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ANEMIAS CAUSAS DAS ANEMIAS MEDULAR hiporregenerativa (problema na produção) Falta de síntese de Hb; Falta de síntese de eritropoietina; Falta de síntese de DNA; Falta de tecido hematopoiético PERIFÉRICA Perda sanguínea; Hemólise hiperregenerativas MISTA Diversas doenças crônicas PRINCIPAIS CAUSAS DE ANEMIA Alteração na síntese de hemoglobina Deficiência do tecido hematopoiético Síntese deficiente de nucleoproteínas Síntese deficiente de eritropoetina Anemia ferropriva Anemia sideroblástica Talassemia Anemia de doenças crônicas Anemia aplástica Anemia eritróide pura Necrose da medula óssea Deficiência de vitamina B12 Deficiência de ácido fólico Insuficiência renal crônica Endocrinopatias Desnutrição proteico-calórica Microcítica e hipocrômica Anemia megaloblástica: macrocítica e normocrômica MEDULARES Anemia hemolítica Patogênese múltipla ou variada Anemia pós-hemorrágica Hemoglobinopatias Doenças infecciosas Deficiência enzimática Defeitos na membrana da Hm Imunológicas Por fragmentação eritrocitária Alcoolismo Hepatopatias Neoplasias Aids PERIFÉRICAS * lise * eritroblastose fetal PSEUDOANEMIAS Redução das cifras do eritrograma por redução da volemia plasmática Hemodiluição Retenção de líquidos, medicamentos Gravidez Atletas Hiperesplenismo CLASSIFICAÇÃO Quanto a patogênese Hiperregenerativa Policromasia e reticulocitose Hemorragia e anemia hemolítica Hiporregenerativa RETICULÓCITOS ANEMIAS FERROPRIVAS FALTAS DE FERRO Necessidade aumentada Crescimento, lactente ou criança, gravidez. Perda excessiva de sangue maior parte dos casos em adultos Hemorragias, menstruação excessiva, gestações múltiplas A anemia pode ser causada por uma deficiência na ingestão de ferro e conseqüente deficiência na síntese de hemoglobina. Cerca de quarenta por cento da população mundial apresenta carência de ferro. São várias as causas de deficiência de ferro, tanto em crianças como em adultos. A anemia por deficiência de ferro pode gerar várias conseqüências, como exemplo podemos citar: fadiga; distúrbio alimentar; redução do crescimento; retardo do desenvolvimento neuropsicomotor; repercussões no sistema imune; deficiências cognitivas e comportamentais; palidez cutâneo-mucosa; pele seca; etc. A deficiência de substâncias essenciais para a eritropoese, como o ferro, gera alteração no glóbulo vermelho. O eritrograma serve como orientação no diagnóstico da anemia ferropriva. No eritrograma da anemia ferropriva podemos visualizar vários micrócitos (hemácias de tamanhos reduzidos), nas distensões sanguíneas. Ocorre uma diminuição do volume corpuscular médio – VCM e uma anisocitose detectada pelo aumento do RDW (amplitude de distribuição das hemácias) é observada também uma hipocromia (alteração no CHCM) devido a diminuição do conteúdo hemoglobínico da hemácia. Na deficiência de ferro há comprometimento do transporte de oxigênio para os tecidos, devido a redução na síntese de hemoglobina. ANEMIAS FERROPÊNICAS Início: normocítica e normocrômica Avançada: microcítica e hipocrômica O CHCM cai lentamente mas constante O VCM só diminui com a Hb de 11,0 mg/dL, quando cai bruscamente 1º - normocítica e normocrômica 2º - microcítica e normocrômica 3º - microcítica e hipocrômica RDW alto = ferropriva e sideroblástica Paciente: Maria R. A. M. Silva HEMÁCIAS 2.500.000 / mm 3 de sangue HEMATÓCRITO 13,7 % HEMOGLOBINA 3,9 g% VCM 54,7 fentolitros HCM 15,4 picogramas CHCM 28,2 gramas/decilitros RDW 35,2 Este é um exemplo do resultado de um eritrograma. Qual o diagnóstico provável dessa paciente? Na prática, mais de 90% das anemias têm como origem a deficiência de ferro. As crianças de 0 a 6 anos e as mulheres são alvos maiores de anemia, geralmente entre os 20 e 50 anos, por deficiência de ferro, seja por falta de ingestão, perda excessiva (menstruação) ou aumento de demanda (gestação). Em ambos os sexos, a incidência de anemia aumenta a partir de 60 anos, e ainda por deficiência de ferro. Nesses casos, embora a carência de ingestão ainda se faça presente, os sangramentos não aparentes (trato gastrointestinal principalmente) devidos a neoplasias e drogas (aspirina, antiinflamatórios), assumem