal foi convertida em grupo azido (Fig. 36.5). Por conseguinte, 
à semelhança do aciclovir, a AZT é um agente obrigatório de 
terminação da cadeia.
A AZT é um excelente substrato para a timidina cinase celu-
lar (Km = 3 �M), que fosforila a AZT a monofosfato de AZT. 
(Ao contrário dos herpesvírus, o HIV não codifica a sua própria 
cinase.) A seguir, o monofosfato de AZT é convertido na forma 
de difosfato pela timidilato cinase celular e na forma trifosfato 
pela nucleosídio difosfato cinase celular. Por conseguinte, ao 
contrário do aciclovir e do ganciclovir, não se observa nenhuma 
seletividade na etapa de ativação, e a AZT fosforilada acumula-
se em quase todas as células que sofrem divisão no corpo, e 
não apenas nas células infectadas.
O trifosfato de AZT, cujo alvo é a TR do HIV, é um inibidor 
consideravelmente mais potente da TR do HIV do que das DNA 
polimerases humanas testadas até hoje. O mecanismo detalhado 
pelo qual a AZT inibe a TR não está totalmente elucidado; 
todavia, a exemplo do aciclovir, a incorporação do trifosfato de 
AZT na cadeia de DNA em crescimento é importante.
Assim, a AZT pode ser comparada com o aciclovir e o gan-
ciclovir (Quadro 36.1). O aciclovir é o mais seletivo desses 
fármacos, em virtude de sua alta seletividade tanto na etapa 
de ativação quanto na de inibição. A AZT é provavelmente o 
fármaco de menor seletividade, visto que não é seletiva na etapa 
de ativação. Embora a AZT seja relativamente seletiva na etapa 
de inibição, as formas fosforiladas da AZT inibem enzimas 
celulares importantes. O monofosfato de AZT, p. ex., é um 
substrato e também um inibidor da timidilato cinase celular, que 
é essencial para a replicação celular. O ganciclovir ocupa uma 
posição intermediária quanto à sua seletividade, exibindo uma 
seletividade modesta nas etapas de ativação e de inibição.
Devido particularmente a seu acúmulo em quase todas as 
células que sofrem divisão no corpo, a toxicidade da AZT fos-
forilada representa um sério problema clínico. Em particular, a 
AZT provoca supressão da medula óssea, que se manifesta mais 
comumente na forma de neutropenia e anemia. A toxicidade da 
AZT parece ser causada não apenas pelos efeitos do trifosfa-
to de AZT sobre as polimerases celulares, mas também pelos 
efeitos da forma monofosfato sobre a timidilato cinase celular 
(ver anteriormente). A eficiência clínica limitada da AZT e os 
problemas relacionados com a sua toxicidade e desenvolvi-
mento de resistência levaram ao desenvolvimento de outros 
fármacos anti-HIV e ao uso da quimioterapia de combinação 
contra o HIV (Boxe 36.1).
Lamivudina
Dispõe-se de vários outros análogos nucleosídios anti-HIV, que 
utilizam mais as enzimas celulares do que enzimas virais para 
ativação em suas formas de trifosfato. Esses análogos, ilustra-
dos na Fig. 36.5, estão relacionados no Resumo Farmacológico, 
no final do capítulo. A exemplo da AZT, todos esses análogos 
atuam como elementos obrigatórios de terminação da cadeia. 
A maioria exibe toxicidades que se acredita sejam devidas à 
inibição da DNA polimerase mitocondrial pelas formas de tri-
fosfato. Entre esses análogos, a lamivudina ou 3TC parece 
exibir menor toxicidade. Isso pode estar relacionado com a sua 
estrutura notavelmente incomum: a 3TC é um L-estereoisôme-
QUADRO 36.1 A Seletividade de Ação dos Análogos Nucleosídios Antivirais É Determinada pela Especificidade das Cinases e 
Polimerases Virais e Celulares
FÁRMACO ESPECIFICIDADE DA CINASE ESPECIFICIDADE DA POLIMERASE
Aciclovir TK viral >>
Cinases celulares
DNA polimerase viral >> DNA polimerase celular
Ganciclovir UL97 viral >
Cinases celulares
DNA polimerase viral > DNA polimerase celular
Zidovudina (AZT) TK celular TR viral >> DNA polimerase celular
Os fármacos são apresentados por ordem de seletividade de ação: >>, grande diferença de especificidade; >, diferença modesta de especificidade. TK, timidina 
cinase; TR, transcriptase reversa.
