Bioequivalência e Biodisponibilidade de Medicamentos

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PÓS-GRADUAÇÃO EM ASSUNTOS 
REGULATÓRIOS – MEDICAMENTOS 
COSMÉTICOS 
DISCIPLINA: 
 
GENÉRICOS E SIMILARES 
 
DOCENTE: 
 
NATALIA BELLAN, MS.c, Ph.D 
 
nataliabellan@usp.br 
 
 
 
 BIODISPONIBILIDADE E BIOEQUIVALÊNCIA 
 
 
 
 
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AGENDA 
 Histórico 
 Estudos de Bioequivalência 
 Situações que requerem os estudos de bioequivalência 
 Situação atual 
 Perspectivas 
 
 
 
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Bellan, N., 2014 
AGENDA 
 Histórico 
 Estudos de Bioequivalência 
 Situações que requerem os estudos de bioequivalência 
 Situação atual 
 Perspectivas 
 
 
 
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Bellan, N., 2014 
 
Histórico 
Lei no. 6.360, de 23 de setembro de 1976 
Submete a sistema de vigilância sanitária os medicamentos, insumos farmacêuticos, drogas, 
correlatos, cosméticos, produtos de higiene, saneantes e outros. 
Decreto no. 79.094 de 5 de janeiro de 1977, revogada pelo 
Decreto no. 8.077 de 14 de agosto de 2013 
Regulamenta a Lei no. 6.360/76 
Lei no. 9.782, de 26 de janeiro de 1999 
Criação da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) – Autarquia do MS 
 
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Bellan, N., 2014 
 
Histórico 
Lei no. 9.787, de 10 de fevereiro de 1999 
Estabelecimento de Medicamentos Genéricos 
Resolução no. 391, de 9 de agosto de 1999 
atual Resolução-RDC no. 16, de 2 de março de 2007 
Regulamentação Técnica para o Registro de Medicamentos Genéricos 
 Bioequivalência (BE) 
 Equivalência Farmacêutica (EF) 
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Definições (Lei no. 6.360/76) 
 Medicamento Genérico – medicamento similar a um produto de referência ou inovador, 
que se pretende ser com este intercambiável, geralmente produzido após a expiração 
ou renúncia da proteção patentária ou de outros direitos de exclusividade, comprovada a 
sua eficácia, segurança e qualidade, e designado pela DCB ou, na sua ausência, pela DCI. 
 Produto Farmacêutico Intercambiável – equivalente terapêutico de um 
medicamento de referência, comprovados, essencialmente, os mesmos efeitos de eficácia 
e segurança. 
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Bellan, N., 2014 
 
Definições (Lei no. 6.360/76) 
 Bioequivalência – consiste na demonstração de equivalência farmacêutica entre 
produtos apresentados sob a mesma forma farmacêutica, contendo idêntica composição 
qualitativa e quantitativa de princípio(s) ativo(s), e que tenham comparável 
biodisponibilidade, quando estudados sob um mesmo desenho experimental. 
 Biodisponibilidade - indica a velocidade e a extensão de absorção de um princípio 
ativo em uma forma de dosagem, a partir de sua curva concentração/tempo na 
circulação sistêmica ou sua excreção na urina. 
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Definições (Lei no. 6.360/76) 
 Equivalentes farmacêuticos - São medicamentos que contém o mesmo fármaco, isto é, 
mesmo sal ou éster da mesma molécula terapeuticamente ativa, na mesma quantidade e 
forma farmacêutica, podendo ou não conter excipientes idênticos. Devem cumprir com as 
mesmas especificações atualizadas da Farmacopéia Brasileira e, na ausência destas, com 
as de outros códigos autorizados pela legislação vigente ou, ainda, com outros padrões 
aplicáveis de qualidade, relacionados à identidade, dosagem, pureza, potência, 
uniformidade de conteúdo, tempo de desintegração e velocidade de dissolução, quando 
for o caso. 
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Bellan, N., 2014 
 
Definições (Lei no. 6.360/76) 
 Medicamento de Referência - medicamento inovador registrado no órgão federal 
responsável pela vigilância sanitária e comercializado no País, cuja eficácia, segurança e 
qualidade foram comprovadas cientificamente junto ao órgão federal competente, por 
ocasião do registro. 
• Lista A (medicamentos isolados) 
• Lista B (medicamentos associados) 
 
 
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Bellan, N., 2014 
 Histórico 
 Estudos de Bioequivalência 
 Situações que requerem os estudos de bioequivalência 
 Situação atual 
 Perspectivas 
 
 
 