importante papel na origem da anemia. AVALIAÇÃO DA DEFICIÊNCIA DO FERRO BALANÇO DE FERRO NEGATIVO: 1ª FASE Fe é mobilizado das reservas Ferritina plasmática diminui É o primeiro indicador a aparecer Absorção do Fe aumentaSideroblasto: reserva de ferro na medua óssea padrão ouro para detecção de anemias ferroprivas Capacidade total de ligação do Fe (transferrina) aumenta = DEPLEÇÃO DE FERRO 2ª FASE Concentração plasmática de Fe cai Saturação da CTLF cai (aceitável entre 20 e 50%) Sideroblastos cai na medula Protoporfirina aumenta A anemia pode ainda não estar presente = ERITROPOESE FERROPRIVA 3ª FASE Anemia detectável 1º Normocítica e normocrômica Gradualmente torna-se microcítica e hipocrômica = ANEMIA FERROPRIVA ANEMIA SIDEROBLÁSTICA Bloqueio na síntese de porfirinas, com consequente insuficiência na síntese do grupo heme da hemoglobina. Anemia refratária com sideroblastos em anel O Fe não tem com quem se ligar e aumenta na medula óssea Outro tipo de anemia pode surgir devido a deficiência da síntese do anel de porfirina. Esta anemia é denominada de sideroblástica. É uma anemia refratária com células microcíticas e hipocrômicas no sangue periférico e aumento do ferro na medula óssea. Caracteriza-se pela presença de muitos sideroblastos patológicos, em anel, na medula óssea. Ocorre devido ao bloqueio na síntese de porfirinas, com conseqüente insuficiência na síntese do grupo heme da hemoglobina. As mutações mais comuns ocorrem no gene da sintetase do ácido gama aminolevulínico (ALA-S) que se situa no cromossomo X. Outros tipos raros incluem defeitos mitocondriais e defeitos autossômicos. A forma primária adquirida mais comum é um subtipo de mielodisplasia (doença clonal da medula, acompanhada de citopenias devido a várias condições hematológicas causadas por produção inefetiva de células sanguíneas (todas as três linhagens celulares podem estar envolvidas (série branca, série vermelha e série plaquetínea).Nas formas hereditárias, é caracterizada por hipocromia e microcitose. Também é chamada de "anemia refratária com sideroblastos em anel“.Nas distensões sanguíneas de sangue periférico podem ser vistos grânulos basófilos no interior das hemácias. O diagnóstico dessa anemia pode ser feito através de mielograma. Corpúsculos de Poppenheimer: Acúmulo de Ferro no interior do eritrócito (precipitação de ferro) Forma hereditária: hipocromia e microcitose. Forma adquirida: subtipo de mielodisplasia. ANEMIA DE DOENÇAS CRÔNICAS Maior prevalência depois da ferropênica Efeito colateral de qualquer ativação imunológica sistêmica “Anemia de doenças inflamatórias” Deficiência de ferro Anemia microcítica e hipocrômica (discreta; dificilmente severa) Hb entre 9,0 e 12,0 Hemograma não característico Outros exames Sintomas + - processos inflamatórios (IL 6) HEPCIDINA FERROPORTINA transportador de membrana Absorção intestinal de ferro Utilização do ferro estocado TALASSEMIAS Muitas anemias derivam de hemoglobinopatias, que são alterações genéticas na molécula de hemoglobina. Uma alteração em qualquer uma das cadeias de globina desta molécula pode originar diferentes tipos de anemias. As talassemias são hemoglobinopatias e podem ser do tipo alfa ou beta. Nas talassemias beta é comum visualizar ao microscópio óptico uma diminuição no tamanho dos glóbulos vermelhos, ou seja, presença de vários micrócitos na lâmina de sangue. Defeito genéticoTalassemia α: defeito na globina alfa HbH (β4): ppt e leva a hemólise Talassemia β: defeito na globina beta Hb A 98%Hb A2 1,5% Hb F 0,5% Redução de uma ou mais cadeias de globina da Hb Síntese de α e β no ribossomos dos eritroblastos Cessam nos reticulócitos Microcitose e hipocromia HEMOGLOBINA NORMAL Quatro globinas: α2 e β2 RESUMO: MICROCITOSE E HIPOCROMIA ANEMIA FERROPRIVA ANEMIA DAS DOENÇAS CRÔNICAS TALASSEMIA Beta ANEMIA SIDEROBLÁSTICA Microcitose e hipocromia Fe plasmático baixo Ferritina baixa Hb A2 e Hb F normais Microcitose e hipocromia Fe baixo ou normal Ferritina normal ou alta Microcitose e hipocromia Fe plasmático normal Ferritina normal Beta - Hb A2 e Hb F altos Microcitose e hipocromia Fe plasmático alto Ferritina normal Sideroblastos em anel na medula ANEMIA