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620 | Capítulo Trinta e Seis 
Quando a AZT foi introduzida pela primeira vez, a monoterapia 
com esse fármaco retardou a progressão da doença em indivíduos 
infectados pelo HIV e prolongou a sobrevida de pacientes com 
AIDS avançada. No final da década de 1980 e no início da década 
de 1990, a AZT representou um grande avanço no tratamento. 
Todavia, desde então as desvantagens da AZT como monoterapia 
passaram a ser bem reconhecidas. A AZT provoca considerável 
toxicidade — incluindo anemia, náusea, cefaléia, insônia, artralgia 
e, raramente, acidose lática — e produz apenas uma redução 
modesta (3 a 10 vezes) e transitória na carga viral do HIV no 
plasma. Os pacientes tratados com AZT como monoterapia em 
sua maioriaevoluem inexoravelmente para a AIDS. Na maioria 
desses pacientes, pode-se detectar a presença de vírus resistente à 
AZT e, em geral, acredita-se que essas variantes resistentes à AZT 
contribuem para a baixa eficácia a longo prazo da monoterapia 
com AZT.
Foram observados problemas semelhantes com o uso da maioria 
dos outros fármacos anti-HIV como monoterapia. Quando a 3TC, 
os INNTR ou os inibidores da protease são utilizados como agentes 
isolados, embora a eficácia antiviral inicial observada seja maior 
que a da AZT (redução de >30 vezes na quantidade de HIV no 
plasma), ela ainda é incompleta, e verifica-se o desenvolvimento 
de resistência ainda mais rapidamente do que a que se desenvolve à 
AZT. A toxicidade, as propriedades farmacocinéticas desfavoráveis 
e as interações medicamentosas também representam problemas 
significativos com muitos dos agentes disponíveis.
Em virtude dessas desvantagens, a quimioterapia de combinação 
(i. é, o uso de “coquetéis de fármacos”; ver Cap. 39) tornou-
se o padrão de tratamento para indivíduos infectados pelo HIV. 
Os “coquetéis” são mais eficazes do que os agentes isolados e 
produzem maiores reduções na carga viral do HIV. A quimioterapia 
de combinação também diminui o desenvolvimento de resistência, 
visto que a replicação do vírus é inibida de modo mais eficiente 
e, portanto, as probabilidades de ocorrência de mutações durante 
a replicação são reduzidas, e visto que são necessárias múltiplas 
mutações para conferir resistência a todos os fármacos incluídos 
no “coquetel”. Teoricamente, a quimioterapia de combinação pode 
permitir que cada fármaco seja utilizado em doses mais baixas, 
diminuindo, assim, a sua toxicidade. Hoje em dia, é amplamente 
aceito que os pacientes infectados pelo HIV devem iniciar o seu 
tratamento com quimioterapia de combinação, e não com um 
único fármaco. Com efeito, todos os novos fármacos anti-HIV são 
atualmente aprovados pela FDA para uso em combinação apenas, e 
certos fármacos são associados em comprimidos. Um aspecto que 
ainda está sendo discutido é determinar se o paciente deve ser tratado 
com quimioterapia de combinação o mais cedo possível (“golpe 
rápido e certeiro”) — o que também submete o paciente aos efeitos 
adversos desagradáveis e aumenta o risco de aderência inadequada 
BOXE 36.1 Quimioterapia de Combinação no Tratamento do HIV
ao tratamento (p. ex., resistência) —, ou se a melhor estratégia é 
permitir que a carga viral ultrapasse determinados limiares (ou que 
as contagens de células T ou CD4+ sofram uma queda abaixo de 
certos limiares) antes de instituir a quimioterapia de combinação. 
Para resolver esta questão, podem ser necessários estudos a longo 
prazo que incluam um período de acompanhamento significativo. 
Em 2006, um único comprimido contendo três agentes anti-HIV 
— tenofovir, entricitabina e efavirenz — foi aprovado para uso em 
um esquema de dose única ao dia, esperando-se assim melhorar a 
aderência do paciente ao tratamento.