 
AGENDA 
Bellan, N., 2014 
Estudos de BIOEQUIVALÊNCIA 
Resolução-RE no. 1.170, de 19 de abril de 2006 
Estudos de Bioequivalência – Coordenação de Bioequivalência 
(COBIO/GESEF/GGMED/ANVISA) 
 Lista de Medicamentos de Referência 
 Lista 1 – Forma de administração 
 Lista 2 – Analito para estabelecimento de BD relativa/BE 
 Lista 3 – Fármacos de ação no trato gastrintestinal 
 Lista de fármacos candidatos à bioisenção baseado no Sistema de Classificação 
Biofarmacêutico 
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Estudos de BIOEQUIVALÊNCIA 
Resolução-RE no. 1170, de 19 de abril de 2006 
Estudos de Bioequivalência – Coordenação de Bioequivalência 
(COBIO/GESEF/GGMED/ANVISA) 
Requisitos Técnicos para realização de estudo de bioequivalência 
 Desenho de estudo 
 Número de voluntários 
 Cronograma de coletas 
 Washout (tempo de eliminação do fármaco do organismo) 
 Parâmetros para determinação da bioequivalência (AUC0-t, AUC0-inf, Cmax) 
Aprovação do protocolo do estudo e Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) pelo 
Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) – Plataforma Brasil 
 
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Bellan, N., 2014 
Estudos de BIOEQUIVALÊNCIA 
Resolução-RE no. 1170, de 19 de abril de 2006 
 Amostra – voluntários sadios, geralmente em torno de 24 
 Medicamento teste versus referência 
 Cronograma de coletas das amostras (plasma, soro, urina, etc) 
 
Etapa clínica 
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Estudos de BIOEQUIVALÊNCIA 
Resolução-RE no. 1170, de 19 de abril de 2006 
 Quantificação do fármaco nas amostras 
 Determinação da curva de concentração plasmática versus tempo 
 Cálculo dos parâmetros farmacocinéticos (AUC0-t, AUC0-inf, Cmax, Tmax, t1/2, CL, Kel) 
 
Etapa analítica 
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Curva de concentração versus tempo 
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Curvas de concentração plasmática 
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Estudos de BIOEQUIVALÊNCIA 
Resolução-RE no. 1170, de 19 de abril de 2006 
 Análise estatística 
 Cálculo dos parâmetro AUC0-t, AUC0-INF e Cmax no Intervalo de Confiança 
90% (80-125%) 
 
Etapa estatística 
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AGENDA 
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 Histórico 
 Estudos de Bioequivalência 
 Situações que requerem os estudos de bioequivalência 
 Situação atual 
 Perspectivas 
 
 
 
 
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Situações que requerem os estudos de 
Biodisponibilidade Relativa/Bioequivalência 
 
1. Registro de Medicamentos Genéricos 
2. Registro de Medicamentos Similares 
3. Adequação de medicamentos já registrados 
4. Registro de Novas Formas Farmacêutica no País 
5. Registro de Nova Concentração no País 
6. Registro de Nova Via de Administração no País 
7. Registro de Associação em Dose Fixa 
8. Alterações pós-registro “maiores” 
 
 
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Genérico x Similar 
Medicamento Genérico – DCB ou DCI 
 
Medicamento Similar – deve adotar nome comercial ou marca 
 NÃO intercambiável 
 
Medicamento Similar = Medicamento Genérico com marca 
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Medicamentos Novos 
Resolução-RDC no. 60 de 2014 
Estudos clínicos de Fase II e III  BD relativa 
 Mesma indicação terapêutica 
 Dentro da faixa terapêutica aprovada 
 
 
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Alterações Pós-Registro 
Resolução-RDC no. 48, de 6 de outubro de 2009 
 
Alteração Menor – menor impacto no desempenho do produto – teste in vitro 
Alteração Moderado – impacto moderado no desempenho do produto 
Perfil de dissolução comparativo 
Alteração Maior – probabilidade de aumento no impacto no desempenho do produto in 
vivo– teste in vivo (Estudo de Bioequivalência) 
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AGENDA 
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Bellan, N., 2014 
 Histórico Estudos de Bioequivalência 
 Situações que requerem os estudos de bioequivalência 
 Situação atual 
 Perspectivas 
 
 
 
 
Situação atual 
Centros de Bioequivalência 
 
 
 São Paulo – 12 
 Índia – 19 
 
RESOLUÇÃO - RDC Nº 37, DE 30/07/2013 - DOU 01/08/2013 
Suspende a Certificação Primária de Boas Práticas em 
Biodisponibilidade/Bioequivalência de Medicamentos e Inclusões de Unidades em 
centros fora do país e dispensa segunda inspeção para Certificações Secundárias. 
 
 
 
 
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Situação atual 
Indústria Farmacêutica x ANVISA 
 Resolução-RDC Nº 37, de 30/07/2013 
 Orientação de Serviço no 2/2012/GGMED/ANVISA, de 20 de novembro de 2012 
Indeferimento de petições sem emissão de exigência – Renovações e Pós-Registro 
1. Avaliação preliminar 
2. Avaliação Técnico-Sanitário 
2.1.Tecnologia farmacêutica e 
2.2.Segurança e eficácia 
 
 
 
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Situação atual 
Indústria Farmacêutica x ANVISA 
 Orientação de Serviço no 4-2013/GGMED/ANVISA, de 27 de junho de 2013 – 
Coordenação de Pós-Registro (COPRE/GGMED) 
• Biodisponibilidade relativa/Bioequivalência 
• Equivalência Farmacêutica 
• Perfil de dissolução 
• Validação de Metodologia Analítica 
 