MEGALOBLÁSTICA A compreensão das anemias macrocíticas requer o conhecimento de duas vitaminas essências para a síntese normal de DNA em células que proliferam rapidamente. Estas vitaminas são a cobalamina (B12) e o folato. A hematopoese normal compreende intensa proliferação celular, que por sua vez implica na síntese coordenada de numerosas substâncias como DNA, RNA e proteínas, para que a célula possa se dividir é necessário que a quantidade de DNA seja duplicada. Tanto o folato como a vitamina B12 são indispensáveis para a síntese da timidina, um dos nucleotídeos que compõem o DNA, e a carência de um deles tem como consequência uma menor síntese de DNA. Os folatos participam desta reação na forma de N5 - N10–metileno–tetraidrofolato, que cede um radical –CH3 (metil) à desoxiuridina–monofosfato (dUMP), transformando-a em timidina–monofosfato (dTMP) que, por sua vez, será incorporada ao DNA. A vitamina B12 funciona como coenzima da conversão de homocisteína em metíonina, transformando simultaneamente o 5-metil-tetraidrofolato em tetraidrofolato, a forma ativa de folato que participa da síntese de timidina. Na ausência de vitamina B12, o folato vai-se transformando em 5-metil-tetraidrofolato, uma forma de transporte do folato, inútil para síntese da timidina e do DNA. Tanto na deficiência de vitamina B12, como nas desordens da síntese de DNA de qualquer natureza é detectada, no eritrograma, a presença de macrócitos nas distensões de sangue periférico, o que caracteriza uma anemia macrocítica. Distúrbio bioquímico envolvendo a síntese de DNA, responsável pelas manifestações citológicas e clínicas. neutrófilos hipersegmentados na macrócitos na anemia anemia megaloblástica megaloblástica A síntese inadequada de DNA tem como consequência modificações do ciclo celular, retardo da duplicação e defeitos no reparo do DNA. Devido principalmente à lentidão da divisão celular na fase S do ciclo celular, há um aumento do número de células com quantidades de DNA entre o diplóide e o tetraplóide. Morfologicamente estas células, em especial os eritroblastos, exibem um núcleo maior e cromatina “imatura” finamente pontilhada, enquanto o RNA não alterado continua a produzir proteínas citoplasmáticas, resultando células grandes com citoplasma “maduro” e de grande volume. Estes eritroblastos mais volumosos que são chamados normalmente de megaloblastos, e por este motivo as anemias por deficiência de vitamina B12 ou folatos são denominados anemias megaloblásticas. As anemias megaloblásticas são um grupo de doenças com alterações morfológicas similares na medula óssea, que cursam com macrocitose e são resultantes das deficiências graves de vitamina B12 ou folatos. A ação da vitamina B12 no organismo é muito ampla, e sua dosagem sérica é um exame laboratorial importante na avaliação do paciente, pois permite o diagnóstico da deficiência antes do aparecimento da anemia e dos sintomas neurológicos.. VITAMINA B12 É absorvida no íleo terminal em presença de fator intrínseco – uma glicoproteína secretada pelas células parietais do estômago. A anemia perniciosa é um processo auto-imune caracterizado pela destruição da mucosa gástrica, e constitui causa clássica de deficiência de vitamina B12 A síndrome de má absorção e a gastrite atrófica são as principais causas da deficiência de vitamina B12 outras causa são: gástricas: gastrectomia, deficiência congênita do fator intrínseco; Intestinais: quando localizadas no nível do íleo pode interferir na absorção da vitamina B12. A vitamina B12 é absorvida no íleo terminal em presença de fator intrínseco – uma glicoproteína secretada pelas células parietais do estômago. Na ausência do fator intrínseco, a vitamina B12 não pode ser absorvida. As doenças do íleo incluem a doença celíaca grave, crescimento bacteriano, ressecção ileal, alcoolismo crônico, ou outras doenças de transmissão genética do tipo autossômico recessivo. Está associada com auto-anticorpos circulantes contra as células parietais do estômago (anti-CPE) em 90% dos pacientes e ao fator intrínseco (anti-FI) em 60% a 75% dos pacientes, embora anti-FI possa ser mais especifico para anemia perniciosa. A anemia perniciosa