Na quimioterapia de combinação antibacteriana e antineoplásica, 
é típico associar apenas agentes que afetam diferentes alvos (ver 
Cap. 39). Todavia, na quimioterapia de combinação anti-HIV, 
foram associados dois ou até mesmo três inibidores da TR (p. ex., 
tenofovir, entricitabina e efavirenz), com benefícios evidentes. Um 
fator responsável por esse sucesso pode ser a baixa eficácia de cada 
um dos fármacos isoladamente; a associação desses fármacos pode 
produzir maior eficácia. (Como alguns desses fármacos apresentam 
perfis de toxicidade que diferem uns dos outros, é possível associar 
esses agentes sem aumento significativo da toxicidade global.) 
Um segundo fator é que as mutações que conferem resistência a 
determinado fármaco não produzem necessariamente resistência 
aos outros fármacos. Por exemplo, os mutantes resistentes à 
AZT continuam sendo sensíveis à INNTR e até mesmo a alguns 
outros análogos nucleosídios. Um terceiro fator possível é que 
as mutações que conferem resistência a determinado fármaco 
possam suprimir os efeitos de mutações que conferem resistência 
a outro fármaco, embora o significado clínico desse achado seja 
controvertido. Um quarto fator possível é que certas mutações de 
resistência diminuem o “condicionamento” do vírus, isto é, a sua 
capacidade de replicação no paciente. Por conseguinte, pode ser 
benéfico incluir no esquema de terapia de combinação um fármaco 
ao qual o vírus seja resistente, a fim de manter uma pressão seletiva 
a favor desse vírus resistente a fármacos.
Em muitos pacientes submetidos a terapia de combinação 
anti-HIV (freqüentemente denominada terapia anti-retroviral 
intensamente ativa ou TARIA), a quantidade de vírus no sangue 
cai abaixo do limite de detecção (menos de 50 cópias de RNA 
do HIV/mL em um teste padrão). Alguns cientistas especularam 
que o vírus poderia ser erradicado com “coquetéis” de fármacos 
se o tratamento fosse mantido por um período suficientemente 
longo. Entretanto, os fármacos anti-HIV, a exemplo dos agentes 
anti-herpesvírus, só atacam os vírus em replicação e não os vírus 
latentes, e as evidências mais firmes são as de que os vírus latentes 
podem permanecer no corpo durante muitos anos. Apesar dessa 
limitação e do custo algumas vezes proibitivo dos agentes anti-HIV, 
a terapia de combinação foi, talvez, a melhor notícia no tratamento 
da AIDS desde o início da epidemia.
ro, não o D-estereoisômero padrão dos nucleosídios biológicos, 
e contém um átomo de enxofre em seu anel de cinco membros 
(Fig. 36.5). A ausência de certas toxicidades da 3TC também 
pode ser atribuível à sua inibição relativamente fraca da DNA 
polimerase mitocondrial. Com efeito, o trifosfato de 3TC é 
um inibidor consideravelmente mais potente da TR do HIV do 
que das polimerases celulares. Entretanto, verifica-se o rápido 
desenvolvimento de resistência à 3TC em pacientes tratados 
com esse fármaco apenas, de modo que a lamivudina é utilizada 
em associação com outros agentes anti-HIV (Boxe 36.1).
A entricitabina (FTC) está estruturalmente relacionada 
com a 3TC (Fig. 36.5). Esse composto pode ser administrado 
apenas uma vez ao dia, constituindo uma importante vantagem 
para pacientes com HIV.
Além do seu uso no tratamento da infecção pelo HIV, a 3TC 
também é administrada a pacientes com infecções crônicas pelo 
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Farmacologia das Infecções Virais | 621
HBV e evidências de replicação viral ativa. O HBV é um vírus 
de DNA incomum. No interior do vírion do HBV, existe um 
genoma de DNA de fita parcialmente dupla e uma DNA poli-
merase viral, que também atua como TR. Após a sua entrada 
no núcleo da célula, essa polimerase compete com a síntese do 
DNA viral. O DNA resultante não se integra normalmente; na 
verdade, serve de modelo epissomal para transcrição pela RNA 
polimerase celular, que o transcreve em RNA, produzindo o 
RNA genômico de comprimento total e os mRNA que codifi-
cam as várias proteínas virais. A seguir, as proteínas estruturais, 
incluindo a polimerase viral, organizam-se no RNA genômico 
de comprimento total. No interior das partículas resultantes, 
que ainda se encontram na célula infectada, a polimerase trans-
creve o RNA em DNA de fita parcialmente dupla. Por fim, a 
partícula viral sofre brotamentoa partir da célula, adquirindo 
um envelope lipídico. O trifosfato de 3TC é um inibidor muito 
potente da polimerase do HBV.