 
 
 
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Bellan, N., 2014 
Situação atual 
Indústria Farmacêutica x ANVISA 
 Orientação de Serviço no 6-2013/GGMED/ANVISA, de 27 de junho de 2013 – 
Coordenação de Registro de Medicamentos Genéricos e Similares 
(CRMED/GTFAR/GGMED) 
• Medicamento de Referência 
• Biodisponibilidade relativa/bioequivalência 
• Equivalência Farmacêutica 
• Perfil de dissolução 
• Validação de Metodologia Analítica 
 
 
 
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Bellan, N., 2014 
Situação atual 
Indústria Farmacêutica x ANVISA 
INDEFERIMENTOS ENTRE 01/04 E 12/08 
• 511 publicações 
 
• 447 publicações áreas da GTFAR 
– COPRE 198 
– CRMED 218 
 
 
 
Fonte: Anvisa 2013 
 
 
 
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Situação atual 
Indústria Farmacêutica x ANVISA 
Principais motivos de indeferimento 
Fonte: Anvisa 2013 30 Bellan, N., 2014 
Situação atual 
Indústria Farmacêutica x ANVISA 
Fonte: Anvisa/2013 
Principais motivos de indeferimento 
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Bellan, N., 2014 
Situação atual 
Indústria Farmacêutica x ANVISA 
PERFIL DE DISSOLUÇÃO COMPARATIVO (CEFAR/GTFAR/GGMED/ANVISA) 
Resolução-RDC Nº 31 de agosto de 2010, Estudos de Equivalência Farmacêutica e Perfil de 
Dissolução Comparativo 
 Apresentação do desenvolvimento do método de dissolução 
 Em 2013, a CEFAR solicitou que todos os EQFARs enviassem seus procedimentos para 
serem avaliados pela coordenação 
 Nota Técnica no. 003/2013/CEFAR/GTFAR/GGMED/Anvisa – Avaliação da solubilidade de 
fármacos e o desenvolvimento de métodos de dissolução para estudos de equivalência 
farmacêutica e perfil de dissolução comparativo (padronização do ensaio) 
 
 
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Situação atual 
Indústria Farmacêutica x ANVISA 
EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA (EF) (CEFAR/GTFAR/GGMED/ANVISA) 
 Ensaios insatisfatórios (‘produto de referência não atende as especificações da 
farmacopeia’) 
 Centro de EF (EQFAR) não habilitado 
 EF incompleto 
• Realização de testes com medicamentos e/ou reagente vencido e também diferentes lotes 
entre EF e/ou Perfil de dissolução e BE 
 
 
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Bellan, N., 2014 
Situação atual 
Indústria Farmacêutica x ANVISA 
BIOEQUIVALÊNCIA (COBIO/GESEF/GGMED/ANVISA) 
Resolução-RDC no. 27, de 17 de maio 2012 (publicada 22/05/12) - Validação de 
Métodos Bioanalíticos 
Capítulo VI 
Das disposições finais e transitórias 
Art. 57. Esta resolução revogará a Seção Métodos Bioanalíticos do Anexo da Resolução - 
RE 899, de 29 de maio de 2003. 
§ 2º Até a data de 1º de dezembro de 2012 as empresas poderão protocolar a 
documentação ainda de acordo com a RE 899/2003 ou poderão optar por apresentar a 
documentação conforme previsto nesta Resolução. 
 
 
 
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Situação atual 
Indústria Farmacêutica x ANVISA 
BIOEQUIVALÊNCIA - Adequação de medicamentos já registrados 
Não apresentação dos estudos 
 Não realização 
 Resultado de BIOINEQUIVALÊNCIA 
Art. 7o. Caso Cmax, AUC e Tmax resultem fora do IC90% (80-125%): 
1. formulação do produto poderá ser alterada até que eles sejam compatíveis. 
2. propor uma posologia que garanta segurança e eficácia 
 renovado como produto resultante de alteração de propriedades farmacocinéticas, 
 isento de apresentação de estudo clínico 
 não poderá ser um produto de referência. 
 
 
 
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AGENDA 
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 Histórico 
 Estudos de Bioequivalência 
 Situações que requerem os estudos de bioequivalência 
 Situação atual 
 Perspectivas 
 
 
 
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Perspectivas 
 A partir de janeiro de 2014 – medicamentos no mercado com eficácia e segurança 
comprovada 
 Nova Regulamentação Técnica para registro de medicamentos (CP no. 1, de 07 de janeiro 
de 2013  RDC 60/2014) 
 Plataforma Brasil mais ágil para aprovação de protocolos de estudo [Dr. Jorge Venâncio 
(Comissão Nacional de Ética em Pesquisa – CONEP) – “fila zero” à curto prazo] 
 Emprego de classificação biofarmacêutica, perfil de dissolução e estudos de 
bioequivalência (piloto) no desenvolvimento de novos fármacos novos produtos 
 Aprofundar conhecimento nos transportadores envolvidos no endotélio intestinal. Busca 
por um modelo in vitro que reproduza a farmacocinética in vivo 
 
 
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BOM TRABALHO A TODOS!