é uma forma grave de anemia. Este é um exemplo do resultado de um eritrograma. Qual o diagnóstico provável dessa paciente? Ver o VCM e o RDW elevados, indicativos de anemia megaloblástica. Procurar a causa da anemia, pode ser, por exemplo, uma anemia perniciosa. RESULTADOS HEMÁCIAS 1.430.000 / mm 3 HEMATÓCRITO 17,9 % HEMOGLOBINA 6,1 g% HCM 42 picogramas CHCM 34 gramas/decilitros RDW 22,4 FOLATO A deficiência de folato provoca distúrbios na eritropoese e na maturação dos glóbulos vermelhos. Podem surgir em diversas situações como: Alcoolismo crônico Tratamento com drogas Gestação Doenças hepáticas Neonatos Tanto a deficiência de folato como a de cobalamina, são detectadas por anormalidades hematológicas como anemia macrocítica megaloblástica ou hipersegmentação de neutrófilos. O VCM> 95fL e freqüentemente de 120 a 140 fL, nos casos severos); a contagem de reticulócitos é baixa e as contagens de leucócitos e plaquetas podem estar moderadamente diminuídas, em especial em pacientes muito anêmicos. Alguns neutrófilos apresentam núcleo com seis ou mais lóbulos. A deficiência de folato ou cobalamina pode dar origem a uma policromasia visualizada por microscopia óptica em distensões sanguíneas. A bilirrubina sérica não-conjugada e a desidrogenase láctica (LDH) estão aumentadas, como resultado da destruição de células na medula óssea. OUTRAS CAUSAS DE ANEMIA Neoplasias: Tratamento Doença renal: Falta de eritropoetina Hepatopatias: Deficiência de ferritina Alcoólatras: Desnutrição e hepatopatias Estados hemolíticos: condições patológicas em que há uma destruição precoce do glóbulo vermelho Quais são os fatores que delimitam com tamanha precisão a sobrevida do eritrócito? depleção de sua bateria de enzimas com diminuição de sua capacidade glicolítica, a perda de lipídeos e a fuga de potássio, a diminuição da superfície celular com perda de plasticidade o aumento da fragilidade mecânica. A hemólise pode ou não resultar em anemia, dependendo do comportamento da medula óssea. Hemólise surge de modo abrupto: não há possibilidade da medula produzir um número de eritrócitos necessário para substituir os que foram destruídos. Hemólise gradual e progressiva: a medula dispõe do tempo necessário para expandir-se e prover o meio circulante de um número adequado de eritrócitos. HIPERHEMÓLISE HIPER-REGENERAÇÃO MEDULAR ERITROPOIÉTICA SINAIS CLÍNICOS E LABORATORIAIS ANEMIAS HEMOLÍTICAS As anemias hemolíticas podem provocar diminuição da sobrevida eritrocitária. E podem ocorrer devido a: Alterações na membrana do eritrócito: esferocitose hereditária e eliptocitose hereditária. Alterações do metabolismo: deficiências de enzimas da via glicolítica e deficiências do sistema oxi-redutor. Hemoglobinopatias: alterações na síntese (talassémias) e variantes estruturais. Alterações imunes: anemia hemolítica do recém-nascido. Alterações auto-imunes: anticorpos quentes (IgG) e anticorpos frios (IgM). Alterações lipídicas: doenças hepáticase β lipoproteínemia. Drogas e toxinas que causam hemólise. Fatores Físicos: anomalias dos vasos; púrpura trombocitopénica trombótica; hipertensão maligna; próteses cardíacas valvulares. Hiperesplenismo. Parasitas – malária. Bactérias. etc Alterações na membrana do eritrócito; Alterações do metabolismo; Hemoglobinopatias; Alterações imunes; Drogas e toxinas; Alterações lipídicas; Fatores físicos; Parasitas. SINAIS DA ANEMIA HEMOLÍTICA Aumento do ferro Amento de hemácias jovens Aumento de reticulócitos Na hemólise intensa em pacientes esplenectomizados, é comum encontrar eritroblastos Hemoglobinúria Urobilinúria Aumento da bilirrubina sérica Redução da haptoglobina livre DEFICIÊNCIA ENZIMÁTICA Glicose 6 fosfato desidrogenase G6PD: A anemia pode surgir devido a deficiência de enzimas como a pirovatocinase (rara) e a deficiência da Enzima G6PD (freqüente). A G6PD é uma enzima citoplasmática distribuída por todas as células. Promove a defesa da célula contra agentes oxidantes sendo esse o principal papel metabólico da G6PD nas hemácias. As espécies reativas de oxigênio são o superóxido (O2), o H2O2 e o radical Hidroxila (OH). Nos indivíduos com deficiência de G6PD, a produção de NADPH fica diminuída