Inibidores Não-Nucleosídios da DNA Polimerase
Os análogos nucleosídios podem inibir as enzimas celulares, 
bem como as enzimas virais. Em conseqüência, foram envida-
dos esforços para descobrir compostos com estruturas diferen-
tes, passíveis de atuar seletivamente sobre as enzimas virais. 
O primeiro desses compostos de uso clínico foi o foscarnet 
(ácido fosfonofórmico, PFA; Fig. 36.7). O foscarnet inibe as 
DNA e RNA polimerases codificadas por uma ampla variedade 
de vírus. Possui espectro de atividade relativamente amplo in 
vitro (incluindo contra o HIV); todavia, clinicamente, é uti-
lizado para certas infecções graves por HSV e CMV, quando 
a terapia com aciclovir ou com ganciclovir não é bem-suce-
dida (p. ex., devido ao desenvolvimento de resistência). Além 
disso, deve-se assinalar que certos mutantes de polimerases 
resistentes ao aciclovir e ao ganciclovir exibem, pelo menos, 
resistência moderada ao foscarnet. 
Quanto a seu mecanismo de ação, o foscarnet difere dos 
análogos nucleosídios, visto que não há necessidade de sua 
ativação por enzimas celulares ou virais; com efeito, o foscarnet 
inibe diretamente a DNA polimerase viral ao imitar o produto 
pirofosfato da polimerização do DNA. A seletividade resulta da 
sensibilidade aumentada da DNA polimerase viral em relação 
às enzimas celulares; esse resultado bioquímico foi confirmado 
pela existência de mutantes de DNA polimerase resistentes ao 
foscarnet. Como seria de esperar de um composto que imita 
tão estreitamente uma substância natural (pirofosfato), a sele-
tividade do foscarnet não é tão elevada quanto a do aciclovir. 
O foscarnet inibe a divisão celular em concentrações que não 
são muito mais altas do que a sua concentração anti-herpes-
vírus efetiva. As principais desvantagens do uso do foscarnet 
incluem sua falta de biodisponibilidade oral e baixa solubilida-
de; o comprometimento renal constitui sua principal toxicidade, 
que limita a dose.
Inibidores Não-Nucleosídios da Transcriptase 
Reversa (INNTR)
Os inibidores não-nucleosídios da transcriptase reversa 
(INNTR) efavirenz, nevirapina e delavirdina foram desen-
volvidos através do uso de uma abordagem racional de tria-
gem de alta produtividade baseada em alvos (Boxe 36.2 e Fig. 
36.7). Esses fármacos inibem diretamente seus alvos, sem a 
necessidade de qualquer modificação química. Os estudos de 
cristalografia com raios X revelaram que os INNTR ligam-
se próximo ao sítio catalítico da TR. Os INNTR permitem a 
P
HO
O
OH
O
OH
N
H
N
O
H
N
S
O
O
N
N
HN
HN
N NN
O
Cl
N
H
O
O
F3C
Foscarnet
Efavirenz
Nevirapina
Delavirdina
Fig. 36.7 Inibidores não-nucleosídios da DNA polimerase e transcriptase 
reversa. O foscarnet é um análogo pirofosfato que inibe as DNA e RNA 
polimerases virais. O foscarnet foi aprovado para o tratamento das infecções 
por HSV e CMV que são resistentes a análogos nucleosídios anti-herpesvírus. 
