Aplicações farmacológicas e terapêuticos do sistema imunitário 2 Nicola

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Aplicações farmacológicas e 
terapêuticos do sistema 
imunitário
André Nicola
16-5 Antibodies can be engineered to reduce their immunogenicity in 
humans.
Farmacoterapia com 
anticorpos
História da imunoterapia com antissoros
• Von Behring (Nobel 1901) + 
Kitasato: soroterapia para 
difteria
• Soro de coelhos imunizados com 
toxóide diftérico
• Erlich (Nobel 1908): valência do 
soro para terapia
• Otimizou e padronizou produção 
de soro
https://ztfnews.wordpress.com/2014/03/15/emil-adolf-
von-behring-y-el-suero-de-la-difteria/
Anticorpos policlonais (antissoros)
• Envenenamentos
• Cobras
• Escorpiões
• Infecções
• Tétano
• Difteria
• Raiva
Anticorpos monoclonais - história
• 1975 – Milstein e Kohler descrevem hibridomas murinos (Nobel 1984)
• 1985 – Muromonab-CD3 aprovado para terapia de rejeição de 
transplantes
• 1994 – Abciximab, primeiro anticorpo quimérico, é aprovado para 
terapia anti-plaquetária
• 2002 – Adalimumab é o primeiro anticorpo completamente humano 
aprovado para terapia de doenças autoimunitárias
• 2007 – Infliximab é o primeiro anti-TNF a atingir um milhão de 
pessoas tratadas
Anticorpos monoclonais 
hoje
• 47 anticorpos monoclonais 
aprovados nos EUA ou Europa 
(Novembro de 2014)
• 9 aprovados em 2015
• 4 aprovados em de janeiro a 
junho de 2016, mais 8 em 
análise
• 56 em fase III
• Previsão: Até 2020, ~70 
produtos no mercado com ~125 
bilhões de dólares em vendas
Mais vendidos
• Adalimumab – anti-TNF-α, artrite 
reumatóide, psoríase, espondilite
anquilosante, doença inflamatória intestinal
• Infliximab – anti-TNF-α, usos similares ao 
adalimumab
• Rituximab – anti-CD20, linfomas, leucemias, 
rejeição de transplantes, doenças 
autoimunitárias
• Bevacizumab – anti-VEGF-A, inibidor da 
angiogênese (vários cânceres)
• Trastuzumab – anti-HER2, inibidor de fatores 
de crescimento (vários cânceres)
Terapia do câncer com 
anticorpos monoclonais
Exemplos: Trastuzumabe e Rituximabe
HER2+ Estrogen 
receptor +
Triple 
Negative
G
E
N
E
S
TUMORS
Cancer de mama – tipos diferentes de doença
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20% =
36,000 casos
HER 2 + 
Câncer de mama Her2+
Todos os cânceres de 
mama
>180,000 
Amplificação do gene Her2 por FISH
FISH -
FISH +
Amplificação de Her2 impacta o prognóstico
Time (months)
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HER2 é uma proteína sinalizadora de superfície
Densidade de Her2 em células normais
<10,000 HER2 proteins on 
normal breast cell
Amplificação de Her2 em células tumorais
2,000,000 HER2 proteins on cancer cell
Trastuzumab – anti-Her2
Trastuzumab – câncer de mama em estágio inicial
Lorenzo et al., Trastuzumab containing regimens for early breast cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2012
Trastuzumab – câncer de mama metastático
Balduzzi et al., Trastuzumab-containing regimens for metastatic breast cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2014
Rituximabe
Rituximab – linfoma não-Hodgkin
Schultz et al., Chemotherapy plus Rituximab versus chemotherapy alone for B-cell non-Hodgkin's lymphoma. Cochrane Database of 
Systematic Reviews, 2007
Rituximab para artrite reumatóide
Lopes-Olivo et al., Rituximab for rheumatoid 
arthritis. Cochrane Database of Systematic 
Reviews, 2015
ACR 50 (número de juntas com artrite, 
dor e perda de função articular)
“29 pessoas de 100 tiveram melhora
com rituximab mais metotrexato, 
comparado com 9 de 100 que 
receberam só metotrexato.”
Qualidade de vida
“70 pessoas de 100 que receberam
rituximab mais metotrexato tiveram
melhora na qualidade de vida, 
comparado com 36 de 100 que 
receberam só metotrexato.”
Vantagens e desvantagens dos mAbs
Vantagens
• Alta especificidade
• Ativação do sistema imunitário 
além de se ligar ao alvo
• Meia-vida longa (interação com 
FcRn)
Desvantagens
• Preço!!!
• Dificuldades e variabilidade na 
manufatura
• Refrigeração
• Administração intravenosa
Tipos de anticorpos monoclonais
Tecnologia de hibridoma
Phage display
Novidades
• Anticorpos bi-específicos, BiTE (Bi-specific T cell Engager)
• Otimização da cadeia pesada e glicoengenharia
• Fusão de anticorpos a drogas, toxinas ou radioisótopos
• Pools de anticorpos (rpAb)
• Aplicação transdérmica
• Biossimilares, “me-too”
• Bio-better, “me-better”
• Produção em microrganismos, plantas, leite de animais
16-5 Antibodies can be engineered to reduce their immunogenicity in 
humans.
Imunoterapia com células
Imunoterapia do câncer com células T 
modificadas
Kalos et al., Sci Transl Med 10 August 2011 
Clinical Response in the Patient.
Porter DL et al. N Engl J 
Med 2011;365:725-733.
• Homem jovem
• Leucemia linfocítica
crônica com múltiplas 
recidivas
Serum and Bone Marrow Cytokines before and after Chimeric 
Antigen Receptor T-Cell Infusion.Porter DL et al. N Engl J Med 2011;365:725-733.
Estudo com mais pacientes
Desenho do estudo
• 30 pacientes com leucemia 
linfóide aguda
• 27 com doença recidivada
• 18 com recidiva após 
transplante
Resultados
• 27 dos 30 com remissão 
completa após um mês
• 19 dos 27 continuaram em 
remissão por até 24 meses
• Remissão em dois casos com 
câncer invadindo SNC
• Sobrevivência de 78%
Maude et al., Chimeric antigen receptor T cells for sustained remissions in leukemia. N Engl J Med 2014; 371:1507-1517.