e a detoxicação do H2O2, inibida resultando em dano celular como oxidação do DNA e de proteínas, e peroxidação de lipídeos com consequente rompimento da membrana do eritrócito. O quadro clínico da deficiência da G6PD compreende anemia hemolítica (sobretudo após a administração de medicamentos oxidantes ou no período neonatal), infecções e consumo de certos alimentos (favas). A deficiência da G6PD é uma alteração enzimática com padrão de herança recessivo ligado ao cromossomo X (sendo mais frequente nos indivíduos do sexo masculino. O teste de G6PD é recomendado na investigação da icterícia neonatal (não causada por incompatibilidade ABO/Rh) e também na investigação em indivíduos com anemia hemolítica intermitente. O principal papel metabólico do G6PD é a defesa contra agentes oxidantes; Pacientes com deficiência de G6PD podem apresentar crises hemolíticas em contato com agentes oxidantes; Presença de corpúsculos de Heinz (inclusões citoplasmáticas formadas, nos eritrócitos); As manifestações clínicas da deficiência de G6PD mais comuns são: icterícia neonatal por anemia hemolítica e anemia hemolítica aguda associada a fármacos. Substâncias indutoras de hemólise: Antibiótico: clorafenicol. Furacina. Furadantina. Ácido Nlidíxico; Sulfonas e Sulfonamidas: Sulfinilamida. Gastrisin. Dapsona Analgésico: Ácido Acetilsalicílico. Acetominofeno Antimalárico: Primaquina. Atabrina Outros: Naftalina. Vitamina K HEMOGLOBINOPATIAS: ANEMIA FALCIFORME A anemia falciforme também deriva de uma alteração genética na hemoglobina. Essa anemia se caracteriza por hemólise devido a uma substituição do ácido glutâmico (aminoácido com carga positiva) por valina (aminoácido sem carga) na cadeia beta da hemoglobina. Esse processo origina a HbS que tem baixa afinidade pelo oxigênio. Quando a hemácia com a Hb S, sofre desoxigenação adquire uma forma de “foice” e não volta mais a estrutura bicôncova normal, o que leva o paciente com essa anemia a ter crises de oclusão vascular dolorosas.Alteração cadeia β da Hb Ác. glutâmico Valina DNA Quando a hemácia com a Hb S sofre desoxigenação adquire uma forma de “foice” e não volta mais a estrutura bicôncova normal A HEMOGLOBINA S: O paciente homozigoto para a Hemoglobina S (Alfa2betas2) apresenta uma anemia hemolítica grave. Alteração do 6º aminoácido da cadeia beta, o ácido glutâmico, substituído por uma valina. O ácido glutâmico é um aminoácido polar, ao contrário da valina. Isto confere à molécula a diferença físico-química responsável pelo afoiçamento. O gene da anemia falciforme é extremamente difundido no centro-oeste da Africa, a tingindo cifras de 5 a 20 % desta população. A anemia falciforme é um processo hereditário, determinado por um gene semidominante. A presença de um único gene no heterozigoto implica somente a anomalia globular, sem expressão clínica. O estado homozigótico determina a doença com sua exteriorização completa ANEMIA FALCIFORME A fisiopatologia da anemia falciforme é marcada por dois fatos fundamentais:Hawell-Jolly Pontilhado basófilo a anemia hemolítica resultante da curta sobrevida destes eritrócitos; a impossibilidade das células afoiçadas circularem nos pequenos vasos. Características: Anemia normocítica e normocrômica Policromasia Normoblastos presentes Numerosas células em alvo Corpúsculos de Hawell-Jolly ePoppenheimer Células falciformes são encontradas Teste de Falcização para confirmar O resultado acima revela uma anemia microcítica e hipocromica num paciente com anemia ferropriva muito grave. Observa-se que o paciente apresenta uma eritropenia e o Ht e Hb muito baixos. O RDW alto revela uma anisocitose intensa. O índice RDW vem sendo utilizado como ferramenta complementar no diagnóstico de alguns tipos de anemias. HEMÁCIAS 2.500.000 / mm 3 de sangue HEMATÓCRITO 13,7 % HEMOGLOBINA 3,9 g% VCM 54,7 fentolitros HCM 15,4 picogramas CHCM 28,2 gramas/decilitros RDW 35,2 Eritrograma de paciente com anemia macrocítica por automação. Observar o VCM e o RDW muito altos. A eritropenia acentuada, Hb e Ht muito baixos, demonstram a gravidade do processo. O aparelho liberou vários sinais de alerta (flegs)
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