Os inibidores não-nucleosídios da transcriptase reversa (INNTR) — efavirenz, 
nevirapina e delavirdina — inibem a transcriptase reversa do HIV-1. Os 
INNTR foram aprovados em associação com outros agentes anti-retrovirais 
no tratamento da infecção causada pelo HIV-1. Observe que as estruturas 
dos INNTR diferem significativamente daquelas dos análogos nucleosídios e 
nucleotídios anti-HIV (compare com a Fig. 36.5).
ligação da TR a um trifosfato de nucleosídio e molde iniciador, 
porém inibem a junção dos dois. Os INNTR são biodisponíveis 
por via oral e, tipicamente, seus efeitos adversos (mais comu-
mente exantema) são menos graves que aqueles do foscarnet 
e da maioria dos análogos nucleosídios. A principal limitação 
para o uso de INNTR consiste no rápido desenvolvimento de 
resistência, exigindo o uso desses fármacos em associação com 
outros agentes anti-HIV (Boxe 36.1). Um dos INNTR, o efavi-
renz, foi o primeiro fármaco anti-HIV a ser tomado uma vez 
ao dia. Em 2006, um único comprimido contendo efavirenz, 
tenofovir e FTC foi aprovado pela FDA para a administração 
uma vez ao dia.
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622 | Capítulo Trinta e Seis 
36.3 e Fig. 36.9). Seu planejamento começou com a identificação 
de um dos substratos naturais da protease do HIV, um sítio para 
a clivagem de uma proteína mais longa na TR. Esse sítio é notá-
vel, visto que contém uma ligação fenilalanina-prolina (Phe-Pro) 
(Fig. 36.9, parte superior); as enzimas de mamíferos raramente 
ou nunca efetuam a sua clivagem nesse sítio. Para aproveitar a 
característica de dímero simétrico da estrutura da protease do 
HIV, foram desenvolvidos inibidores correspondentemente simé-
tricos, em que a Pro foi substituída por uma Phe. Além disso, foi 
utilizado CHOH em lugar do C = O nativo da ligação peptídica 
para imitar o estado de transição de catálise pela protease, que é 
o intermediário catalítico que se liga mais estreitamente à enzima 
(Fig. 36.9). Os inibidores desenvolvidos, ao contrário do peptídio 
original e do estado de transição nativo, não podem ser clivados 
pela enzima. O Boxe 36.3 analisa como esses inibidores simétri-
cos evoluíram até o ritonavir (ver também Fig. 36.9).
Embora um planejamento mais engenhoso não seja uma 
garantia de que um fármaco será ativo contra um vírus atra-
vés do mecanismo esperado, os inibidores da protease atuam 
conforme esperado. Os compostos são potentes em cultura 
celular, embora sejam freqüentemente menos potentes contra 
a replicação do vírus do que contra a enzima in vitro. Conforme 
esperado, as células infectadas pelo HIV expostas a inibidores 
da protease continuam produzindo proteínas virais, porém essas 
proteínas não são processadas de modo eficiente. As partículas 
virais sofrem brotamento a partir das células infectadas, porém 
essas partículas são imaturas e não-infecciosas. Evidências con-
vincentes de que os inibidores da protease atuam conforme 
esperado provêm da observação de que as mutações que con-
ferem resistência aos fármacos estão mapeadas em seqüências 
do HIV que codificam a protease.
Os inibidores da protease, quando utilizados em associação 
com outros agentes anti-HIV, tiveram grande impacto na terapia 
da AIDS (Boxe 36.1). Todavia, também apresentaram efeitos 
adversos inesperados envolvendo anormalidades metabólicas 
e na distribuição da gordura, e os mecanismos desses efeitos 
adversos ainda estão pouco elucidados.
INIBIÇÃO DA LIBERAÇÃO VIRAL
O planejamento racional também levou ao desenvolvimento de 
inibidores das neuraminidases do vírus da influenza. O funda-
mento lógico desses inibidores, que bloqueiam a liberação do 
vírus da célula hospedeira, provém do mecanismo de fixação 
e liberação do vírus. O vírus da influenza fixa-se às células 
através de interações entre a hemaglutinina, uma proteína pre-
sente no envelope viral, e componentes de ácido siálico, que 
são encontrados em muitas glicoproteínas de superfície celular. 
Após a saída do vírus da influenza das células, no final de um 
ciclo de replicação, a hemaglutinina sobre os vírions nascen-
tes liga-se novamente aos ácidos siálicos, fixando, assim, os 
vírions à superfície celular e impedindo a liberação viral. Para 
superar esse problema, o vírus da influenza codifica uma enzi-
ma ligada ao envelope, denominada neuraminidase, que cliva 
o ácido siálico das glicoproteínas de membrana, permitindo, 
assim, a liberação do vírus. Na ausência de neuraminidase, o 
vírus permanece fixado e incapaz de disseminar-se para outras 
células. Em 1992,foi estabelecida a estrutura do complexo 
neuraminidase-ácido siálico. A estrutura mostra que o ácido 
siálico ocupa duas das três bolsas bem definidas da enzima. 
Com base nessa estrutura, em grande parte, foi desenvolvido 
um novo análogo do ácido siálico para maximizar interações 
energicamente favoráveis em todas as três bolsas de ligação 
potenciais (Fig. 36.10). Esse composto, atualmente conhecido 
BOXE 36.2 Desenvolvimento dos Inibidores 
Não-Nucleosídios da Transcriptase Reversa 
(INNTR)
Os inibidores não-nucleosídios da transcriptase reversa (INNTR) 
foram descobertos com o uso de métodos de triagem de alta pro-
dutividade. O gene que codifica a TR do HIV foi hiperexpresso em 
E. coli, e grandes quantidades de TR foram purificadas e utilizadas 
em um ensaio de TR capaz de ser facilmente automatizado. Com 
o uso desses ensaios, milhares de compostos foram submetidos 
a triagem quanto à sua capacidade de inibir a TR. A seguir, os 
compostos candidatos foram testados quanto à sua especificidade 
em uma contratriagem, avaliando a sua capacidade de inibir uma 
polimerase não-relacionada. Os compostos que surgiram foram 
quimicamente modificados para melhorar os seus perfis de esta-
bilidade, farmacocinética e toxicidade. Esse processo finalmente 
levou aos INNTR, que são altamente específicos, inibindo a TR 
do HIV-1 em baixas concentrações sem inibir a TR do vírus HIV-2 
estreitamente relacionado.
INIBIÇÃO DA MATURAÇÃO VIRAL
Para muitos vírus, incluindo o HIV, a montagem das proteínas 
e do ácido nucléico em partículas não é suficiente para pro-
duzir um vírion infeccioso. Com efeito, é necessária uma etapa 
adicional, denominada maturação. Na maioria dos casos, os 
vírus codificam proteases, que são essenciais para a matura-
ção. Em conseqüência, tem havido grande empenho na desco-
berta de fármacos ativos contra as proteases virais. Parte do 
estímulo nesses esforços envidados resultou do sucesso e das 
experiências adquiridas com o desenvolvimento dos inibidores 
da protease do HIV. Os agentes antivirais aprovados cujo alvo 
é a protease do HIV — saquinavir, ritonavir, amprenavir, 
indinavir, nelfinavir, lopinavir, atazanavir, tipranavir e 
darunavir (todos eles ilustrados na Fig. 36.8, exceção do 
darunavir) — são exemplos bem-sucedidos de planejamento 
racional de fármacos (Boxe 36.3 e Fig. 36.9).
A protease do HIV constituiu (e continua sendo) um alvo 
atraente para intervenção farmacológica por diversas razões. Em 
primeiro lugar, é essencial para a replicação do HIV. Em segun-
do lugar, é suficiente a ocorrência de uma mutação pontual para 
inativar a enzima, sugerindo que uma pequena molécula poderia 
inibir com êxito a sua atividade. Em terceiro lugar, os substratos da 
protease do HIV são conservados e um tanto incomuns, sugerindo 
a necessidade de especificidade e de um ponto de início para o 
planejamento de fármacos. Em quarto lugar, a protease do HIV 
— ao contrário das proteases humanas mais estreitamente relacio-
nadas — é um dímero simétrico de duas subunidades idênticas, em 
que cada uma contribui para o sítio ativo, sugerindo novamente 
a necessidade de especificidade e de ponto de início para o pla-
nejamento de fármacos. Por fim, a enzima pode ser facilmente 
hiperexpressa e submetida a ensaio, e a sua estrutura cristalina 
já foi estabelecida. Todos esses fatores reunidos aumentaram a 
probabilidade de êxito na descoberta de fármacos.
O inibidor da protease do HIV ritonavir fornece um exemplo 
de planejamento racional de fármacos. O ritonavir é um peptido-
mimético (i. é, que imita a estrutura de um peptídio; ver Boxe 
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Farmacologia das Infecções Virais | 623
NH2
HNO
O
O
O
OH
N
S
O
Amprenavir Saquinavir
Lopinavir Indinavir
Ritonavir Nelfinavir
Atazanavir Tipranavir
N N
H
N H
H
N
H
NH2
N
H
O
O O
OH
N N
N
NH
H
N
O
O
OH OH
O
O
O OH
HN
H
N N
H
N
O
O O
O
OH
N N N
H
N
H
H
N
N
S
S O
HO
OH
N
O
S O
H
H
H
N
N
H
F3C
SO2
NH
N
N
O O
OH
H3CO
OCH3
O O
OO
OH
N
H
H
N
H
NN
H
N
Fig. 36.8 Inibidores da protease anti-HIV. A figura mostra as estruturas dos inibidores da protease anti-HIV aprovados — amprenavir, saquinavir, lopinavir, 
indinavir, ritonavir, nelfinavir, atazanavir e tipranavir. Esses compostos imitam peptídios (peptidomiméticos), e todos eles, à exceção do tipranavir, contêm ligações 
peptídicas. Um nono inibidor da protease anti-HIV, o darunavir, foi aprovado em 2006 (não ilustrado).
como zanamivir, inibe a neuraminidase, com Ki de cerca de 0,1 
nM. O zanamivir é ativo contra a influenza A e a influenza B, 
com potência de cerca de 30 nM. Os estudos conduzidos com 
mutantes resistentes confirmaram o mecanismo de ação anteri-
ormente descrito. (Até o momento, a resistência aos inibidores 
da neuraminidase ainda não surgiu como importante problema 
clínico.) Todavia, o zanamivir possui baixa biodisponibilidade 
oral e, portanto, deve ser administrado por inalador.
Os esforços envidados para melhorar a farmacocinética do 
zanamivir resultaram em um novo fármaco, o oseltamivir (Fig. 
36.10), cuja biodisponibilidade oral é de cerca de 75%. O oselta-
mivir liga-se a duas das três bolsas de ligação da neuraminidase. 
Quando administrado de modo profilático, o oseltamivir dimi-
nui o número de casos de influenza em populações suscetíveis 
(p. ex., residentes de asilos). Tanto o oseltamivir quanto o zanami-
vir diminuem a duração dos sintomas gripais em pacientes que já 
foram infectados pelo vírus. Entretanto, essa redução é de apenas 
um dia, em média, e até mesmo esse efeito modesto requer que os 
fármacos sejam tomados dentro de dois dias após o aparecimento 
dos sintomas. Embora se tenha reconhecido universalmente que 
até mesmo um dia a menos de gripe representa um benefício, existe 
considerável desacordo quanto ao fato de o benefício justificar o 
custo desses fármacos e seus efeitos adversos potenciais. Talvez 
mais conhecida seja a aparente eficiência do oseltamivir na pre-
venção da mortalidade humana pela influenza aviária H5N1, que 
levou à sua estocagem na antecipação de uma pandemia potencial 
de influenza. De qualquer modo, os inibidores da neuraminidase 
representam um triunfo no planejamento racional de fármacos.
624 | Capítulo Trinta e Seis 
N N
H
H
N
N
H
H
N
O
O OH
O
N
OH
O
N
N
Cbz
Val
H
N
N
H
N
H
OH
OOH
Val
Cbz
H
N
H
N
OH
ValVal
Cbz Cbz
N N
H
H
N
N
H
O
N
S
O
O OH
O
N
S
H2N NH2
OH
N
O
H
N
Ile
H
N
Asn
Leu
Leu
O
N
O
H
N
Ile
H
N
Asn
HO OH
P (phe)
-1 P (pro)1 P2P-2P-3
Seqüência do substrato pol
Ataque pela protease
Eixo de simetria de rotação
Modelo do estado de transição 
na seqüência do substrato
A 
B 
IC50 da protease > 200 µM IC50 da protease = 5 nM
Atividade antiviral < 1 µM
IC50 da protease < 1 nM
Atividade antiviral < 1 µM
Baixa solubilidade aquosa
IC50 da protease < 1 nM
Atividade antiviral = 0,1 µM
Boa solubilidade
Baixa biodisponibilidade oral
Ritonavir
IC50 da protease < 1 nM
Atividade antiviral = 25 nM
Solubilidade satisfatória
Boa biodisponibilidade oral
A-74702 A-74704 A-75925
A-77003
Fig. 36.9 Etapas na evolução do ritonavir. A. O produto do gene pol do HIV possui uma seqüência de fenilalanina (Phe)-prolina